ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
СИМВАГЕКСАЛ
(SIMVAHEXAL®)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: симвастатин; (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR)-8-[2-[(2R, 4R)-4-
гідроксі-6-оксотетрагідро-2Н-піран-2-у 1]етил]3,7-диметил-1,2,3,7,8,8а-гексагідронафтален-1-у 12,2-диметилбутаноат;
основні фізико-хімічні властивості:
Симвагексал 10 мг – таблетки, вкриті оболонкою, подовженої форми, опуклі, блідо-рожевого
кольору з рискою з одного боку та відбитком SIM 10 з другого боку.
Симвагексал 20 мг – таблетки, вкриті оболонкою, подовженої форми, опуклі, блідо-оранжевого
кольору з рискою з одного боку та відбитком SIM 20 з другого боку.
склад:
1 таблетка Симвагексал 10 мг містить симвастатину 10мг;
1 таблетка Симвагексал 20 мг містить симвастатину 20мг;
допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний преже латинізований, лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, бутилгідроксіанізол, кислота аскорбінова, кислота лимонна (моногідрат), магніюстеарат;
оболонка: гіпромелоза 5 cps, гіпромелоза 15 cps, тальк, титану діоксид (E171), заліза оксид жовтий (E172), заліза оксид червоний (Е 172).
Форма випуску. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Препарат, що знижує рівень холестерину татри гліцеридів у сироватці крові. Інгібітор ГМГ КоА-редуктази.
Код АТС С 10А А 01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Симвастатин - гіпохолестеринемічнийпрепарат, синтезований з продуктів ферментації Aspergillus terreus.
При пероральному застосуванні симвастатин, який є неактивним лактоном, шляхом гідролізу переходить в активну бета-гідроксильну форму - основний метаболіт і інгібітор 3-гідрокси-3-метилглютарилкофермент A (ГМГ КоА)-редуктази, ферменту, який є каталізатором реакції утворення мевалонату з ГМГ КоА та який обмежує початкову стадію біосинтезу холестерину. Активна форма симвастатину є специфічним інгібітором ГМГ КоА-редуктази, тому механізм дії симвастатинупов’язаний, головним чином, з порушенням синтезу холестерину в печінці настадії мевалонової кислоти.
При добовій дозі від 10 до 80 мг препарат знижує вміст загального холестерину в плазмі крові, а також концентрацію ліпопротеїдів низької і дуже низької щільності (ЛНЩ, ЛННЩ). Крім того, при одночасному зменшенні рівнятри гліцеридів плазми крові симвастатин дещо підвищує рівень антиат ерогеннихліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ).
Оскільки процес утворення мевалонату з ГМГКоА відбувається на ранньому етапі біосинтезу холестерину, лікуваннясимв астатином не супроводжується накопиченням в організмі потенційно шкідливих, токсичних стеролів. Більш того, ГМГ КоА, у свою чергу, досить швидко перетворюється в ацетил-КоА - речовину, яка активно бере участь у багатьох процесах біологічного синтезу організму.
При лікуванні хворих на гіпертри гліцеридемію (концентрація три гліцеридів перевищує 2,25 ммоль/л) симвастатин зменшує концентрацію три гліцеридів у плазмі крові на 30 %.
Симвастатин ефективний при лікуванні первинної гіперхолестеринемії, коли недостатньо призначення дієти. Препарат виявляє високу ефективність відносно зниження рівня загального холестерину таЛПНЩ у випадках сімейної та несімейної форм гіперхолестеринемії, а також при змішаній гіперліпідемії, коли підвищ енний вміст холестерину є фактором ризику розвитку атеросклеротичного ураження судин. Симвастатин не спричинює збільшення виділення жовчі, тому при прийомі препарату не слід очікувати збільшення ймовірності виникнення холециститу.
Ефект при лікуванні препаратом досягається протягом 2 тижнів, максимальний терапевтичний ефект – протягом 4-6 тижнів від початку лікування. Ефект зберігається при продовженні лікування. При припиненні лікування загальний вміст холестерину повертається до рівня, що спостерігався на початку лікування.
Фармакокінетика
Симвастатин у препараті представлений увигляді неактивної лактонної форми, яка в організмі шляхом гідролізу переходить у відповідну бета-гідроксильну форму.
Після перорального прийому препарату симвастатиндобре абсорбується із шлунково-кишкового тракту та потрапляє у системнийкровотік. Зв’язування з білками плазми крові становить 95%. Максимальна концентрація активних інгібіторів у плазмі досягається приблизно через 1-2години після прийому препарату.
Симвастатин і метаболіти виводяться, в основному, з жовчю. Період напів виведення з великого кола кровообігу інгібіторів ГМГ КоА-редуктази становить близько 2 годин.
Концентрація активного метаболітусимвастатину у системному кровотоці становить менше 5% від прийнятої дози.
З сечею виводиться менше 0.5% дози препарату у вигляді інгібіторів ГМГ КоА-редуктази протягом 96 годин.
Показання для застосування.
Гіперхолестеринемія: знижує в плазмі крові вміст загального холестерину та ліпопротеїнів
низкою щільності (ЛПНЩ) у хворих з первинною гіперхолестеринемією (тип IIa) та у хворих з
комбінованою гіпертриглицеридемією (тип IIb) у поєднанні з дотриманням дієти, коли лише
дотримання дієти та інші методи нефармакологічного лікування виявилися недостатньо
ефективними (наприклад: фізичні вправи та зниження ваги).
Ішемічна хвороба серця: для вторинної профілактики ішемічної хвороби серця у пацієнтів з
високим рівнем холестерину у плазмі (> 5.5 ммол/л).
Профілактика симв астатином показана за умови, що концентрація загального холестерину
складає понад 5.5. ммоль/л (212 мг/дл) незважаючи на дотриманняліпидознижуючої дієти
та інших нефармакологічних методів лікування; і призначається у поєднанні з дієтою
та іншими нефармакологічними методами (наприклад: фізичні вправиі зниження ваги).
Спосіб застосування та дози.
Перед початком прийому Симвагексалу пацієнту слід призначити стандартну гіпохолестири-
нову дієту, якої необхідно дотримуватись також і під час лікування препаратом.
Таблетки Симвагексал рекомендується приймати один раз на добу, ввечері, незалежно від прийому їжі, ковтати не розжовуючи та запивати водою.
Гіперхолестеринемія: Звичайна початкова доза складає 10 мг/добу ввечері. Для пацієнтів з легкою та помірної гіперхолестеринемією початкова дозаможе складати 5 мг/добу, у поєднанні з нефармакологічними методами (наприклад: фізичні вправи та зниження ваги), якщо окремо нефармакологічні методи адекватного ефекту не забезпечують.
Корекція дози має проводитися на підставі визначення рівня холестерину в плазмі крові і може здійснюватися з періодичністю не менш ніж раз на 4 тижні. Звичайна максимальна добова доза — 40 мг. У пацієнтів з тяжкоюгіперхолестеринемією за відсутності ефекту добової дози 40 мг, а також при високому серцево-судинному ризику, дозу можна збільшити до 80 мг. на добу. При зниженні рівня ЛНЩ нижче 75 мг/дл (1.94 ммоль/л) чи загального холестерину плазми крові нижче 140 мг/дл (3.6 ммоль/л) можна зменшити дозу препарату.
При ішемічній хворобі серця початкова доза становить 20 мг (одна таблетка Симвагексал 20 мг) один раз на добу, ввечері. Корекція дози має проводитися на підставі визначення рівня холестерину в плазмі крові і може здійснюватися з періодичністю не менш ніж раз на 4 тижні. Максимальна добова доза становить 80 мг препарату (4 таблетки Симвагексал 20 мг) один раз на добу, ввечері. При зниженні рівня ліпопротеїдів низької щільності нижче 75 мг/дл (1,94 ммоль/л) чи загального холестерину плазми крові нижче 140 мг/дл (3,6ммоль/л) слід поступово зменшувати дозу препарату з такою ж періодичністю, зякою вона підвищувалась.
Супутня терапія: симвастатин ефективний препарат як у якостімоно терапії, так і у комбінації з засобами, що посилюють екскрецію жовчі (колестирамін, колестипол).
При одночасному прийомі хворими таких холестеринознижуючих препаратів як колестипол або колестирамін, приймати симвастатин потрібно за годину до абочерез 4 години після прийому вищевказаних препаратів, щоб запобігти зниженню рівня усмоктування симвастатину. При одночасному призначенні симвастатину іциклоспорину, фібратів або ніацину максимальна добова доза повинна складати 10мг, (див. Особливості застосування “Вплив на м’язи опорно-рухового апарата” іВзаємодія з іншими лікарськими засобами “Інші препарати супутньої терапії”). Порушення функції нирок: оскільки симвастатин через нирки практично не виводиться, немає необхідності зменшувати дозу препарату пацієнтам з легкою формою хронічної ниркової недостатності. Хворим з важкою нирковою недостатністю (кліренс креатінину < 30 мол./хв) дози понад 10 мг на добу призначати требаз особливою обережністю і, якщо така доза все ж необхідна, лікування маєпочинатися з обережністю (див. також Особливості застосування).
Застосування в педіатрії: Не рекомендують призначати симвастатин дітям. Безпека та ефективність у педіатричній практиці не встановлені (див. такожОсобливості застосування).
Призначення особам похилого віку:
Ефективність і безпека застосування симвастатину серед пацієнтів віком понад 70 років, які перенесли інфаркт міокарда, не досліджувалися.
Побічна дія.
| | ЗАГАЛЬНІ
(>1/100)
| ОКРЕМІ
(>1/100, <1/100)
| ПООДИНОКІ
(< 1/1000)
|
| Загальні порушення
| | астенічний синдром
| |
| Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
| запор, нудота, метеоризм, біль у шлунку
| діарея, шлункові розлади, блювання
| |
| Порушення з боку печіки
| | | жовтяниця, гепатит, панкреатит
|
| Порушення з боку нервової системи
| | головний біль
| запаморочення парестезії, периферична невропатія
|
Порушення з боку системи кровотворення
| | | анемія
|
| Порушення з боку шкіри
| | свербіж шкіри, шкірні висипання, екзема
| облисіння
|
| Порушення з боку кістково-м’язової системи
| | | міозит, міалгіт, судоми м’язів, гострий некроз м’язів
|
| Порушення функції нирок
| | | ниркова недостатність
|
Застосування симвастатину дуже рідкопов’язують з еректильними розладами.
Повідомлялося про поодинокі випадки синдрому підвищеної чутливості до препарату. Підвищена чутливість проявлялась у виглядіангіо невротичного набряку, вовчакоподібного синдрому, ревматоїдноїполі невралгії, васкуліту, тромбоцит опенії, еозинофілії, артриту, артралгії, кропив’янки, світлочутливості, пропасниці, припливів крові до обличчя, задишкита знедужання.
Лабораторні результати.
Відмичалося зростання концентрації лужної фосфатази і гамма-глутамілтрансфер ази. Можливо стійке підвищення активностітрансаміназ, що більш ніж у три рази перевищує верхню межу норми. При лікуваннісимв астатином у хворих відмічалося незначне минуще підвищення концентрації сироваткової креатинінкінази у фракції КК (креатинкіназа), .
Негативні реакції, спричинені невстановленими причинами.
Мали місце поодинокі повідомлення про такі несприятливі реакції, як депресія, різні форми еритеми, включаючи синдромСтівенса− Джонса, лейкопенія і пурпура.
Протипоказання.
Підвищена чутливість доодного з компонентів препарату.
Захворювання печінки вактивній фазі або непояснене стійке підвищення рівнів трансаміназ плазми крові.
Міопатія.
Паралельне застосування кетоконазолу, траконазолу та інгібіторівВІЛ-протеази
Вагітність і період лактації.
Дитячий вік.
Наявність трансплантованих органів та прийом імунодепресантів.
Препарат може призначатися жінкам дітородного віку тільки за умови застосування контрацептивів.
Передозування.
Специфічних симптомів передозування у пацієнтів не виявлено. Можливі слабкість, запаморочення, алергічні прояви у вигляді свербежу шкіри, алергічних шкірних висипань; порушення з боку шлунково-кишкового тракту - нудота, блювання, біль ушлунку.
У фазі передозування необхідні заходи з видалення препарату (промивання шлунка, прийом активованого вугілля протягом 30 хвилин після прийому препарату), симптоматичне лікування, а також контроль активності трансаміназ вумовах стаціонару.
Особливості застосування.
Вплив на функцію печінки може відмічатися незначним підвищенням рівнів сироваткових трансаміназ відразу після початку прийому симвастатину. При цьому необхідності відміни прийому препарату немає. Рекомендується всім пацієнтам перед початком лікування препаратом проводити аналіз функції печінки і потімконтролю вати функцію печінки з періодичністю два рази на рік протягом першого року лікування або протягом одного року після останнього збільшення дози. Пацієнтам, яким доза поступово збільшується до 80 мг, необхідно проводити контроль печінкових проб через кожні три місяці застосування максимальної дози. Особливу увагу треба приділяти пацієнтам, у яких розвивається підвищення рівнівтрансаміназ сироватки - такі пацієнти потребують негайного повторного дослідження, а у подальшому аналізи виконуються з більшою частотою. При стійкому зростанні рівнів трансаміназ плазми крові більш ніж у три рази, лікування необхідно припинити.
Препарат призначається з обережністю хворим, які вживають значні кількості алкоголю, а також за наявності в анамнезі захворювань печінки.
Дія на м’язи. Симвастатин та інші інгібітори ГМГ КоА-редуктази можуть вокремих випадках спричинювати міопатію, яка виявляється болями у м’язах або їх слабкістю із значним підвищенням рівня креатинфосфокінази (більше, ніж у 10разів відповідно верхньої межі норми). Є поодинокі повідомлення про випадкирабдоміолізу з розвитком гострої ниркової недостатності, спричиненоїміоглобінурією.
Побічні м’язові реакції залежать від застосованої дози, тому у тих випадках, коли призначаються максимальні дози симвастатину, має бути посилений контроль ферменту креатинкінази.
Розвиток міопатії при взаємодії з іншими медичними препаратами: частотаі тяжкість міопатії
зростає при паралельному прийомі хворими інгібіторів HMG-Coредуктази разом з медичними
препаратами, які самі по собі можуть викликати міопатію, наприклад, гемфіброзил та інші фібрати та гіполіпидемічні дози ( => 1г/добу) ніацину (нікотинової кислоти). Крім того, ризик виникнення міопатії зростає при більш високих рівнях інгібіторів активності HMG-CoА (кофермент Агрупи білків з високою рухливістю) редуктази в плазмі крові.
Метаболізм симвастатину та інших інгібіторів HMG-Co редуктазипроходить за участю цитохромом Р 450 ізоформи 3А 4 (CYP3A4). Деякі препарати, які мають значний інгибиторний вплив на ці метаболічні шляхи можуть істотно збільшити рівень інгібіторів HMG-Co редуктази в плазмі крові, що у свою чергу збільшує ризик виникнення міопатії. У перелік цих препаратів входятьцикслоспорин, протигрибкові азольні препарати похідними інтраконазол ікетоконазол, макролідні антибіотики, еритроміцин та кларітроміцин, інгібіториВІЛ протеази та антидепресант нефазодо
Зниження ризику міопатії.
1. Загальні міри.
Пацієнтів, які тільки починають приймати симвастатин, требапроінформовати про ризик виникнення міопатії і порадити їм негайно повідомляти лікаря про виникнення непоясненого болю, підвищеної чутливості у м’язах, там’язової слабкості. Рівні креатинфосфокінази, що у 10 разів перевищують верхню межу норми, а також наявність у пацієнта симптомів непоясненого м’язового болю вказують на виникнення міопатії. При встановленні діагнозу міопатії чи підозріна нього прийом симвастатину необхідно припинити.
У пацієнтів, історія хвороби яких ускладнена супутніми захворюваннями, у тому числі нирковою недостатністю в наслідок цукрового діабету, існує підвищений ризик розвитку рабдоміолізу. Для таких пацієнтів потрібні обережність і контроль стану при збільшенні дози Симвагексалу.
Оскільки невідомі побічні наслідки тимчасового переривання терапії, лікування симв астатином має бути припинено за декілька діб до елективного великого оперативного втручання.
2. Міридля зменшення ризику міопатії, викликаної взаємодією з супутніми лікарськими препаратами (див . вище). Розглядаючи варіант комбінованої терапію симв астатиномта одним з взаємодіючим з ним лікарським препаратом мається зважити потенційні ризики та переваги, і необхіднє ретельне спостереження пацієнтів для виявлення будь-яких ознак і симптомів м’язового болю, хворобливості чи слабості, особливо протягом перших місяців терапії та протягом періодів будь-якого збільшення титру дози одного з лікарських засобів. В таких ситуаціях доцільні періодичні виміри CPK, але немає ніякої гарантії, що такий контроль дасть змогу попередити міопатію.
Необхідно уникати комбінованого використаннясимвастатину з фібратами та нікотиновою кислотою (ніацином), якщо позитивний ефект подальшої зміни ліпідного рівня, скоріш за все, не переважить збільшення ризику подібної комбінації цих препаратів. Комбінації фібратів або ніацину змалими дозами симвастатину застосовували без прояву міопатії під час невеликих, короткострокових клінічних іспитів з ретельним контролем. Доповнення цих препаратів інгібіторами HMG-Co редуктази звичайно забезпечує незначне додаткового зменшення рівня загального холестерину ліпопротеїнів низкою щільності (ЛПНЩ), але при цьому може мати місце подальше зменшеннятриглицерідів і додаткове збільшення холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ). При застосуванні одного з цих препаратів разом зсимв астатином ризик виникнення міопатії менший, ніж при паралельному призначенні фібратів чи ніацину.
У пацієнтів, що паралельно приймають циклоспорин, фібрати чи ніацин, доза симвастатину звичайно має не перевищувати 10 мг/днів (див. Спосіб застосування та дози “Супутня терапія”), оскільки ризик міопатії істотно зростає при більш високих дозах.
Вплив на зір. Останні дані, отримані під час тривалих клінічних досліджень, вказують на відсутність впливусимвастатину на кришталик ока людини.
Вплив на функціюї нирок. Оскільки симвастатин через нирки практично не виводиться, немає необхідності зменшувати дозу препарату пацієнтам з легкою формою хронічної ниркової недостатності. Пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (при кліренсі креатині ну менше ніж 30 мл/хв) дози препарату понад 10 мг на добу призначати треба з особливою обережністю, і, якщо така доза все ж необхідна, лікування має починатися під контролем функції нирок (оскільки упацієнти з вираженим станом тяжкої ниркової недостатності при застосуваннісимвастатину підвищується ризик розвитку побічних дій)..
Порфірія. Ефективність і безпека застосування препарату хворими напорфірію не досліджувалися.
Призначення пацієнтам похилого віку. Ефективність і безпека застосування препарату пацієнтами віком старше 70 років, які перенесли інфаркт міокарда, не досліджувалися.
Наповнювач. Таблетки містять дуже невелику кількість бутилгідроксіанізолу, якій має подразливу дію на шкіру, очі таслизові оболонки, тому пацієнтам з ускладненим алергологічним анамнезом препарат слід призначати з обережністю.
Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механічними системами. Прийом симвастатину характеризується відсутнім або незначним впливом на здатність керувати автомобілем та працювати з механічними системами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Гемфіброзил та інші фібрати, гіполіпідемічнідози нікотинової кислоти (> 1 г/день) не впливають на фармакокінетичнівластивості симвастатину. Але коли вищезазначені лікарські засоби призначаються разом з симв астатином, ризик виникнення міопатії збільшується, тому необхідно уникати їх одночасного використання. Необхідно уникати комбінованого використання симвастатину з фібратами та нікотиновою кислотою, якщо позитивний ефект подальшої зміни ліпідного рівня не переважить збільшення ризику подібної комбінації цих препаратів. Доповнення фібратів та никотинової кислоти інгібіторами ГМГ КоА-редуктази забезпечує незначне додаткове зменшення рівня загального холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), при цьому можемати місце подальше зменшення триглицерідів і додаткове збільшення холестеринуліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ). При застосуванні одного з цих препаратів разом з симв астатином ризик виникнення міопатії менший, ніж при паралельному застосуванні фібратів, никотинової кислоти та симвастатину.
Для пацієнтів, які паралельно приймають циклоспорин, фібрати чи никотинову кислоту, доза симвастатину неповинна перевищувати 10 мг на день, оскільки ризик міопатії істотно зростає прибільш високих дозах.
Взаємодія з цитохромом P4 50 3A4. Симвастатин не має інгібіторної дії на цитохром P450 3A4 та не впливає на концентрацію у плазмі ліків, метаболізм яких перебігає за участі цитохрому P4503A4. Однак симвастатин є субстратом для цитохрому P450 3A4. Сильнодіючі інгібітори цитохрому P450 3A4 можуть збільшувати ризик міопатії, збільшуючи активність інгібіторів ГМГ КоА-редуктази в плазмі під час терапіїсимв астатином. Перелік таких інгібіторів включає циклоспорин, ітраконазол, кетоконазол, еритроміцин, кларитроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази та нефозодон.
Комбінація симвастатину зкетоконазолом, ітраконазолом та інгібіторами ВІЛ-протеази протипоказана. Застереження виникають щодо одночасного прийому симвастатину і нефазодону, еритроміцину чи кларитроміцину.
Сік грейпфрута містить один чи декілька компонентів, які мають інгібітор ну дію на цитохром P450 3 A4, тому вінможе збільшувати концентрацію в плазмі препаратів, метаболізм яких протікає заучасті цитохрому P450 3A4. Рекомендується уникати одночасного вживання соку грейпфрута та прийому симвастатину.
Похідні кумарину. У пацієнтів, які приймають антикоагулянти кумаринового ряду, необхідно визначатипротромбі новий час до початку терапії симв астатином та під час застосуваннясимвастатину з достатньою періодичністю протягом початкового періоду лікування, щоб переконатись у відсутності значних відхилень протромбі нового часу. Якщо необхідно змінити дозу симвастатину, процедура має повторюватись у такий жеспосіб . Терапія симв астатином не супроводжувалася кровотечами або зміноюпротромбі нового часу у хворих, які не приймали коагулянти.
Дигоксин. Одночасний прийом симвастатину тадигоксину призводить до незначного збільшення (менш ніж на 0.3 нг/мл) концентрації дигоксину у плазмі крові.
Холестирамін, колестипол. Симвагексалпотрібно приймати за годину до або через 4 години після прийому вищезазначених препаратів, щоб запобігти зниженню рівня всмоктування симвастатину.
Антипірин. Антипірин є моделлю метаболізму лікарських засобів за участі мікросомальної ферментної системи печінки (цитохром P450 3A4 - система). Симвастатин має невеликий або незначний вплив на фармакокінетику антипірину у хворих на гіперхолестеринемію.
Інші препарати супутньої терапії, у томучислі верапаміл, аміодарон. У клінічних дослідженнях симвастатин приймався разом з АСІ-інгібіторами, бета-блокаторами,
антагоністами кальцію, діуретиками тане стероїдними протизапальними препаратами без ознак клінічно значущих негативних взаємодій.
Умови та термін зберігання.
Зберігати при температурі не вище 30°С в сухому, захищеному від світла та недоступному для дітей, місці.
Перед застосуванням препарату слід перевірити термін придатності, зазначений на упаковці. Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності. Источник
Термін придатності - 2 роки.