І Н С Т Р У К Ц І Я
для медичного застосування препарату
АНГІОКС
(ANGIOX)
Загальна характеристика:
міжнародна назва: бівалірудин;
основні фізико-хімічні властивості: пориста біла маса до практично білого кольору;
склад:1 флакон містить бівалірудинутриофторацетату (еквівалентно бівалірудину) 250 мг;
допоміжні речовини: манітол, натрію гідроксиду 0,5 М розчин.
Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування розчину дляін’єкцій та інфузій.
Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Прямі інгібітори тромбіну.
Код АТС В 01АЕ 06.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Препарат містить бівалірудин, специфічний інгібітор тромбіну прямої дії, який зв’язується як з місцем перебігу каталітичного процесу, так і з аніонзв’язуючим місцем як вільного, так і зв’язаного згустку тромбіну. Бівалірудин впливає лише на тромбін, як на прямий, так і назв’язаний.
Тромбін відіграє центральну роль в процесі тромбоутворення, розщеплюючи фібриноген з утворенням мономерів фібрину і активуючи фактор XIII з утворенням активного фактора XIIIa, який сприяє утворенню ковалентних поперечних зв’язківміж молекулами фібрину, що призводить до утворення стійкого тромбу. Тромбін також активує фактори V і VIII, сприяючи подальшому утворенню тромбіну, іактивує тромбоцити, стимулюючи їх агрегацію і вивільнення гранул. Бівалірудин інгібуєкожний з цих ефектів тромбіну.
Зв’язування бівалірудину з тромбіном, а, отже, пригнічення його активності, є оборотним, оскільки тромбін повільно розщеплює бівалірудин, Арг3-Про4зв’язок, що призводить до відновлення функції активного місця тромбіну. Тому спочатку бівалірудин діє як повний неконкурентний інгібітор тромбіну, але зчасом стає конкурентним інгібітором, здатним спочатку інгібувати взаємодію молекул тромбіну з іншими субстанція ми згустку і при необхідності інгібуватипроцес коагуляції.
In vitro дослідження свідчать про те що бівалірудин інгібує як розчинний (вільний) так і зв’язаний зі згустком тромбін. Бівалірудинзалишається активним і його дія не нейтралізується під дією продуктів, що вивільняються з тромбоцитів.
In vitro дослідження також показали що бівалірудин збільшує активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ), тромбі новий час (ТЧ) і протромбі новийчас (ПЧ) нормальної людської плазми залежно від концентрації і не викликає агрегацію тромбоцитів у сироватці, одержаної від пацієнта з синдромом гепарин-індукованої тромбоцит опенії/тромбозу (HIT/HITS) в анамнезі.
Бівалірудин має протизгортальну активність, залежну від дози і концентрації, що підтверджується збільшенням активованого часу згортання (АЧЗ), а ЧТЧ, ТЧ, МНО і ТЧ. Внутрішньо венне введення бівалірудину чинить вимірювану протизгортальну дію вже через декілька хвилин.
В клінічних дослідженнях показано, що бівалірудин забезпечує адекватнупротизгортальну дію протягом періоду проведення процедур транскутанноїангіопластики і стентування (ЧТКА).
Фармакодинамічні ефекти бівалірудину можуть бути оцінені вимірюваннямпротизгортальної дії, включаючи активований час згортання (АЧЗ). Величина АЧЗпозитивно корелює з дозою і концентрацією в плазмі введеного бівалірудину. АВСзалишається без змін при лікуванні бівалірудином у поєднанні з інгібітором рецепторів GPIIb/IIIa.
Фармакокінетика. Проведена оцінка фармакокінетичних параметрівбівалірудину і було показано, що вони є лінійними у пацієнтів, яким проводиласьпроцедура транскутанної ангіопластики і стентування (ЧТКА).
Всмоктування: Біодоступність бівалірудину при внутрішньо венному введенні повна. Середня рівноважна концентрація бівалірудину після постійноївнутрішньо венної інфузії зі швидкістю 2,5 мг/кг/год становить 12,4 мкг/мл.
Розподіл. Бівалірудин швидко розподіляється між плазмою і позаклітинною рідиною. Рівноважний об’єм розподілу містить 0,1 л/кг. Бівалірудин незв’язується з білками плазми ( за винятком тромбіну) або з еритроцитами.
Біо трансформація: вважається, що бівалірудин як пептид піддається катаболізму до амін окислот, що входять до його складу, з подальшою утилізацієюамін окислот організмом. Бівалірудин метаболізується під дією протеаз, включаючи тромбін. Основний метаболіт, утворений в результаті розщеплення зв’язку Арг3-Про4і N- кінцева послідовність під дією тромбіну, не є активним із-за втрати спорідненості до каталітично-активного місця тромбіну. Близько 20 % бівалірудину виводиться у незміненому вигляді з сечею.
Виведення: Залежність концентрації від часу при внутрішньо венному введенні добре описується двохкамерною моделлю. Виведення є процесом першого порядку із завершальним періодом на півжиття 25 ± 12 хвилин у пацієнтів з нормальною нирковою функцією. Нирковий кліренс становить 3,4 ± 0,5 мл/хв/кг.
Печінкова недостатність: Фармакокінетика бівалірудину у пацієнтів з порушеною функцією печінки не вивчалася, але передбачається, що вона не змінюється, оскільки бівалірудин не метаболізується за участю печінкових ферментів, наприклад, ізоферментів цитохрому Р-450.
Ниркова недостатність: Системний кліренс бівалірудину знижується залежно від швидкості клуб очкової фільтрації (СКФ). Кліренс бівалірудину у пацієнтів з нормальною нирковою функцією і пацієнтів з дещо порушеною нирковою функцією однаковий. Кліренс знижується приблизно на 20% у пацієнтів з помірною аботяжкою нирковою недостатністю, і на 80% у пацієнтів, що знаходяться на діалізі (Таблиця 3) .
Таблиця. Фармакокінетичні параметри бівалірудину у пацієнтів з нормальною та порушеною нирковою функцією.
| Ниркова функція (СКФ)
| Кліренс
(мл/хв/кг)
| Період на півжиття
(хвилини)
|
| Нормальна ниркова функція (=>90 мл/хв)
| 3,4
| 25
|
| Незначна ниркова недостатність (60-89 мл/хв)
| 3,4
| 22
|
| Помірна ниркова недостатність (30-59 мл/хв)
| 2,7
| 34
|
| Тяжка ниркова недостатність (10-29 мл/хв)
| 2,8
| 57
|
| Пацієнти, що знаходяться на діалізі (поза діалізом)
| 1,0
| 3,5 години
|
У пацієнтів з нирковою недостатністю при терапії препаратом Ангіокснеобхідно контролю вати параметри коагуляції, наприклад, АЧЗ.
Пацієнти похилого віку: Фармакокінетика бівалірудину у пацієнтів похилого віку була оцінена як частина дослідження фармакокінетики залежно від ниркової функції. Для цієї вікової групи пацієнтів необхідно проводити коригування дози залежно від ниркової функції.
Стать: Вплив статі на фармакокінетику бівалірудину відсутній.
Маса тіла: Доза бівалірудину підбирається залежно від маси тіла вмг/кг.
Дані до клінічного вивчення безпеки.
Токсичність у тварин при багаторазовій або постійній дії (від 1 доби до 4 тижнів при рівнях дії тих, що до 10 разів перевищують клінічну концентрацію вплазмі при рівноважному стані) була обмежена надмірно вираженими фармакологічними ефектами. Дослідження, в яких проводилося порівняння одноразової і багаторазової дози, показали, що токсичність в основному булапов’язана з тривалістю дії. Всі небажані ефекти, первинні і вторинні, які виникають внаслідок надмірної фармакологічної активності, були оборотними. Небажані ефекти, які виникали внаслідок тривалого фізіологічного стресу у відповідь на не гомеостатичний стан системи коагуляції, після короткочасної дії, порівнянним з таким при клінічному застосуванні, не спостерігалися навіть привищих дозах. На підставі цього, особливої небезпеки для людини не передбачається.
Бівалірудин призначений для нетривалого застосування, тому данихпро тривалий канцерогенний потенціал бівалірудину немає. Бівалірудин не мав німутагенних, ні кластогенних властивостей у стандартних тестах для визначення таких ефектів.
Показання для застосування.
Антикоагулянт на терапія при проведенні через шкірної транслюмінальноїкоронарної ангіопластики (ЧТКА) і стентування.
Спосіб застосування та дози. Препарат Ангіокс призначений длявнутрішньо венного введення. Даний препарат повинен застосовуватися лікарем, щомає досвід проведення через шкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики.
Інструкції щодо застосування
Маніпуляції з приготування і введення препарату Ангіокс повинні проводитися в асептичних умовах.
До одного флакона препарату Ангіокс додають 5 мл стерильної води іобережно похитують флакон до повного розчинення і отримання прозорого розчину.
Із флакона відбирають 5 мл і далі розводять до загального об’єму 50 мл розчином глюкози для ін’єкцій 5% або розчином натрію хлориду (0,9%) дляін’єкцій до отримання кінцевої концентрації бівалірудину 5 мг/мл.
Невикористаний розчин викидають.
Приготований концентрат/розведений розчин необхідно візуально перевірити щодо механічних включень і зміни кольору. Не можна застосовувати розчини, що містять механічні включення.
Приготований концентрат/розведений розчин повинні бути прозорими або злегкаопалесціювати, від безбарвного до світлого жовтого кольору.
Дорослі/Особи похилого віку
Рекомендована доза препарату Ангіокс - 0,75 мг/кг маси тіла, яку вводять внутрішньо венно болюсно, з подальшим негайним проведеннямвнутрішньо венної інфузії зі швидкістю 1,75 мг/кг маси тіла/годину протягом всього періоду проведення процедури. У разі клінічної необхідності проведення інфузії може продовжуватися ще протягом 4 годин після завершення процедуриЧТКА.
У разі нормальної функції нирок немає необхідності коригувати дози. Уразі порушеної ниркової функції дозу/швидкість інфузії необхідно відкоригувати. Необхідно обережно застосовувати препарат у пацієнтів похилого віку із-за зниження ниркової функції, яке пов’язане з віком.
Для оцінки активності бівалірудину можна використовувати активований час згортання (АЧЗ). Величина АЧЗ через 5 хвилин після болюсного введеннябівалірудину в середньому становить 365±100 секунд. Якщо величина АЧЗ через 5хвилин після введення становить менше 225 секунд, то необхідне повторно болюсноввести другу дозу 0,3 мг/кг.
Для того, щоб знизити ймовірність появи низьких показників активованого часу згортання, приготований концентрат і розведений розчин препарату необхідно ретельно перемішувати перед введенням і болюсну дозу необхідно вводити у формі швидкого внутрішньо венного введення. Якщо величина активованого часу згортання більше 225 секунд, то в цьому випадку, при правильному проведенні інфузії вдозі 1,75 мг/кг, проведення подальшого моніторингу не потрібно.
Артеріальний катетер може бути видалений через 2 години після припинення інфузії бівалірудину без подальшого контролю АЧЗ.
Порушення ниркової функції
У пацієнтів з порушеною нирковою функцією рекомендується проводити контроль часу згортання, наприклад, АЧЗ (активований час згортання). У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю, включених в базове дослідження фази III (REPLACE-2), значення АЧЗ, які оцінювалися через 5 хвилин післяболюсного введення бівалірудину, в середньому становили 366±89 секунд. Наприкінці проведення ЧТКА середні значення АЧЗ у цих пацієнтів становили 355±81 секунд.
У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (швидкість клуб очковоїфільтрації 30-59 мл/мін) швидкість інфузії повинна бути нижча і становити 1,4мг/кг/год. Доза при болюсному введенні повинна залишатися 0,75 мг/кг.
Величину АЧЗ необхідно перевіряти через 5 хвилин після болюсноговведення дози. Якщо величина АЧЗ становить менше 225 секунд, то необхідне повторно болюсно ввести другу дозу
0,3 мг/кг і повторно перевірити АЧЗ через 5 хвилин після болюсноговведення другої дози.
Препарат Ангіокс протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням ниркової функції (швидкість клуб очкової фільтрації <30 мл/хв), а також пацієнтам, що знаходиться на діалізі.
Печінкова недостатність
Коригування дози непотрібне. Фармакокінетичні дослідження свідчать, що метаболізм бівалірудину в печінці обмежений, тому безпека і ефективністьбівалірудину у пацієнтів з печінковою недостатністю спеціально не вивчалися.
Діти і підлітки
Безпека і ефективність бівалірудину у пацієнтів віком до 18 років не вивчалися.
Застосування в поєднанні з GPIIb/IIIa інгібіторами
Препарат Ангіокс можна застосовувати в поєднанні з інгібіторамиглікопротеїнових рецепторів IIb і IIIa тромбоцитів.
Побічна дія.
Наведені дані про небажані реакції грунтуються на даних клінічного дослідження бівалірудину серед 6000 пацієнтів, яким проводилася ЧТКА, половиназ яких одержувала лікування бівалірудином. Небажані явища спостерігалися частіше у жінок і пацієнтів старше 65 років як в групі, що одержувала лікуваннябівалірудином, так і в групі порівняння, що одержувала лікування гепарином, у порівнянні з пацієнтами чоловічої статі або більш молодими.
Приблизно у 30% пацієнтів, які отримували бівалірудин, реєструвалося принаймні одне небажане явище і у 3% пацієнтів мала місце небажана медикаментозна реакція.
Кровотеча
Дані про кровотечі були зібрані окремо на підставі опису випадків небажаних явищ.
Велика кровотеча визначалася як виникнення будь-якої з таких кровотеч: внутрішньо черепна кровотеча, позачеревинна кровотеча, втрата крові, що призводить до переливання не менше двох стандартних пакетів цілісної крові абоеритроцитарної маси, або кровотеча, що призводить до падіння гемоглобіну більшніж на 3 г/дл, або до падіння гемоглобіну більш ніж на 4 г/дл (або на 12% гематокрита) з не встановленого місця кровотечі. Невелика кровотеча визначалася як будь-яка кровотеча, яка не відповідала критерію великої кровотечі. Невелика кровотеча виникала дуже часто (≥1/10), а велика кровотеча виникала часто (≥1/100 і <1/10).
Невеликі і великі кровотечі значно менше виникали в групі, що одержувала бівалірудин, ніж в групі порівняння, що одержувала гепарин плюс інгібітор рецепторів GPIIb/IIIa. Велика кровотеча виникала найчастіше у місці постановки катетера (див. Таблицю). Інші місця кровотеч, що виникали з частотою більше 0,1% (нечасто), були кровотечі, які включали “інші” місця проколу, позачеревинний простір, шлунково-кишковий тракт, вухо, ніс або горло.
Даніщодо частоти місць виникнення кровотеч (бівалірудин відносно гепарин +інгібітор рецепторів GPIIb/IIIa)
| Місце кровотечі
| Бівалірудин
(N=2994)
%
| Гепарин + інгібітор рецепторів GPIIb/IIIa
(N=3008)
%
| Р
|
| Місце проколу артерії (установки судинного катетера)
| 0,8
| 2,5
| 0,001
|
| Друге місце проколу
| 0,2
| 0,2
| 1,000
|
| Позачеревинне
| 0,2
| 0,5
| 0,062
|
| Шлунково-кишкове
| 0,1
| 0,6
| 0,003
|
| Вухо, ніс або горло
| 0,1
| 0,3
| 0,085
|
| Сечостатеве
| <0,1
| 0,2
| 0,125
|
| Внутрішньо черепне
| <0,1
| 0,1
| 1,000
|
| Серцево-легеневе
| 0,1
| 0,3
| 0,035
|
| Інші
| 0,4
| 0,5
| 0,556
|
Інші небажані явища перераховані відповідно до систем організму. Для класифікації небажаних ефектів за частотою виникнення використовуються такі категорії: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 і <1/10); іноді (≥1/1000і <1/100); рідко (≥1/1000 і <1/1000); дуже рідко (<1/10000), включаючи окремі повідомлення про випадки.
Порушення стану крові і лімфатичної системи
Нечасто: тромбоцит опенія, анемія.
Тромбоцит опенія виникла у 20 пацієнтів, що одержували бівалірудин, якібрали участь у дослідженні REPLACE-2 (0,7%). Більшість з цих пацієнтів одночасно одержувала ацетил саліцилову кислоту і клопідогрель, а 9 з 20пацієнтів одержували також і інгібітор рецепторів GPIIb/IIIa. Середній час до зниження кількості тромбоцитів до найменшого значення становив 38 годин. Смертність серед цих пацієнтів не зареєстрована.
Порушення імунної системи
Рідко: алергічна реакція.
Дуже рідко: Анафілактична реакція, анафілактичний шок, включаючи шок з фатальним кінцем, підвищена чутливість, кропивниця.
Розлади нервової системи
Рідко : головний біль.
Серцеві порушення
Рідко: шлуночкова тахікардія, стенокардія, брадикардія.
Судинні порушення
Рідко: тромбоз, гіпотензія, кровотеча, судинні порушення, судинні аномалії.
Дуже рідко: тромбоз, включаючи тромбоз з фатальним кінцем, кровотеча.
Респіраторні, тора кальні і медіастинальні порушення
Рідко: задишка.
Шлунково-кишкові порушення
Рідко: нудота, блювання.
Реакції з боку шкіри і підшкірних тканин
Рідко: висип.
Скелетно-м’язові порушення і порушення сполучної тканини
Рідко: біль у спині.
Загальні порушення і реакції в місці введення
Рідко: кровотеча в місці ін’єкції, біль в місці ін’єкції, біль у грудях.
Протипоказання.
Препарат Ангіокс протипоказаний таким пацієнтам:
з активною кровотечею або з підвищеним ризиком кровотечі із-за розладів гемостазу
і/або необоротних розладів процесу згортання крові;
пацієнтам зі встановленою підвищеною чутливістю до бівалірудину абобудь-якого з компонентів препарату, або до п’явок;
з тяжкою неконтрольованою гіпертензією і під гострим бактерійним ендокардитом;
з тяжкою нирковою недостатністю (швидкість клуб очкової фільтрації<30 мл/хв) і пацієнтам, що знаходяться на діалізі.
Передозування.
Хоча випадків передозування у клінічних випробуваннях неспостерігалось, є повідомлення, що одноразове болюсне введення дозибівалірудину до 7,5 мг/кг не супроводжувалось кровотечею або іншими небажаними явищами.
У випадку передозування, необхідно припинити лікування бівалірудином і проводити ретельне спостереження за ознаками кровотечі у пацієнта.
У випадку великої кровотечі необхідно припинити лікування бівалірудином.
Антидота не існує.
Відомо, що бівалірудин піддається гемодіалізу.
Особливості застосування.
Препарат Ангіокс призначений лише для внутрішньо венного введення. Невводити внутрішньом’язово.
Кровотеча: Під час лікування пацієнти повинні знаходитися під пильним медичним контролем щодо симптомів і ознак кровотечі. Хоча більшість кровотеч, пов’язаних з бівалірудином, виникає у пацієнтів, яким проводиться ЧТКА, в місці проколу артерії, кровотечі під час терапії можуть виникнути в будь-якому місці. Якщо спостерігається кровотеча або є підозра на виникнення кровотечі, лікування необхідно припинити.
Відомого антидоту відносно бівалірудину не існує, але його ефект швидко зникає (Т1/2 становить 35-40 хвилин).
Підвищена чутливість: У клінічних випробуваннях рідко спостерігалися реакції підвищеної чутливості алергічного типу. Необхідно вживати відповідних заходів безпеки. Пацієнти повинні бути інформовані про ранні ознаки реакцій підвищеної чутливості, які включають кропив’янку, генералі зовану уртикарію, стиснення у грудях, утруднене дихання, гіпотензію й анафілаксію. У разі розвитку шоку необхідно проводити стандартну протишокову терапію. Протягом періоду застосування препарату, після реєстрації, дуже рідко повідомлялося про випадки виникнення анафілаксії, включаючи анафілактичний шок з фатальним кінцем.
Утворення антитіл, позитивних до бівалірудину, що викликає необхідність проведення невідкладної терапії, спостерігається вкрай рідко і не пов’язано з розвитком клінічної картини алергічних або анафілактичних реакцій. Необхідно дотримуватись обережності у випадку застосування бівалірудину у пацієнтів, якіраніше одержували лікування лепірудином і в яких утворились антитіла долепірудину.
Під час проведення гамма-брахіотерапії із застосуванням препаратуАнгіокс спостерігалося утворення тромбів.
Препарат Ангіокс слід застосовувати з обережністю при проведенні бета-брахіотерапії.
Період вагітності і годування груддю.
Адекватних даних про застосування бівалірудина у вагітних жінок не є. Дослідження на тваринах не повною мірою характеризують вплив на вагітність, розвиток ембріона/плоду, роди або постнатальний розвиток. Потенційний ризик для людинине встановлений.
Препарат Ангіокс не слід застосовувати під час вагітності без крайньої необхідності.
Невідомо, чи виводиться бівалірудін з грудним молоком людини. ПрепаратАнгіокс слід застосовувати з обережністю у жінок, що годують груддю.
Вплив на здатність управляти автомобілем і працювати зі складними механізмами.
Дослідження впливу на здатність управляти автомобілем і працювати з механізмами, не проводилися.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Пацієнтам можна вводити препарат Ангіокс через 30 хвилин після припинення внутрішньо венного введення не фракціонованого гепарину, або через 8годин після підшкірного введення низь комолекулярного гепарину.
Проводилися дослідження лікарської взаємодії з інгібіторами агрегації тромбоцитів, що включали ацетил саліцилову кислоту, тиклопідин, клопідогрель, абсиксимаб, ептифібатид і тирофібан. Одержані результати не дозволяють припустити фармакодинамічної взаємодії з цими лікарськими засобами.
На підставі знання механізму їх дії можна припустити, що застосування антикоагулянтів (гепарину, варфарину, тромболітиків або антитромбоцитарнихпрепаратів) викликає збільшення ризику кровотечі.
У будь-якому випадку, необхідно регулярно контролю вати клінічні і біологічні параметри гемостазу при застосуванні бівалірудину в поєднанні з інгібітором агрегації тромбоцитів або з антикоагулянтами.
Препарат Ангіокс слід вводити з використанням системи длявнутрішньо венного введення.
Не слід використовувати систему для внутрішньо венного введеннябівалірудину для введення таких лікарських препаратів, оскільки вони викликають помутніння розчину, утворення мікрочастинок або випадання осаду: алтеплаза, аміодарон HCl, амфотерицин В, хлорпромазин HCl, діазепам, прохлорперазинуедизилат, ретеплаза, стрептокіназа і ванкоміцин HCl.
Умови та термін зберігання. Ліофілізат: при температурі не вище 25º С.
Термін придатності - 4 роки. Источник
Одержаний розчин: при температурі 2 – 8 º С. Термін придатності -24 години.