ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
КОМТАН
(COMTAN®)
Загальна характеристика:
міжнародна назва: entacapone;
основні фізико-хімічні властивості: таблетка коричнево-помаранчевого кольору, овальної форми, двоопукла, з тисненням Comtan на одному боці;
склад: 1 таблетка містить 200 мг ентакапону;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, манітол, натрію кроскармелоза, гідрогенізована рослинна олія, магнію стеарат, гіпромелоза, полісорбат-80, 85 % гліцерин, сахароза, заліза оксид жовтий, заліза оксид червоний, титану діоксид.
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Протипаркінсонічні засоби. Код АТС N04BX02.
Фармакологічні властивості.Фармакодинаміка. Ентакапон належить до нового терапевтичного класу інгібіторів катехол-о-метилтрансфер ази (КОМТ). Він є оборотним, специфічним інгібітором КОМТ, що переважно діє на периферичну нервову систему, розробленим для сумісного застосування з препаратами леводопи. Ентакапон зменшує метаболізм леводопи до 3-о-метилдопи (3-ОМД) шляхом інгібування ферменту КОМТ. Це приводить до підвищеннябіодоступності леводопи, завдяки чому, більша кількість леводопи надходить домозку. Таким чином, ентакапон пролонгує клінічну відповідь на леводопу.
Ентакапон інгібує фермент КОМТпереважно в периферичних тканинах. Інгібування КОМТ в еритроцитах тіснопов’язано з концентрацією ентакапону в плазмі, що чітко вказує на оборотну природу інгібування КОМТ.
Фармакокінетика.
Абсорбція. Існують значні між групові і внутрішньо групові відмінності у всмоктуванні ентакапону. Максимальна концентрація (Сmax) у плазмі звичайно досягається приблизно через годину після прийому таблетки 200 мг ентакапону. Препарат метаболізуєтьсяшляхом першого проходження. Біодоступність ентакапону становить близько 35% після прийому пероральної дози. Їжа істотно не впливає на всмоктуванняентакапону.
Розподіл. Після всмоктування зі шлунково-кишкового тракту ентакапон швидко розподіляється по периферичних тканинах з об’ємомрозподілу в рівноважному стані 20 л. Майже 92% дози виводиться під час b-фази зкоротким періодом напів виведення – 30 хвилин. Загальний кліренс ентакапонустановить близько 800 мл/хв.
Ентакапон значною мірою зв’язується з білками плазми, переважно з альбуміном. У плазмі людини незв’язана фракція становить майже 2% у діапазоні терапевтичних концентрацій. У терапевтичних концентраціяхентакапон не заміщає інші препарати з високим ступенем зв’язування (наприклад таких як варфарин, саліцилова кислота, фенілбутазон, діазепам) і не заміщається жодним з цих препаратів у терапевтичних або більш високих концентраціях.
Метаболізм. Незначна кількість ентакапону,(Е)-ізомер, перетворюється у свій (Z)-ізомер. (Е)-ізомер становить 95% від величини площі під кривою “концентрація-час” (AUC) ентакапону. (Z)-ізомер іслідові кількості інших метаболітів нараховують близько 5%.
Дані досліджень in vitro з використанняммікросомальних препаратів печінки людини вказують на те, що ентакапон пригнічує цитохром Р 450 2С 9 (ІС50 ~ 4 мкМ). Ентакапон незначною мірою пригнічує або зовсім не пригнічує інші типи ізоферментів (CYP1 A2, CYP2A6,CYP2D6, CYP2E1, CYP3A і CYP2C19).
Виведення. Виведення ентакапону здійснюється переважно не нирковим шляхом. Передбачається, що 80-90% дози виводиться з фекаліями, хоча це не було підтверджено в людини. Приблизно 10-20% виводиться із сечею. У сечі були виявлені лише слідові кількості ентакапону. Більша частина (95%) препарату виводиться із сечею у вигляді кон’югатів ізглюкуроновою кислотою. Серед метаболітів, виявлених у сечі, лише близько 1% утворюються шляхом окислювання.
Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів. Фармакокінетичні показники ентакапону в осіб молодого і літнього віку однакові. Метаболізм лікарського препарату в пацієнтів зі слабо і помірно вираженою печінковою недостатністю уповільнюється (клас А іБ за Child-Pugh), що призводить до підвищення концентрації ентакапону в плазміяк у фазі всмоктування, так і у фазі виведення. Ниркова недостатність невпливає на фармакокінетичні параметри ентакапону. Однак більш довгий інтервал між прийомом доз слід брати до уваги пацієнтам, які знаходяться на діалізнійтерапії.
Показання для застосування. Хвороба Паркінсона (як додатковий засіб дотерапії препаратами леводопа/бензеразид або леводопа/карбідопа при малій ефективності вищезазначених комбінацій препаратів).
Спосіб застосування та дози. Ентакапон слід застосовувати лише в комбінації з препаратами леводопа/бензеразид або леводопа/карбідопа. Інформація про застосування цих препаратівлеводопи придатна і для їх спільного застосування з ентакапоном.
Ентакапон призначають перорально й одночасно з кожною дозою леводопи/карбідопи або леводопи/бензеразиду.
Ентакапон можна приймати незалежно від прийому їжі.
Одну таблетку ентекапону 200 мг призначають разом з однією дозою комплексу леводопа/інгібітор допадекарбоксил ази. Максимальною рекомендованою дозою є 200 мг 10 разів на день, тобто 2000 мг ентакапону надобу.
Ентакапон посилює ефект леводопи. Тому, аби зменшитивираженість спричинених леводопою допамінергічних побічних ефектів, таких якдискінезія, нудота, блювання та галюцинації, часто необхідно коректувати дозулеводопи в перші декілька днів або тижнів лікування ентакапоном. Добову дозулеводопи зменшують на 10-30 % шляхом збільшення інтервалу між прийомами та/або зниження одноразової дози леводопи.
Ентакапон підвищує біодоступність леводопи зі стандартних препаратів леводопа/бензеразидбільше (на 5-10 %), ніж зі стандартних препаратів леводопа/карбідопа. Однак пацієнти, які приймають стандартні препарати леводопа/бензеразид, можуть мати потребу в більшому зниженні дози леводопи, коли починають приймати ентакапон.
Якщо лікування ентакапономприпинено, необхідно відкоригувати дози інших антипаркінсонічних препаратів, особливо леводопи, щоб досягти достатнього рівня контролю паркінсонічнихсимптомів.
Ниркова недостатність невпливає на фармакокінетичні параметри ентакапону, і немає необхідності коригувати дозу. Однак пацієнтам, які знаходяться на лікувальному діалізі, може знадобитися довший інтервал між прийомом доз.
Застосування для лікування пацієнтів похилого віку. Для пацієнтів похилого віку коригування дозиентакапону не потрібно.
Застосування для лікування дітей. Оскільки застосування ентакапону не було вивчено в пацієнтів до 18 років, призначення лікарського препарату пацієнтам цієї вікової категорії не рекомендується.
Побічна дія. Дуже частими побічними ефектами, виявленими в II фазі подвійного-сліпого контрольованого плацебо дослідження, булидискінезія, нудота і порушення сечовиділення (див. нижче).
Частими побічними ефектами, виявленими в II фазі подвійного-сліпого контрольованого плацебо дослідження, були діарея, загострення хвороби Паркінсона, запаморочення, абдомінальний біль, безсоння, сухість у роті, втома, галюцинації, запор, дистонія, посилене потіння, гіперкінезія, головний біль, судоми нижніх кінцівок, сплутаність свідомості, нічні кошмари, падіння при ходьбі, постуральна гіпотензія, вертигоі тремор.
Більшість небажаних ефектів були спричинені ентакапоном, що пов’язано з підвищенням допамінергічної активності, і виникало в більшості випадків на початку лікування. Зниження дози леводопиможе зменшувати тяжкість і частоту цих ефектів. Інший головний клас побічних ефектів – симптоми з боку шлунково-кишкового тракту, включаючи нудоту, блювання, абдомінальні болі, запор і діарею. При прийомі ентакапону сеча може забарвлюватися в червонувато-коричневий колір, але це безпечне явище.
Звичайно побічні ефекти, спричинені ентакапоном, бувають від слабкої до помірного ступеня тяжкості. Найбільш частими побічними ефектами, що вимагають припинення лікування ентакапоном, єсимптоми з боку шлунково-кишкового тракту (наприклад діарея – 2,5%) ідопамінергічні симптоми (наприклад дискінезія – 1,7%).
У клінічних дослідженняхдискінезія (27 %), нудота (11 %), діарея (8%), абдомінальний біль (7 %) ісухість у роті (4.2 %) при застосуванні ентакапону зустрічалися частіше, ніжпри застосуванні плацебо.
Деякі побічні реакції, такі якдискінезія, нудота й абдомінальний біль, можуть зустрічатися частіше при застосуванні більш високих доз (від 1400 до 2000 мг на добу), ніж при застосуванні більш низьких доз ентакапону.
Під час лікування ентакапономповідомлялося про незначне зниження рівня гемоглобіну, кількості еритроцитів і гематокриту. Механізм дії, що лежить в основі цих процесів, призводить до зменшення всмоктування заліза зі шлунково-кишкового тракту. У період тривалого лікування (6 місяців) ентакапоном клінічно значуще зниження рівня гемоглобіну спостерігалося в 1,5 % пацієнтів.
Рідко повідомлялося про клінічно значуще підвищення рівня печінкових ферментів.
Нижченаведені побічні реакції препарату спостарігались у клінічних дослідженнях ентакапону і після надходження його на ринок.
Побічні реакції класифікуються за частотою (ті, що зустрічаються найчастіше, наведені першими) з використанням таких значень: дуже часто (=> 1/10); часто (=> 1/100, < 1/10); іноді (=> 1/1000, < 1/100); рідко (=>1/10000, < 1/1000); дуже рідко (<1/10000), включаючи окремі повідомлення.
Психічні порушення: часто - безсоння, галюцинації, сплутаність свідомості, нічні кошмари; дуже рідко - ажитація.
Розлади нервової системи: дуже часто – дискінезія; часто - загострення паркінсонізму, запаморочення, дистонія, гіперкінезія.
Розлади шлунково-кишкового тракту: дуже часто –нудота; часто - діарея, біль у животі, сухість у роті, запор, блювання; дужерідко – анорексія.
Розлади гепатобіліарноїсистеми: рідко - зміна показників печінкової функції.
Розлади з боку шкіри і підшкірних тканин: рідко -еритематозний і макулопапульозний висип; дуже рідко – кропив’янка.
Розлади сечовидільної системи: дуже часто - зміна забарвлення сечі.
Загальні порушення і реакціїв місці введення: часто -втома, підвищене потовиділення, падіння під час ходьби; дуже рідко – зменшення маси тіла.
Повідомлялося про окремі випадки гепатиту з ознаками холестазу.
Ентакапон, застосовуваний у комбінації з леводопою, в окремих випадках спричинював надмірну сонливість уденний час і епізоди нападів раптового сну.
В окремих випадках повідомлялося про злоякісний нейролептичний синдром, особливо при різкому зниженні або припиненні терапії ентакапоном або іншими допамінергічнимипрепаратами.
В окремих випадках спостерігався рабдоміоліз при лікуванні ентакапоном.
Протипоказання. Підвищена чутливість до ентакапону або інших компонентів цього препарату.
Печінкова недостатність.
Хворі на феохромоцитому через можливість появи гіпертонічного кризу.
Злоякісний нейролептичний синдром (NMS) в анамнезі і/або рабдоміоліз нетравматичного походження.
Супутнє застосування ентакапонуі неселективних інгібіторів моноамін оксидази (МАО-А та МАО-В) (наприкладфенелзину, транілципроміну).
Супутнє застосування селективного інгібітору МАО-А та селективного інгібітору В і ентакапону.
Передозування. При застосуванні ентакапону не відмічалося випадків передозування. Найбільшою відомою дозою у людей була доза 2400 мг на день. Лікування гострого передозування - симптоматичне.
Особливості застосування. Рідко у пацієнтів зхворобою Паркінсона спостерігався рабдоміоліз, вторинний щодо тяжкої дискінезіїабо злоякісного нейролептичного синдрому (NMS). В окремих випадках рабдоміолізспостерігався при лікуванні ентакапоном.
Злоякісний нейролептичний синдром, включаючи рабдоміоліз і гіпертермію, характеризується руховими симптомами (ригідність, міоклонус, тремор), змінами психічного стану (наприклад такими як ажитація, сплутаність свідомості, кома), гіпертермією, автоімунноюдисфункцією (тахікардією, нестійким кров’яним тиском) і підвищеним рівнем креатин-фосфокінази в сироватці (СРК). В окремих випадках лише деякі з цих симптомів і/або показників можуть бути очевидними.
В окремих випадках повідомлялося про злоякісний нейролептичний синдром, особливо при різкому зниженні або припиненні терапії ентакапоном або іншими допамінергічнимипрепаратами. У разі потреби відміну терапії ентакапоном або допамінергетикамислід здійснювати повільно, і якщо ознаки і/або симптоми виникають, незважаючи на повільну відміну ентакапону, може знадобитися підвищення дози леводопи.
Завдяки своєму механізму діїентакапон може впливати на метаболізм лікарських препаратів, які містять групукатехолів, і потенціювати їх дію. Таким чином, ентакапон слід призначати з обережністю пацієнтам, які приймають лікарські препарати, що метаболізуютьсякатехол-О-метилтрансфер азою (КОМТ), наприклад римітерол, ізопреналін, адреналін, норадреналін, допамін, добутамін, альфа-метилдопу і апоморфін.
Ентакапон завжди призначається як доповнення до лікування леводопою. Однак застережні заходи, обґрунтовані для лікування леводопою, слід також брати до уваги при лікуванніентакапоном. Під впливом ентакапону біодоступність леводопи зі стандартних препаратів леводопа/бензеразидзбільшується на 5-10 % більше, ніж зі стандартних препаратів леводопа/карбідопа. Отже, небажані допамінергічні ефекти можуть частіше виникати, колиентакапон додається до лікування леводопою/бензеразидом. Щоб зменшити допамінергічні побічні ефекти, пов’язані з прийомом леводопи, часто буває необхідним коригувати дозу леводопи, починаючи з перших днів до перших тижніввід початку лікування ентакапоном, відповідно до клінічного стану пацієнта.
Ентакапон може підсилювати спричинену леводопою ортостатичну гіпотензію. Ентакапон слід призначати з обережністю пацієнтам, які приймають лікарські засоби, що можуть спричинити ортостатичну гіпотензію.
У клінічних дослідженнях небажані допамінергічні ефекти, наприклад дискінезія, частіше зустрічаються у пацієнтів, які приймають ентакапон і агоністи допаміну (як, наприклад, бромкриптин), селегілін або амантадин, ніж у пацієнтів, які одержують плацебо зцією комбінацією. Дози інших антипаркінсонічних препаратів рекомендується відкоригувати, коли розпочинається лікування ентакапоном.
Ентакапон, застосовуваний у комбінації з леводопою, може спричинювати сонливість і епізоди раптового сну в пацієнтів з хворобоюПаркінсона, тому слід дотримуватися обережності при керуванні авто транспортом іроботі з механізмами.
Пацієнтам, які хворіють надіарею, рекомендується контролю вати масу тіла, щоб уникнути потенційно надмірного її зменшення.
Вагітність і лактація. Оскільки досвід застосування ентакапону у вагітних жінок відсутній, він не повинен застосовуватися у період вагітності.
Безпека ентакапону для дитинине відома. Жінки не повинні годувати груддю в період лікування ентакапоном.
Дія на здатність керувати автомобілем та іншими механічними засобами. Ентакапон може, разомз леводопою, спричинювати запаморочення і симптоматичний ортостатизм. Тому слід дотримуватися обережності при керуванні авто транспортом або використанні механізмів.
Пацієнти, які приймають ентакапон разом з леводопою і в яких виникають симптоми сонливості і/або епізоди раптового сну, повинні утримуватися від керування авто транспортом і участі вдіях, де знижена пильність може призвести до серйозних ушкоджень або навіть смерті, до зникнення таких епізодів.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Взаємодії ентакапону з карбі допою при рекомендованій схемі лікування не спостерігалося. Фармакокінетична взаємодія збензеразидом не досліджувалася.
У дослідженнях із застосуванням разових доз здоровими добровольцями ніякої взаємодії міжентакапоном та іміпраміном або між ентакапоном і моклобемідом не спостерігалося. Так само ніякої взаємодії між ентакапоном і селегіліном неспостерігалось у дослідженнях із застосуванням повторних доз пацієнтами зхворобою Паркінсона. Однак досвід клінічного застосування ентакапону з декількома препаратами, включаючи інгібітори МАО-А, трициклічні антидепресанти, інгібітори зворотного захоплення норадреналіну, такі як дезипрамін, мапротиліні венлафаксин, та лікарські препарати, які метаболізуються КОМТ (наприкладкатехолструктурні сполуки римітерол, ізопреналін, адреналін, норадреналін, допамін, добутамін, альфа-метилдопа, апоморфін і пароксетин), обмежений. Слід дотримуватись обережності при застосуванні цих препаратів разом з ентакапоном.
Ентакапон може застосовуватися із селегіліном (селективним інгібітором МАО-В), але добова доза селегілінуне повинна перевищувати 10 мг.
Ентакапон може утворювати хелати із залізом у шлунково-кишковому тракті. Ентакапон і препарати заліза слід приймати окремо, з інтервалом 2-3 години між прийомом кожного з них.
Ентакапон зв’язуєтьсяз білком людини у II позиції, в якій також зв’язуються кілька інших препаратів, включаючи діазепам та ібупрофен. Клінічні дослідження взаємодії з діазепамом іне стероїдними протизапальними засобами не проводилися. Відповідно до дослідженьin vitro, при терапевтичних концентраціях препаратів істотне заміщення не очікується.
Через спорідненість із цитохромом Р 450 2С 9 in vitro ентакапонможе потенційно впливати на препарати, метаболізм яких залежить від цього ізоферменту, такого як S-варфарин. Однак у дослідженні взаємодії в здорових добровольців ентакапон не змінював рівні S-варфарину в плазмі, тоді якAUC для R-варфарину збільшилася в середньому на 18 % [CI90 11-26 %]. Величини INR збільшились у середньому на 13% [CI90 6-19%]. Тому пацієнтам, які одержують варфарин, рекомендується контроль INR, коли розпочинається лікування ентакапоном.
Умови та термін зберігання. Особливих застережень при зберіганні немає. Ентакапон необхідно зберігати в місцях, недоступних для дітей. Источник
Термін придатністі - 3 роки.