ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЕРБІТУКС

(ERBITUX)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: cetuximab;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий або злегка опалесціювальний, безбарвний або жовтуватий розчин, в якому допускається наявність видимих часток;

склад: 1 мл розчину містить 2 мг цетуксимабу;

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію дигідроген фосфат дигідрат, динатрію фосфат дигідрат, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні препарати, моноклональні антитіла.

Код АТС L01ХС 06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка

Цетуксимаб являє собою химерне моноклональне антитіло IgGl, спрямоване проти рецептора епідермального фактора росту (РЕФР).

Сигнальні шляхи РЕФР залучені в контроль виживання клітини, в розвиток клітинного циклу, ангіогенез, міграцію клітин і клітинні інвазії/метастази.

Цетуксимаб зв’язується з РЕФР з афінністю, яка приблизно в 5–10 разів перевищує таку, що характерна для ендогенних лігандів. Цетуксимаб блокуєзв’язування ендогенних лігандів РЕФР, що призводить до інгібування функцій рецепторів. Далі він індукує інтерналізацію РЕФР, що може призводити до негативної регуляції рецептора. Цетуксимаб також сенсибілізує цитотоксичні імунні ефекторні клітини щодо експресуючих РЕФР пухлинних клітин (залежна від антитіл клітково-опосередкована цито токсичність, ЗАКЦ).

Фармакодинамічніефекти

У дослідах in vitro та in vivo цетуксимаб інгібує проліферацію ііндукує апоптоз пухлинних клітин людини, що екс пресують РЕФР. In vitroцетуксимаб інгібує продукцію ангіогенних факторів в пухлинних клітинах і блокує міграцію ендотеліальних клітин. In vivo цетуксимаб інгібує продукціюангіогенних факторів в пухлинних клітинах і знижує активність неоваскуляризаціїі метастазування пухлин.

Імуногенність

Поява анти химерних антитіл у людини (ЛАХА) є результатом дії класу химерних антитіл. Сучасні дані з продуціювання ЛАХА обмежені. В цілому вимірювані титри ЛАХА виявляються у 4,9% вивчених хворих з частотами від 0% до 8,5% в дослідах з подібними показаннями. На сьогодні відсутні чіткі дані про нейтралізуючу дію ЛАХА на цетуксимаб. Поява ЛАХА не корельована з розвитком реакції гіпер чутливості або іншими небажаними ефектами цетуксимабу.

Фармакокінетика

Фармакокінетика цетуксимабу була вивчена при призначенні препарату в формі моно терапії або комбінації з супутньою хіміотерапією, або радіаційною терапією в клінічних дослідженнях. Внутрішньо венні вливання цетуксимабу продемонстрували дозо-залежну фармакокінетику при щотижневому введенні препарату дозами від 5 до 500 мг/м²площі поверхні тіла.

При призначенні цетуксимабу початковою дозою 400 мг/м²площі поверхні тіла середній об’єм розподілу був приблизно еквівалентним судинній ділянці (2,9 л/м² в діапазоні від 1,5 до 6,2 л/м²). Середнє значення К_макс ( + стандартне відхилення) становило 185 + 55мікрограм в мл. Середній кліренс дорівнював відповідно 0,022 л/г/м²площі поверхні тіла. Цетуксимаб має тривалий період напів виведення зі зміною значень в діапазоні від 70 до 100 годин у вказаній дозі.

Сироваткові концентрації цетуксимабу досягали стабільних значень через три тижні моно терапевтичного застосування цетуксимабу. Середнє значення піку концентрації цетуксимабу становило 155,8 мікрограм на млчерез 3 тижні і 151,6 мікрограм в мл через 8 тижнів, в той же час відповідне середнє значення знижених концентрацій складало 41,3 і 55,4 мікрограми в мл, відповідно. У дослідженнях з комбінованого призначення цетуксимабу зіринотеканом середнє значення зниження концентрації відповідало 50 мкг/мл через 12 тижнів і 49,4 мкг/мл через 36 тижнів.

Описані декілька шляхів, які можуть вносити свій вклад в метаболізм антитіл. Всі ці шляхи включають біодеградацію антитіл до більш дрібних молекул, тобто низь комолекулярних пептидів і амін окислот.

Фармакокінетика у різних груп пацієнтів

Об’єднаний аналіз усіх клінічних досліджень показав, що фармакокінетичні характеристики цетуксимабу не залежать від раси, статі, віку та стану нирок і печінки пацієнтів.

На даний час в дослідженнях брали участь тільки хворі з адекватним рівнем функціонування нирок і печінки (креатинін сироватки < в 1,5 рази, трансамінази < 5 разів і білірубин < в 1,5 рази верхньої межі норми).

До клінічні дані з безпеки

Шкірна токсичність була основним явищем, зареєстрованим в дослідженнях з вивчення токсичності хронічного введення препарату у мавп Циномолгус, на значущому клінічному рівні. Цетуксимаб викликав у мавпважкі токсичні шкірні і летальні ускладнення при концентрації у 17 разів вищій, ніж у людини при використанні стандартних режимів.

До клінічні дані з генотоксичності і місцевоїпереносимості, одержані при випадковому введені препарату способами, відмінними від вливань, не показують існування загрози для людини.

Не проводилось формальних досліджень на тваринах зоцінки канцерогенного потенціалу цетуксимабу або з виявлення його впливу насамців і самок або його тератогенного потенціалу.

Токсикологічні дослідження при одночасному призначенні цетуксимабу і іринотекану також не проводились.

На сьогодні відсутні до клінічні дані з впливу анти-РЕФР антитіл на загоювання ран. Однак на до клінічних моделях ран, що загоюються, було показано, щоРЕФР-селективні інгібітори тирозинкінази збільшують тривалість загоювання ран.

Показання для застосування.

Препарат Ербітукс у комбінації з іринотеканомпризначають для лікування хворих з метастатичним раком прямої і ободовноїкишки, експресуючим рецептор епідермального фактора росту (РЕФР), у яких безуспішним було застосування цитотоксичної терапії, що містить іринотекан.

Ербітукс у комбінації з променевою терапією показаний при лікуванні локальних форм сквамозного раку шкіри голови та шиї.

Спосіб застосування та дози.

Рекомендується виконувати аналіз експресії РЕФР в лабораторії, що має відповідний досвід, з використанням достовірних методів тестування.

Ербітукс слід призначати під наглядом лікаря, що маєдосвід використання антинеопластичних лікарських препаратів. Під час інфузії іпротягом як мінімум однієї години після неї потрібен суворий контроль стану хворого.

Доступ до реанімаційного обладнання повинен бути гарантований.

Перед першим вливанням пацієнтам слід призначатипремедикацію антигістамінними препаратами. Подібна премедикація рекомендована перед кожним наступним вливанням. Ербітукс призначають один раз на тиждень. Першадоза становить 400 мг цетуксимабу на м² поверхні тіла. В подальшому щотижнева доза дорівнює 250 мг/м².

Для першої дози рекомендований період вливання становить 120 хвилин. Для наступних щотижневих доз рекомендована тривалість вливання становить 60 хвилин. Максимальна швидкість інфузії не повинна перевищувати 10 мг/хв, що еквівалентно 5 мл/хв Ербітуксу

2 мг/мл.

Коло ректальний рак

Для лікування метаститичного коло ректального ракуЕрбітукс використовують у якості моно терапії, а також у комбінації з іринотеканом.

Для визначення дози іринотекану, що призначається одночасно, слід звертатися до інформації про даний лікарський препарат. Якправило, використовується така ж доза іринотекану, яка призначалась в останніх циклах попереднього курсу терапії, що містила іринотекан. Однак слід додержуватись рекомендацій з модифікації доз іринотекану, викладених він формації про цей лікарський препарат. Іринотекан не можна призначати раніше, ніж за 1 годину після закінчення інфузії цетуксимабу.

Рекомендується продовжувати лікування Ербітуксом до реєстрації прогресу вання основного захворювання.

Ербітукс вводиться внутрішньо венно через лінію фільтрації з використанням ін фузійного насоса, гравітаційної крапельної системи або шприцевого насоса.

Для першої дози рекомендований період вливання становить 120 хвилин. Для наступних щотижневих доз рекомендована тривалість вливання становить 60 хвилин. Максимальна швидкість інфузії не повинна перевищувати 5 мл/хв.

Сквамозний рак шкіри голови та шиї

ПрепаратЕрбітукс призначається при лікуванні локальних форм сквамозного раку шкіри голови та шиї в комбінації з променевою терапією. Рекомендується призначати терапію Ербітуксом за тиждень до початку променевої терапії і продовжувати докінця променевої терапії.

Для лікування рецидивуючого та/або метастазую чого сквамозного раку голови та шкіри Ербітукс використовують в якості моно терапії. Рекомендується продовжувати лікування Ербітуксом до реєстрації прогресу вання основного захворювання.

ІНСТРУКЦІЯ з використання і поводження з препаратом

Ербітукс можна вводити за допомогою гравітаційної крапельниці, ін фузійного насоса або шприцевого поршня. Для вливання необхідно використовувати окрему інфузійну лінію, а в кінці вливання лінію слід промити стерильним розчином хлориду натрію 9 мг/мл (0,9%) для ін’єкцій.

Ербітукс являє собою безбарвний розчин, який може містити білуваті аморфні частинки препарату. Ці частинки не впливають на якість препарату. Тим не менше, розчин потрібно профільтрувати через внутрішній фільтр лінії з розміром пор у 0,2 мікрометра або 0,22 мікрометра під час введення препарату.

Ербітукс сумісний з:

Поліетиленовими, етилвінілацетатними абополівінілхлорид ними сумками;

Поліетиленовими, етилвінілацетатними абополівінілхлорид ними, полі бутадієновими або поліуретановими ін фузійниминаборами;

Поліетерсульфоновими, поліамідними абополісульфоновими фільтрами ліній.

При підготовці вливання особливої обережності слід додержуватись для підтримання асептичних умов.

Ербітукс слід готувати наступним чином:

Фільтрація в лінії з ін фузійним насосом або гравітаційною крапельницею:

візьміть стерильний шприц (мінімум 50 мл) і надіньте на нього голку. Відберіть необхідну кількість цетуксимабу з флакона. Перенесітьцетуксимаб в стерильний контейнер або сумку, в якій створений вакуум. Повторіть процедуру до одержання розрахованого об’єму. Встановіть відповідний лінійний фільтр в інфузійну лінію і змочіть його Ербітуксом перед початком вливання. Використовуйте для введення гравітаційну крапельницю або ін фузійний насос. Встановіть і контролюйте швидкість введення залежно від вказівок.

Фільтрація в лінії зі шприцевим насосом:

візьміть стерильний шприц (мінімум 50 мл) і надіньте на нього голку. Відберіть необхідну кількість цетуксимабу з флакона. Зніміть голку і встановіть шприц в шприцевий насос. Візьміть відповідний лінійний фільтр і під’єднайте його до набору для вливання. Під’єднайте інфузійну лініюдо шприца. Встановіть і контролюйте швидкість введення у відповідності з вказівками і починайте вливання після змочування лінії Ербітуксом. Повторіть цю процедуру до повного вливання всього розрахованого об’єму.

Фільтри можуть закупорюватись під час інфузії. Якщостає очевидним, що фільтр забився, його потрібно змінити.

Хімічна і біохімічна стабільність в застосуванні була продемонстрована протягом 20 годин при 25°С.

Ербітукс немістить антибактеріальних консервантів або бактеріостатичних компонентів. Змікро біологічної точки зору, даний препарат слід використовувати негайно після відкриття. Якщо препарат не був використаний одразу, час і умови зберігання готового до застосування препарату перед застосуванням залежать від користувача і, в нормі, не повинні перевищувати 24 години при температурі 2–8°С, за винятком тих випадків, коли розкриття упаковки виконується в контрольованих і стабільних асептичних умовах.

Побічна дія.

Небажані ефекти, описані в даному розділі, відносяться до цетуксимабу. Дані про те, що іринотекан впливає на профіль безпекицетуксимабу і навпаки, відсутні. При комбінованому застосуванні з іринотеканомнебажані ефекти доповнювались такими, що є очікуваними при призначеннііринотекану (такі як діарея 72%, нудота 55%, блювання 41%, мукозити, тобто стоматити 26%, лихоманка 33%, лейкопенія 25%, облисіння 22%). Таким чином, також слід ознайомитись з інформацією про іринотекан.

В цілому, клінічно значущих відмінностей між людьмиз різною статтю не виявилось.

У комбінації з місцевою променевою терапією головита шиї додатково відзначаються небажані ефекти, властиві променевій терапії (стоматити, променеві дерматити, дисфагія, лейкопенія, в основному представленалімфоцитопенією). В рандомізованих клінічних дослідженнях за участю 424пацієнтів відзначались дещо частіші мукозити та променеві дерматити, ніж у пацієнтів, які отримували лише променеву терапію. Диспное може розвинутисьпротягом короткого часу після введення цетуксимабу, як частина реакціїгіпер чутливості, але подібні випадки також описувались і після декількох тижнів терапії, що, можливо, було пов’язано з основним захворюванням. Ризик виникненнядиспное, яке може бути тяжким і тривалим, існує для хворих старшого віку, зізниженним функціональним статусом і з легеневими захворюваннями в анамнезі.

Якщо у хворого розвивається диспное під час курсу застосування цетуксимабу, рекомендується, відповідно, дослідити його на предмет виявлення ознак прогресуючих захворювань легень. Були описані окремі випадкиінтерстиціальних легеневих захворювань, для яких не було виявлено причиноювзаємозв’язок із застосуванням цетуксимабу.

Шкірні реакції

Якщо у хворого виявляються важкі шкірні реакції (3ступінь; НІР-ЗКТ), застосування цетуксимабу необхідно перервати. Поновлення терапії допускається тільки у випадку зниження реакції до 2 ступеня.

Якщо важкі шкірні реакції виникають вперше, лікування можна поновити без зміни рівня дози.

При вторинному або третинному розвитку тяжких шкірних реакцій застосування цетуксимабу знову необхідно перервати. Терапію можна поновити на більш низькому дозовому рівні (200 мг/м² поверхні тіла після другого виникнення реакції і 150 мг/м² – після третього), якщо реакція знизилась до 2 ступеня.

Якщо тяжкі шкірні реакції розвиваються в четвертий раз або не знижуються до 2 ступеня вираженості, необхідно перервати терапію з остаточним припиненням застосування цетуксимабу.

Донині були досліджені тільки хворі з адекватним рівнем функціонування нирок і печінки (відносно верхньої межі норми: сироватковий креатинін < в 1,5 рази, трансамінази < в 5 разів і білірубіну < в 1,5 рази).

Застосування цетуксимабу не вивчалось у хворих з наступними, одним або більше, параметрами:

гемоглобін < 9 г/дл;

число лейкоцитів < 3 000/мм³;

абсолютне число нейтрофілів < 1 500/ мм³;

число тромбоцитів < 100 000/ мм³.

Порушення з боку імунної системи

Часті (>1/100, <1/10)

Приблизно у 5% хворих під час застосуванняцетуксимабу могли розвиватися реакції гіпер чутливості; приблизно половина цих реакцій були тяжкими.

У переліку легких або помірних реакцій (1 або 2ступеня) входять такі симптоми, як гарячка, озноб, нудота, висип або диспное. Важкі реакції гіпер чутливості (3 або 4 ступеня) зазвичай розвиваються під часпершої інфузії цетуксимабу або протягом 1 години після неї. Симптоми включають швидкий розвиток обструкції дихальних шляхів (бронхоспазм, стридор, хрипоту, утруднення при розмові), уртикарії і/або гіпотензії.

Порушення з боку очей

Часті (>1/10)

Розвиток кон’юнктивітів можна очікувати приблизно у 5% хворих.

Респіраторні, тора кальні і медіастенальні порушення

Дуже часті (>1/10)

Диспное описано у 25% хворих на останній стадії раку прямої і ободовної кишки. Підвищення частоти виникнення диспное (іноді важкого) спостерігалось у хворих літнього віку, у пацієнтів зі зниженням функціонального статусу або діагнозом легеневих захворювань, що раніше існував.

Порушення з боку шкіри і підшкірних тканин

Дуже часті (>1/10)

Шкірні реакції можуть розвиватися більш ніж у 80% пацієнтів; приблизно 15% зареєстрованих реакцій – тяжкі. Як правило, вони представлені в формі акнеподібного висипу і/або не так часто у формі порушень зі сторони нігтів (наприклад, пароніхія). Більшість шкірних реакцій розвиваються протягом першого тижня терапії. Як правило, вони зникають з часомбез наслідків після переривання лікування, якщо враховуються зміни в режимі дозування. У відповідності з НІР-ЗКТ, шкірні реакції II ступеня характеризуються висипами, що займають приблизно 50% поверхні тіла, в той часяк реакції III ступеня займають також 50% або більшу площу поверхні тіла.

Протипоказання.

Ербітукс протипоканий пацієнтам з відомою тяжкою (III або IV ступеня) гіперчутливістю до цетуксимабу.

Передозування.

Випадки передозування не описані. Однак на даний час відсутній досвід застосування одиничних доз, які б перевищували 500 мг/м² поверхні тіла.

Особливості застосування.

Реакції гіпер чутливості

Якщо у хворого виявляється реакція гіпер чутливостілегкого або помірного ступеня (I або II ступінь; Національний інститут раку в США– Загальні критерії токсичності, НІР-ЗКТ), можна зменшити швидкість інфузії. Рекомендується підтримувати подібну низьку швидкість вливання у всіх наступнихінфузіях.

У хворих, що одержували цетуксимаб, були описані тяжкі реакції гіпер чутливості (III або IV ступеня). Зазвичай симптоми проявляються під час першої інфузії і протягом 1 години після її закінчення, але могли виявлятися і через декілька годин. Рекомендується попереджувати хворих про можливість подібної пізньої маніфестації симптомів і наставляти їхна необхідність контактування зі своїм лікарем у випадку виникнення симптомівгіпер чутливості. Розвиток важких реакцій гіпер чутливості потребує негайного і остаточного припинення лікування цетуксимабом і може потягнути за собою необхідність надання невідкладної медичної допомоги.

Донині часу застосування препарату було вивчено тільки у хворих з адекватним рівнем функціонування нирок і печінки.

Цетуксимаб не досліджували на окремих хворих зраніше діагностованими гематологічними порушеннями.

Необхідність оптимізації дози у вибірці пацієнтів літнього віку відсутня, але досвід застосування препарату обмежений в групіосіб віком 75 років і старше.

Спеціальну увагу слід приділяти хворим зі зниженим функціональним статусом і відомим діагнозом серцево-легеневих захворювань.

Не була вивчена безпека і ефективність цетуксимабу у педіатричних хворих.

Відомі обмежені дані про застосування цетуксимабу в комбінації з радіаційною терапією при захворюванні на рак прямої і ободовноїкишки.

Вагітність і лактація

Рецептор епідермального фактора росту (РЕФР) залучається в розвиток плода, а відносно інших антитіл IgGl було встановлено, що вони здатні долати плацентарний бар’єр. Дані щодо застосування препарату увагітних жінок або у жінок в період лактації, відсутні. Рекомендується призначати цетуксимаб під час вагітності тільки у тому випадку, коли потенційна користь перевищує ризик для плода.

Жінкам не рекомендується годувати груддю під час лікування цетуксимабом і протягом 1 місяця після останньої дози, оскільки невідомо, чи екскретується цетуксимаб в грудне молоко.

Вплив на здатність керувати автомобілем і технікою

Дослідження щодо впливу препарату на здатність керування технікою не проводились. Якщо хворий відзначає пов’язані з лікуванням симптоми, що торкаються його здатності до концентрації і реакції, рекомендується відмовитись від керування автомобілем та технікою до зникнення виявлених ефектів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Дані про те, що іринотекан впливає на профіль безпеки Ербітуксу і навпаки, відсутні.

Формальне дослідження зі взаємодії показало, щофармакокінетичні характеристики цетуксимабу не змінюються при одночасному призначенні одиничних доз іринотекану (350 мг/м² площі поверхні тіла). Також не змінювалась фармакокінетика іринотекану при одночасному застосуванні цетуксимабу.

Інших формальних досліджень зі взаємодії цетуксимабуу людини не проводилось.

У відсутності даних з досліджень по сумісності забороняється змішувати даний лікарський препарат з іншими лікарськими препаратами.

Необхідно використовувати окремі лінії для вливань.

Умови та термін зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Зберігати в холодильнику при температурі від 2 º С до 8 º С.

НЕ ЗАМОРОЖУВАТИ.

Встановлена стабільність препарату Ербітукс 2 мг/млпісля відкриття флакона – 20 годин при температурі 25°С.

Ербітукс не містить антимікробних консервантів і бактеріостатичних агентів. Рекомендується використати препарат негайно після відкриття флакона.

У випадку невикористання препарату негайно після відкриття допускається зберігання протягом не більше 24 годин при температурі від 2 º С до 8º С (на розсуд споживача). Источник

Термін придатності – 2 роки.