ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

Евіста

(Evista(R))

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: raloxifene ; метанон,[6-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл) бензо[b]тієн-3-іл]-[4-[2-(l-піперидиніл) етокси]феніл]-, гідро хлорид;

основні фізико-хімічні властивості: таблетки білого кольору, овальної форми, знадписом “4165”;

склад: 1 таблетка містить 60 мг ралоксифену гідро хлориду;

допоміжні речовини: повідон, полісорбат-80, лактоза безводна, лактози моногідрат, кросповідон, магнію стеарат, суміш біла кольорова (титану діоксид, гідроксипропілм етилцелюлоза, полісорбат-80, полі етиленгліколь), вісккарнаубський, барвник харчовий синій.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Селективний модулятор рецепторів естрогену (SERM). Код АТС G03X C01

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Профіль ралоксифену як селективного модулятора рецепторів естрогену (SERM) включає агоністичніестрогеноподібні впливи на кістки та ліпіди, але не на тканину матки та молочної залози. Ралоксифен опосередковує свої біологічні функції черезвисоко афінний зв’язок з естроген ними рецепторами. a) Вплив на скелет. Зниження рівня естрогенів, яке трапляється в менопаузі, призводить до значного підвищення кісткової резорбції, зниження щільності кісткової тканини та ризику переломів. Втрата кісткової тканини надзвичайно швидка, оскільки компенсаторне зростання кісткотворення є недостатнім для підтримання резорбтивних втрат. 1) Частота переломів. Ралоксифен знижував частоту хребцевих переломів у жінок зпост менопаузальним остеопорозом (за наявності чи відсутності вихідних хребцевих переломів). 2) Мінеральна щільність кісток (BMD). Ефективність ралоксифену ужінок в пост менопаузальному періоді встановлювалася протягом 24 місяців клінічних досліджень профілактики та 36 місяців досліджень терапії остеопорозу. Ралоксифен викликав значне зростання мінералізації кісток хребта та стегон, атакож кісток усього тіла порівняно з плацебо. В дослідженнях усі особи отримували додатково кальцій разом з вітаміном D або без нього. 3) Кінетика кальцію. Вплив ралоксифену на трансформацію кістки та метаболізм кальцію єподібним до естрогену. З ралоксифеном були пов’язані зниження кісткової резорбції та середні позитивні зміни в балансі кальцію в 60 мг на добу.

4) Гістоморфометрія. Кісткова тканина у пацієнтів, які отримували терапію ралоксифеном, була гістологічно нормальною, без жодних ознак дефектів мінералізації, формування перетинчастої ретикулофіброзної кісткиабо фіброзу кісткового мозку. Таким чином, ці спостереження демонструють, що основним механізмом впливу ралоксифену на кісткову тканину є зниження кісткової резорбції. b) Вплив на ліпіди та фактори коагуляції. Ралоксифен приводив до зниження рівнів загального холестерину та LDL (ЛПНЩ - ліпопротеїдів низької щільності) холестерину плазми, значно не впливаючи на загальні HDL (ЛПВЩ -ліпопротеїди високої щільності) або три гліцериди плазми. Ралоксифен значно підвищував рівень холестерину фракції HDL-2 в плазмі. Більше того, ралоксифензначно знижував рівні фібриногену та ліпопротеїдів плазми (a). c) Вплив наендометрій. В клінічних дослідженнях ралоксифен не стимулював ендометрійпост менопаузальної матки. Порівняно з плацебо терапія ралоксифеном не булапов’язана з мазанням або кровотечами, з підвищеним ризиком розвитку ракуендометрія.

d) Вплив на тканину молочної залози. Ралоксифен не викликає проліферації тканини молочної залози. В усіх плацебоконтрольованих дослідженняхралоксифен не відрізнявся від плацебо щодо частоти та тяжкості симптоматики збоку молочної залози. Терапія ралоксифеном не була пов’язана з підвищеним ризиком розвитку раку молочної залози. В клінічних дослідженнях спостерігалося зниження частоти раку молочної залози при терапії ралоксифеном.

Фармакокінетика. Ралоксифен швидко абсорбується після перорального прийому. Абсорбується приблизно 60 % пероральної дози. Абсолютна біодоступність становить 2%. Пре системна глюкуронідація має екстенсивний характер. Ралоксифенекстенсивно розподіляється по тілу. Об’єм розподілення не залежить від дози. Ралоксифен та його моноглюкуронові кон’югати активно зв’язуються з білками плазми, включаючи як альбуміни, так і a-1-кислі-глікопротеїни. Ралоксифенпідлягає екстенсивному пре системному метаболізму до глюкуронових кон’югатів: ралоксифен-4’-глюкуронід, ралоксифен-6-глюкуронід і ралоксифен-6, 4’-диглюкуронід. Інших метаболітів виявлено не було. Ралоксифен та йогоглюкуронові кон’югати підлягають проміжному перетворенню через зворотний системний метаболізм і внутрішньо печінкову циркуляцію, що тим самим подовжує їхперіод напів виведення до 27,7 години після перорального прийому. Наслідки одиничних пероральних доз прогнозують фармакокінетику множинних доз. Збільшення доз ралоксифену призводить до дещо нижчого за пропорційне зростання площі підкривою концентрації в плазмі з часом (AUC). Ралоксифен переважно виводиться з калом. Менше 6% від дози виводиться із сечею у вигляді глюкуронових кон’югатів. Разові дози ралоксифену вивчались у хворих на цироз, із загальним білірубіном плазми вмежах 0,6-2,0 мг/дл. Концентрації ралоксифену в плазмі були приблизно в 2,5рази вищими за такі в контролі та корелювали з концентраціями білірубіну.

Показання для застосування. Лікування та профілактика остеопорозу ужінок у пост менопаузальний період.

Для зниження ризику розвитку раку молочної залози ужінок, хворих на остеопороз у пост менопаузальний період.

Спосіб застосування та дози. Рекомендована доза становить одну таблеткуралоксифену для перорального прийому щоденно. Ралоксифен можна приймати убудь-який час доби, незалежно від прийому їжі

Побічна дія. ДАНІ КЛІНІЧНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ:

Вазодилятація (припливи) часто спостерігалась у терапевтичній групі плацебо та була помірно частішою серед пацієнтів, які отримували ралоксифен.

Більшість побічних ефектів, які траплялися під час клінічних досліджень, були незначними та не потребували припинення терапії. Основні побічні ефекти ралоксифену та їхчастота наведені у таблицях 1 і 2.

Таблиця 1. Частота венозної тромбоемболіїсеред пацієнтів, які отримували терапію ралоксифеном (60 мг/день) уплацебо-контрольованих дослідженнях тривалістю щонайменше 6 місяців.

^a Середня тривалість становила 42 місяці.

VTE включає тромбоз глибоких вен і легеневу емболію. Можуть спостерігатися й інші тромбоемболічні явища.

Таблиця 2. Частота побічних ефектів у клінічних дослідженнях терапії та профілактики остеопорозу (ралоксифен 60мг/день).

^a Спостерігалася в 1 пацієнта, який отримував терапіюралоксифеном.

Периферичні набряки – значна залежність периферичних набряків від дози спостерігалась у дослідженнях терапії та профілактикиостеопорозу. Однак спостерігалася відсутність статистично значущої різниці між рекомендованою дозою 60 мг/день ралоксифену та плацебо. Кумулятивна частота явищапри даній дозі становить 5,2 % і 3,1 % у дослідженнях терапії та профілактикиостеопорозу відповідно.

Протипоказання. Ралоксифен протипоказаний вагітним або тим жінкам, які можуть завагітніти. Терапія ралоксифеном під час вагітності може бутипов’язана з підвищеним ризиком розвитку уроджених вад плоду. Ралоксифенпротипоказаний пацієнтам з наявними венозними тромбоемболічними явищами аботромбоемболічними явищами в анамнезі, включаючи тромбоз глибоких вен, легеневу емболію або тромбоз вен сітківки.

Препарат протипоказаний пацієнтам з підвищеною чутливістю доралоксифену або інших інгредієнтів таблетки.

Передозування. Добові дози 600 мг, що застосовувались протягом 2місяців у 8-тижневому клінічному дослідженні, безпечно переносились. Впостмаркетингогвих звітах про передозування повідомлялось дуже рідко (менше ніж 1 на 10 000 (<0,01%) пацієнтів). Повідомлялось про найвищу дозу, якастановила приблизно 1,5 г. Про фатальні випадки при передозуванні неповідомлялось. У дорослих, які застосовували більш 120 мг одноразовоспостерігались судоми ніг та запаморочення. У деяких випадках при передозуванніне було зафіксовано побічних дій. При випадковому передозуванні у дітей до 2років повідомлялось про максимальну застосовану дозу 180 мг. У дітей спостерігалися такі симптоми як атаксія, запаморочення, блювання, висипка, діарея, тремор та гіперемія, а також підвищення алкалоїдної фосфатази. Специфічний антидот проти ралоксифену відсутній.

Особливості застосування. Застереження. Явища венозної тромбоемболії. Слід враховувати співвідношення ризику та користі у всіх пацієнтів, які мають ризик розвитку явищ венозної тромбоемболії будь-якої етіології. Необхідно припинити прийомралоксифену у випадку захворювання або за умов, які призводять до тривалого періоду іммобілізації. Ступінь ризику виявляється подібним до відомого ризику, пов’язаного з використанням замісної гормональної терапії.

Порушення функції печінки. Ралоксифенметаболізується переважно печінкою. Ефективність ралоксифену у пацієнтів з порушенням функції печінки не вивчалася. Ралоксифен вивчався у пацієнтів зцирозом Child-Pugh класу А, в яких загальний білірубін складав 0,6 – 2,0 мг/дл. Концентрація ралоксифену у плазмі була приблизно у 2,5 рази вище ніж у групі контролю та корелювала з концентрацією загального білірубіну.

Застосування в передменопаузальний період. Показання для застосування ралоксифену в передменопаузальний період відсутні.

Одночасний прийом із системною гормональною терапією. Інформація про безпеку при супутньому застосуванні ралоксифену та системної гормональної терапії (естроген разом або без прогестину) обмежена, тому супутнє застосування ралоксифену та естрогенів системної дії не рекомендується.

Ендометрій. Ралоксифен не стимулює проліфераціюендометрія. Виникнення будь-яких маткових/генітальних кровотеч повинно бути досліджене у відповідно до клінічних показань.

Естроген індукована гіпертри гліцеридемія. У пацієнтів з індукованою прийомом пероральних естрогенів гіпертри гліцеридемією в анамнезі (>5,6 ммоль/л) прийом ралоксифену може підвищувати рівень три гліцеридів уплазмі. Пацієнтам з подібним медичним анамнезом необхідно проводити моніторингтри гліцеридів плазми під час прийому ралоксифену. Канцерогенез, мутагенез, порушення фертильності. У 2-річному дослідженні канцерогенності у щурів спостерігалося зростання оваріальних пухлин з клітин гранульозного/те кальногопоходження серед самиць, які отримували дози 279 мг/кг. Системне розподілення (AUC) ралоксифену в даній групі було приблизно в 400 разів більшим за таке ужінок у пост менопаузальний період, яким призначалася доза 60 мг. У 21-місячному дослідженні канцерогенності серед мишей спостерігалося зростання частоти клітинних пухлин тестикулярного інтерстицію та аденом простати і аденокарциному самців, які отримували від 41 до 210 мг/кг, а також лейоміобластома простатиу самців, які отримували 210 мг/кг. Серед самиць мишей, які отримували від 9 до 242 мг/кг (у 0,3 - 32 рази більші AUC за людські), зростання частотиоваріальних пухлин включало доброякісні та злоякісні пухлини з клітин гранульозного/те кальногопоходження та доброякісні пухлини епітеліального походження. Самиці гризунів уцих дослідженнях отримували терапію протягом їх репродуктивного життя, коли їхяєчники функціонували та виражено реагували на гормональну стимуляцію. Навідміну від виражено активних яєчників у цій моделі гризунів людський яєчник після менопаузи є відносно нечутливим до репродуктивної гормональної стимуляції. Ралоксифен не був генотоксичним у жодній з представлених in vivoабо in vitro типових тест-систем. При введенні ралоксифену (> 5 мг/кг) самцям і самицям щурів перед і під час спарювання вагітність не наставала. Усамиць щурів ралоксифен порушував естральні цикли під час лікування, але не призводив до затримки фертильного спарювання після припинення лікування, хоча частково зменшував розміри поносу, подовжував терміни гестації та змінював послідовність явищ неонатального розвитку. При введенні самицям після спарювання в передімплантаційний період ралоксифен подовжував та/або переривав ембріональну імплантацію, що призводило до зниження розмірів поносу. Ці впливина репродукцію відповідають ефекту ралоксифену щодо рецепторів естрогену.

Застосування в періоди вагітності і годування груддю. Жінки зі збереженою дітородною функцією не повинні приймати ралоксифен. Ралоксифен може призводити до ушкоджень плоду при застосуванні вагітними жінками. Якщо даний медичний препарат помилково застосовується під час вагітності або пацієнтка вагітніє під час прийому препарату, вона повинна бути поінформована про потенційний ризик для плоду.

Жінкам у період лактації не слід прийматиралоксифен. Відсутні відомості про те, чи потрапляє ралоксифен в жіноче молоко.

Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами. Ралоксифен не має відомих впливів на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. In vitro ралоксифен не викликавзв’язування варфарину, фенітоїну або тамоксифену. Супутня терапія ралоксифеномі варфарином не підвищує фармакокінетики жодного з компонентів лікування. Незважаючи на це, спостерігалося помірне зменшення протромбі нового часу, томупри призначенні ралоксифену разом з варфарином або іншими похідними кумарину необхідно проводити моніторинг протромбі нового часу. Не слід призначати ралоксифенразом з холестираміном,

аніонообмінною смолою, яка значно знижує абсорбцію та внутрішньо печінкову циркуляцію ралоксифену. Незважаючи на відсутність спеціальних досліджень, припускають, що інші аніонообмінні смоли матимуть подібний ефект.

Ралоксифен невпливає на фармакокінетику дигоксину. Супутнє застосування антацидів, якімістять карбонат кальцію або алюмінію чи магнію гідроксид, не впливає насистемне розподілення ралоксифену. Пікові концентрації ралоксифену знижуються при супутньому застосуванні ампіциліну. Незважаючи на це, оскільки загальний об’єм абсорбції та швидкість елімінації ралоксифену не змінюються, він може призначатися одночасно з ампіциліном. Тривале застосування ралоксифену невпливає на фармакокінетику метил преднізолону, призначеного у вигляді однієї пероральної дози. Вплив медикаментів, які призначалися разом з ралоксифеном, найого концентрації в плазмі вивчався у дослідженнях профілактики остеопорозу. До препаратів, які найбільш часто призначаються разом з ралоксифеном, належать ацетамінофен, не стероїдні протизапальні препарати (такі як ацетил саліцилова кислота, ібупрофен і напроксен), пероральні антибіотики, Н₁-антагоністи, Н₂-антагоністи та бензодіазепіни. Не було виявлено ніякого клінічно значущого ефекту на розподілення ралоксифену препаратів, які призначалися супутньо.

Такі зміни часто спостерігаються в аналітичних концентраціях при терапії ралоксифеном: збільшення фракції HDL-2-холестерину та аполіпопротеїну A₁ в плазмі, зниження загального холестерину плазми, LDL-холестерину, фібриногену, аполіпопротеїну В та ліпопротеїну (а). Ралоксифен помірно підвищує концентраціїгормонзв’язуючих глобулінів, включаючи глобулін, який зв’язує статеві стероїди, тироксинзв’язуючий глобулін і кортикостероїдзв’язуючий глобулін з відповідним підвищенням загальної розрахункової концентрації гормонів. Відсутні відомості про те, що ці зміни впливають на концентрації відповідних незв’язаних гормонів.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі

нижче 30° С у сухому, недоступному для дітей місці. Не заморожувати. Захищати від надмірного тепла та світла. Источник

Термін придатності - 2 роки.