ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

5-ФТОРУРАЦИЛ" ЕБЕВЕ"

(5-Fluorouracil"Ebewe")

Склад:

діюча речовина: фтор урацил (fluorouracil);

1 ампула або флакон містить 250 мг, 500 мг або 1000 мг фтор урацилу;

допоміжні речовини: натрію гідроксид, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину. Код АТС L01B C02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування раку молочної залози і коло ректального раку (у виглядімоно терапії або в комбінації з іншими антинеопластичними засобами).

Лікування раку шлунка, раку голови та шиї і раку підшлункової залози.

Протипоказання.

· Гіпер чутливість до фтор урацилу.

· Пригнічення функції кісткового мозку, особливо після променевої терапії або лікування іншими протипухлинними препаратами.

· Значні відхилення кількості формених елементів у крові.

· Кровотечі.

· Стоматити, виразки слизової оболонки рота і шлунково-кишкового тракту.

· Тяжка діарея.

· Тяжкі порушення функції печінки та/або нирок.

· Тяжкі інфекційні захворювання.

· Сильне виснаження.

· Рівень білірубіну в плазмі крові > 85 мкмоль/л.

· У період лікування фтор урацилом необхідно уникати активної вакцинації.

Спосіб застосування та дози.

Дози і схема терапії визначаються індивідуально залежно від стану пацієнта і виду раку, а також залежно від того, застосовується 5-фтор урацил" Ебеве" у вигляді моно терапії або у поєднанні з іншими видами лікування.

Починати лікування 5-фтор урацилом " Ебеве" необхідно в умовах стаціонару. Загальна добова доза для дорослих не повинна перевищувати 1 г.

Зазвичай дорослим дози визначають з розрахунку на 1 кг реальної маситіла пацієнта, однак хворим зі значною надмірною вагою, набряками, асцитом таіншими формами аномальної затримки рідини в організмі дози визначають з розрахунку на 1 кг ідеальної маси тіла.

5-фтор урацил " Ебеве" вводять шляхом внутрішньо веннихін'єкцій, внутрішньо венних інфузій або внутрішньо артеріальних інфузій.

Нижче наведені орієнтовні рекомендації щодо доз.

Лікування коло ректального раку

Під час початкового курсу терапії препарат можна вводити шляхом інфузійабо ін'єкцій. Інфузії краще, оскільки при такому способі введення виникає менше токсичних ефектів.

Внутрішньо венні інфузії. Добову дозу 15 мг/кг маси тіла (600 мг/м²поверхні тіла), але не більше 1 г/інфузію, розводять 300-500 мл 5% розчину глюкози або 0,9% розчину натрію хлориду. Розчин для інфузій вводять внутрішньо венно протягом 4 год. У наступні дні препарат вводять у такій жедозі, доки не проявляться токсичні ефекти або загальна доза не досягне 12-15 г. Деяким пацієнтам вводили до 30 г фтор урацилу по 1 г на добу (максимальна добова доза). При появі небажаних побічних ефектів з боку системи кровотворення або шлунково-кишкового тракту наступне введення препарату відкладають до відновлення гематологічних показників і зникнення токсичних ефектів. Альтернативно 5-фтор урацил " Ебеве" можна вводити шляхом безперервних 24-годинних внутрішньо венних інфузій.

Внутрішньо венні ін'єкції. По 12 мг/кг маси тіла (480 мг/м²поверхні тіла) вводять шляхом внутрішньо венних ін'єкцій щодня протягом 3 днів. При відсутності ознак токсичних ефектів можна продовжувати вводити препарат удозі 6 мг/кг маси тіла (240 мг/м² поверхні тіла) у п'ятий, сьомий ідев'ятий дні курсу.

Для підтримуючої терапії препарат вводять у дозі 5-10 мг/кг маси тіла (200-400 мг/м² поверхні тіла) 1 раз на тиждень.

При появі небажаних побічних ефектів наступне введення препарату відкладають до зникнення токсичних ефектів!

Лікування раку молочної залози

Для лікування раку молочної залози 5-фтор урацил " Ебеве" застосовують у поєднанні з іншими хіміо препаратами, наприклад, метотрексатом іциклофосфамідом або доксорубіцином і циклофосфамідом.

При таких схемах лікування 5-фтор урацил " Ебеве" вводять внутрішньо венно по 10-15 мг/кг маси тіла (400-600 мг/м² поверхні тіла) у перший і восьмий дні курсу тривалістю 28 днів.

5-фтор урацил " Ебеве" також можна вводити шляхом безперервних 24-годинних внутрішньо венних інфузій, при цьому звичайна доза становить 8,25мг/кг маси тіла (350 мг/м² поверхні тіла).

Інші способи введення

Внутрішньо артеріальні інфузії. Добову дозу 5-7,5 мг/кг маси тіла (200-300мг/м² поверхні тіла) вводять шляхом безперервної 24-годинноївнутрішньо артеріальної інфузії. У деяких випадках можуть застосовуватися регіональні внутрішньо артеріальні інфузії для лікування первинних пухлин або метастазів.

Особливі популяції пацієнтів

Зниження доз рекомендується у разі кахексії, серйозних хірургічних втручань у попередні 30 днів, зниження функції кісткового мозку, а також при наявності порушень функції печінки або нирок.

При лікуванні літніх хворих коригувати дози немає потреби.

Інструкції персоналу

Набирати розчин з флакона/ампули необхідно безпосередньо перед використанням.

Якщо в результаті охолодження в препараті утворився осад, його розчиняють шляхом нагрівання до 60°C та інтенсивного збовтування. Перед використанням препарат охолоджують до температури тіла.

Як і при роботі з іншими цито токсичними препаратами, при маніпуляціях з 5‑ фтор урацилом " Ебеве" необхідно додержуватися правил безпеки: користуватися захисним одягом (халатами, шапочками, масками, окулярами і одноразовими рукавичками), при можливості працювати в спеціально відведеному для цих цілей приміщенні.

Необхідно уникати потрапляння розчинів фтор урацилу на шкіру і слизові оболонки. Якщо ж це трапилося, їх ретельно промивають водою з милом. При потраплянні розчинів фтор урацилу в очі їх необхідно промити великою кількістю води і негайно звернутися за медичною допомогою.

Вагітні медичні працівники не повинні працювати з препаратом.

Побічні реакції.

Інфекції та інвазії

Нечасті (> 0,1% – < 1%). Пропасниця.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже часті (> 10%). Лейкопенія і тромбоцит опенія. Необхідно додержуватися описаних нижче запобіжних заходів.

Часті (> 1% – < 10%). Агранулоцит оз, анемія, пригнічення функції кісткового мозку.

З боку імунної системи

Нечасті (> 0,1% – < 1%). Алергічні реакції.

Метаболічні розлади

Поодинокі (< 0,01%). Ризик розвитку тяжких і тривалих побічних реакцій невдовзі після початку лікування фтор урацилом найвищий у пацієнтів з низькими рівнями активності дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) (з будь-якої причини, зокрема, внаслідок прийому інгібіторів ДПД типу енилурацилу або противірусного препарату сорувідину). Рекомендується контролю вати активність ДПД на початку лікування.

З боку нервової системи

Часті (> 1% – < 10%). Можливий транзиторний оборотний церебральний синдром, при якому спостерігаються атаксія, сплутаність свідомості іекстра пірамідні рухові і кортикальні розлади. Зазвичай зазначені явища зникають після відміни препарату.

Нечасті (> 0,1% – < 1%). Сонливість.

Поодинокі (< 0,01%). Повідомлялося про випадки лейкоенцефалопатії, оборотної при негайній відміні фтор урацилу. Ризик розвитку лейкоенцефалопатіївищий у пацієнтів з дефіцитом дигідропіримідиндегідрогенази. Для діагностикилейкоенцефалопатії доцільно застосовувати метод дифузійно зваженої томографії. При комбінованій хіміотерапії (зокрема фтор урацилом у поєднанні з мітоміцином Сабо цисплатином) відмічалися випадки інфаркту головного мозку.

Офтальмологічні розлади

Рідкі (> 0,01% – < 0,1%). Кон'юнктивіт, надмірне сльозовиділення, дакріостеноз, порушення зору, фотофобія, неврит зорового нерва.

З боку серцевої системи

Нечасті (> 0,1% – < 1%). Біль у грудях, ішемія, відхилення на ЕКГ, дисфункція лівого шлуночка.

Рідкі (> 0,01% – < 0,1%). Інфаркт міокарда.

Поодинокі (< 0,01%). Кардіогенний шок.

Судинні розлади

Нечасті (> 0,1% – < 1%). Носові кровотечі, артеріальна гіпотензія, тромбофлебіт.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часті (> 10%). Запалення слизових оболонок (зокрема, стоматит, езофагіт, фарингіт, проктит).

Часті (> 1% – < 10%). Діарея, нудота, блювання. Анорексія.

Нечасті (> 0,1% – < 1%). Виразки шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові кровотечі.

Поодинокі (< 0,01%). Ушкодження клітин печінки. Летальний некроз печінки.

З боку шкіри і підшкірних тканин

Часті (> 1% – < 10%). Алопеція (оборотна).

Нечасті (> 0,1% – < 1%). Дерматит, зміни шкіри (зокрема, сухість шкіри, тріщини, ерозії, еритема, висипи, свербіж, фото чутливість, шкірні алергічні реакції, пігментація, гіперпігментація або депігментація у вигляді смуг поблизу вен, зміни нігтів, випадання нігтів). Незвичним ускладненням приболюсному введенні високих доз і при тривалих безперервних інфузіях фтор урацилує синдром долонно-підошовної еритродизестезії.

З боку кістково-м'язової системи і сполучної тканини

Нечасті (> 0,1% – < 1%). Некроз носових кісток.

З боку нирок і сечовивідної системи

Нечасті (> 0,1% – < 1%). Ниркова недостатність.

З боку репродуктивної системи

Нечасті (> 0,1% – < 1%). Порушення сперматогенезу і овуляції.

Ефекти загального характеру і місцеві реакції

Нечасті (> 0,1% – < 1%). Утома.

Лабораторні показники

Поодинокі (< 0,01%). Відмічалися поодинокі випадки збільшенняпротромбі нового часу при комбінованому застосуванні фтор урацилу і варфарину.

Передозування.

Симптоми

Гострі: психотичні реакції, сонливість, посилення дії седативних препаратів, посилення токсичної дії алкоголю.

Якщо потрібний седативний ефект, можна призначати діазепамвнутрішньо венно у малих дозах (наприклад, починаючи з 5 мг) при постійному моніторингу функцій серцево-судинної і дихальної систем.

Хронічні: пригнічення функції кісткового мозку, аж до розвитку агранулоцит озу і критичної тромбоцит опенії, тенденція до кровотеч, виразки шлунково-кишкового тракту, діарея, алопеція.

Лікування

Специфічний антидот фтор урацилу невідомий. З профілактичною метою можуть/повинні застосовуватися трансфузії лейкоцитарного або тромбоцитарногоконцентратів. Необхідно забезпечувати адекватну гідратацію і діурез, а також коригувати порушення балансу електролітів. У гемодіалізі зазвичай немає потреби. Пацієнт повинен перебувати під пильним медичним наглядом для якомога більш раннього виявлення гематологічних і пізніх шлунково-кишкових ускладнень. Подальше лікування симптоматичне.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Ефекти при моно терапії фтор урацилом у період вагітності вивчені недостатньо. При лікуванні фтор урацилом у поєднанні з іншими цито токсичними препаратами і променевою терапією були відмічені як випадки народження дітей звадами розвитку, так і випадки народження здорових дітей, незважаючи на застосування фтор урацилу в перший триместр вагітності.

Дослідження на різних видах тварин показали, що фтор урацил єтератогенним і фетотоксичним, а також несприятливо впливає на фертильність.

5‑ фтор урацил " Ебеве" не рекомендується призначати вперіод вагітності, особливо в перший триместр. У кожному окремому випадку необхідно ретельно зважувати очікувану користь для матері і потенційний ризик для плоду.

Невідомо, чи виділяється фтор урацил з жіночим молоком. У період лікування фтор урацилом годування груддю необхідно припинити.

Діти.

Рекомендації щодо лікування фтор урацилом дітей не розроблені.

Особливості застосування.

Лікування 5-фтор урацилом " Ебеве" повинно здійснюватися піднаглядом кваліфікованого лікаря-онколога, що має досвід застосування потужних антиметаболітів. Починати лікування фтор урацилом необхідно в умовах стаціонару.

При адекватному лікуванні фтор урацилом зазвичай розвивається лейкопенія. Мінімальна кількість лейкоцитів зазвичай спостерігається в періодміж сьомим і чотирнадцятим днями першого курсу терапії, але іноді мінімум може спостерігатися і через 20 днів. Кількість лейкоцитів зазвичай нормалізується до тридцятого дня.

Рекомендується щодня контролю вати кількість тромбоцитів і лейкоцитів і припиняти лікування у разі зниження кількості тромбоцитів до рівня < 100× 10⁹/л, а лейкоцитів – < 3 × 10⁹/л. При зменшенні кількості лейкоцитів нижче 2 × 10⁹/л, особливо при наявності гранулоцит опенії, рекомендується госпіталізувати пацієнтів у лікарняний ізолятор і вживати заходів для запобігання розвитку системних інфекцій.

Лікування також необхідно припиняти при появі перших ознак стоматиту або виразок ротової порожнини, тяжкої діареї, виразок шлунково-кишкового тракту, кровотечі з шлунково-кишкового тракту, а також при кровотечах і крововиливах будь-якої локалізації.

Фтор урацил має вузький " коридор безпеки" – різниця між терапевтичними і токсичними дозами невелика. Малоймовірно, що можна досягти терапевтичного ефекту без деякої токсичної дії, тому необхідно ретельно відбирати пацієнтів і підбирати дози.

Фтор урацил необхідно з обережністю призначати хворим з порушеннями функції нирок або печінки, а також жовтяницею. Обережність також необхідна при лікуванні пацієнтів, у яких під час попередніх курсів терапії виникав біль угрудях, а також хворим з кардіологічними захворюваннями в анамнезі. У разі тяжких кардіотоксичних ефектів лікування фтор урацилом необхідно припинити.

Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів групи високого ризику (які одержували високі дози променевої терапії на ділянку тазу, алкілуючі препарати, а також які перенесли адреналектомію або гіпофізектомію).

Під час лікування фтор урацилом і протягом 3 місяців після закінчення терапії пацієнти (і чоловіки, і жінки) повинні користуватися відповідними контрацептивними засобами.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або іншими механізмами

Залежно від індивідуальної чутливості, 5‑ фтор урацил" Ебеве" може впливати на здатність керувати авто транспортом абоіншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У медичній літературі описується комбінована терапія фтор урацилом у поєднанні з кальцію фолінатом (фоліновою кислотою). При такій комбінованій терапії фтор урацил може спричиняти більш тяжкі побічні ефекти, зокрема, тяжку діарею.

Ефективність і токсичність терапії збільшується у разі застосуванняфтор урацилу в поєднанні з іншими цито токсичними препаратами (циклофосфамідом, вінкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубіцином), інтерфероном-α або фоліновою кислотою.

При комбінованій терапії у поєднанні з іншими препаратами, що пригнічують функцію кісткового мозку, необхідна корекція доз фтор урацилу. Зниження доз також може бути потрібно у разі супутньої або попередньої променевої терапії. Кардіо токсичність антрациклінів може посилюватися при комбінованому застосуванні з фтор урацилом.

Перед або під час лікування фтор урацилом не можна прийматиамінофеназон, фенілбутазон і сульфонаміди.

При супутньому призначенні алопуринолу токсичність і ефективність терапії фтор урацилом можуть знижуватися.

Хлордіазепоксид, дисульфірам, гризеофульвін та ізоніазид можуть підвищувати ефективність терапії фтор урацилом.

Фтор урацил послаблює загальні захисні механізми організму, тому імунна відповідь знижується. Застосування живих вакцин у період лікування фтор урациломможе призвести до посиленої реплікації вірусу.

Повідомлялося про розвиток гемолітико-уремічного синдрому після тривалого лікування фтор урацилом у поєднанні з мітоміцином.

Циметидин може підвищувати концентрацію фтор урацилу в плазмі крові.

Метронідазол може підвищувати концентрацію фтор урацилу в плазмі крові і посилювати токсичні ефекти.

Левамізол може посилювати гепато токсичність фтор урацилу.

Тіазиди можуть посилювати мієло токсичність протипухлинних препаратів.

Вінорельбін у поєднанні з фтор урацилом і фоліновою кислотою може спричиняти серйозні запалення слизових оболонок.

Гемцитабін може збільшувати системну експозицію фтор урацилу.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Фтор урацил – протипухлинний засіб з групи антиметаболітів. Як антагоніст піримідину він порушує синтез ДНК і таким чином інгібує поділ клітин. Сам фтор урацил не має антинеопластичної активності. Протипухлинна дія проявляється в організмі після ферментної трансформації фтор урацилу вфосфорильовані форми – 5-фторуридин і 5‑ фтордезоксиуридин.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Спостерігається велика інтер- і інтраваріабельність показників абсорбції фтор урацилу з шлунково-кишкового тракту після перорального прийому. Фтор урацил також піддається метаболізму " першого проходження" упечінці. Біодоступність фтор урацилу становить 0-80%.

Допускається лише внутрішньо венне і внутрішньо артеріальне введенняфтор урацилу.

Розподіл

Після внутрішньо венного введення фтор урацил розподіляється в організмі, особливо у швидко проліферуючих тканинах, таких як кістковий мозок, слизова оболонка шлунково-кишкового тракту і новоутворення. Фтор урацил проникає черезгематоенцефалічний і плацентарний бар'єри.

Об'єм розподілу фтор урацилу становить 0,12 л/кг маси тіла, зв'язуванняз білками плазми крові становить приблизно 10%.

Біо трансформація

Метаболізм фтор урацилу відбувається в печінці і подібний до метаболізму урацилу. Відбувається швидка ферментна трансформація фтор урацилу в активний метаболіт дигідро-5‑ фтор урацил, період напів виведення якого значно більший за період напів виведення фтор урацилу. При метаболізації також утворюються нетоксичні сполуки – діоксид вуглецю і сечовина.

Елімінація

Середній період напів виведення фтор урацилу з плазми крові становить 10-20 хвилин і залежить від дози. Через 3 години після внутрішньо венного введення незмінений фтор урацил у плазмі крові не виявляється.

Фтор урацил виводиться переважно через легені у вигляді діоксиду вуглецю (60-80%). Також фтор урацил виводиться через нирки у вигляді незміненої вихідної сполуки (7-20%), приблизно 90% протягом першої години. Нирковий кліренсфтор урацилу становить приблизно 170-180 мл/хв. У пацієнтів з порушеннями функції нирок фтор урацил виводиться повільніше.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або світло-жовтий розчин.

Несумісність.

5‑ фтор урацил " Ебеве" необхідно розводити 0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози.

Не було виявлено несумісності з жодним з випробуваних розчинів-носіїв.

Сумісність у Кальціумфолінатом " Ебеве"

Суміш 1000 мг Кальціумфолінату " Ебеве" (100 млКальціумфолінату " Ебеве" 10 мг/мл), 5000 мг 5‑ фтор урацилу" Ебеве" (100 мл 5‑ фтор урацилу " Ебеве" 50 мг/мл) і 40мл 0,9% розчину натрію хлориду в ін фузійному насосі (приміром типу "Easypump") є стабільною при кімнатній температурі протягом 48 год.

Інформація про можливість змішування 5‑ фтор урацилу" Ебеве" з іншими лікарськими засобами відсутня. Тому 5‑ фтор урацил" Ебеве" не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами (зокремаз фолінатом кальцію інших виробників).

Термін придатності.

5-фтор урацил " Ебеве" в оригінальній упаковці – 2 роки.

Розчини для інфузій з концентрацією 0,35 мг/мл і 15,0 мг/мл, приготовлені шляхом розведення 5‑ фтор урацилу " Ебеве" 5% розчином глюкози або 0,9% розчином натрію хлориду, є хімічно і фізично стабільними протягом 28 діб у разі зберігання в холодильнику або при кімнатній температурі в захищеному або незахищеному від світла місці.

З мікро біологічної точки зору розведений розчин слід використовувати негайно. Якщо розчин для інфузій не використовується відразу ж, за терміном іумовами його зберігання повинна стежити відповідальна особа. Період зберігання розчину не повинен перевищувати 24 год при температурі 2-8°C, якщо тільки вінне готувався у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Умови зберігання. Источник

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі 15- 25°C. Не охолоджувати і не заморожувати!