ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЕПІВІР™
(EPIVIR™)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: lamivudine;4-аміно-1-[(2R,5S)-2(гідроксиметил)-1,3-оксатіолан-5-іл]-2(1H)-пирімідінон;
основні фізико-хімічні властивості: білі, вкриті оболонкою таблетки, з написом“GX CJ7” з одного боку;
склад: 1 таблетка містить ламівудину 150 мг;
допоміжні речовини: серцевина – целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколат, магнію стеарат; оболонка – гідроксипропілм етилцелюлоза, титану діоксид, макроголь, полісорбат 80.
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Нуклеозидні тануклеотидні інгібітори зворотної нуклеозид-транскриптази. Код AТС J05A F05.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Основний механізм дії ламівудину – пригнічення зворотної транскриптазиВІЛ. Трифосфат ламівудину є селективним інгібітором реплікації ВІЛ-1 та ВІЛ-2in vitro, він також активний відносно зидовудинстійких штамів ВІЛ. Ламівудин у комбінації із зидовудином зменшує кількість ВІЛ-1 та збільшує кількістьCD4-клітин, а також значно знижує ризик прогресу вання захворювання та смертності від нього.
Продемонстровано синергізм ламівудину і зидовудину щодо пригнічення реплікації ВІЛ у культурі клітин. Виявлено, що при виникненні чутливості доЕпівіру в зидовудинстійких штамів вірусу може відновитися чутливість дозидовудину. In vitro препарат виявляє слабку цитотоксичну дію на лімфоцити периферичної крові, лімфоцитарні та моноцитарно-макрофаг альні клітинні лінії іклітини кісткового мозку, що свідчить про його широкий терапевтичний індекс.
Фармакокінетика.
Біодоступність ламівудину становить 80–85 %. Максимальна концентрація вплазмі досягається в середньому через 1 годину і при застосуванні в середній терапевтичній дозі (4 мг/кг на добу у 2 прийоми з інтервалом 12 год) становить 1–1,9 мкг/мл. Максимальна концентрація знижується при одночасному прийомі препарату з їжею, але біодоступність його не залежить від вживання їжі.
Середній об’єм розподілу становить 1,3 л/кг, середній періоднапів виведення становить 5–7 годин. Ламівудин має лінійний фармакокінетичнийпрофіль у терапевтичних дозах і низьке зв’язування з білками плазми. Обмежені дані свідчать про проникнення ламівудину в центральну нервову систему і цереброспінальну рідину. Через 2–4 години після перорального застосування співвідношення концентрації ламівудину в спинномозковій рідині та плазмі становить 0,12. Клінічне значення цього явища не відоме.
Середній системний кліренс ламівудину – близько 0,32 л/кг на годину, виводиться він головним чином нирками (> 70%) шляхом активної тубулярноїсекреції, незначною мірою (< 10%) – шляхом печінкового метаболізму. Активний метаболіт, внутрішньоклітинний ламівудину трифосфат, має подовжений часнапів виведення з клітини (від 16 до 19 год) порівняно з періодом напів виведенняламівудину (5–7 год).
Елімінація ламівудину порушується при зниженні функції нирок, незалежно від того, є це наслідком хвороби нирок або віковим явищем. У таких випад кахнеобхідна корекція дози (див. “Спосіб застосування та дози”).
Фармакокінетика ламівудину у дітей в цілому подібна до такої удорослих. Але абсолютна біодоступність у дітей молодше 12 років нижча (55–65%), а системний кліренс – вищий. Тому рекомендована доза для дітей від 3 місяців до 12 років становить 4 мг/кг двічі на добу; при цьому створюються концентрації вкрові, еквівалентні тим, які спостерігаються при застосуванні рекомендованої дози для дорослих.
Ймовірність несприятливої взаємодії ламівудину з іншими препаратами низька внаслідок обмеженого метаболізму, незначне зв’язування з білками тамайже повне виведення препарату в незміненому вигляді.
Показання для застосування.
Епівір у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами застосовується для лікування ВІЛ-інфекції у дорослих і дітей.
Спосіб застосування та дози.
Лікування Епівіром повинен призначати спеціаліст, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.
Епівір можна вживати незалежно від прийому їжі.
Дорослі та діти старше 12 років: рекомендована доза – 300 мг на добу. Ця доза може бути призначена як 150 мг 2 рази на добу або 300 мг 1 раз на добу.
Діти: для дітей та пацієнтів, які не можуть застосовувати таблетки, рекомендується розчин Епівіру для перорального застосування.
Немовлята до 3 місяців: дані про застосування обмежені, специфічних рекомендацій з дозування немає.
Діти від 3 місяців до 12 років: рекомендована разова доза – 4 мг/кгдвічі на добу (максимально 300 мг на добу).
Пацієнти з нирковою недостатністю
У хворих з помірним і тяжким ступенем ниркової недостатності концентрація ламівудину підвищується внаслідок зниження кліренса. Тому дози для лікування пацієнтів з кліренсом креатині ну менше 50 мл/хв повинні бути зменшені. Для дітей з нирковою недостатністю доза зменшується в тому ж процентному співвідношенні.
| Кліренс креатині ну, мл/хв
| Початкова доза
| Підтримуюча доза
|
| 50 > Кл. кр => 30
| 150 мг
| 150 мг 1 раз на день
|
| Кл. кр. < 30
| Оскільки необхідне призначення доз менше 150 мг, рекомендується використовувати розчин для перорального застосування
|
Пацієнти з печінковою недостатністю
Дані, отримані при лікуванні пацієнтів з помірною і тяжкою печінковою недостатністю, показують, що ламівудин не має істотного впливу на функцію печінки. Тому необхідності в корекції дози в цьому випадку немає.
Пацієнти похилого віку
Спеціальних даних немає, однак рекомендується приділяти особливу увагуцій групі хворих у зв’язку з віковими змінами, наприклад, зниженням функції нирок і порушенням гематологічних показників.
Побічна дія.
Повідомлялося про певні побічні дії під час лікування ВІЛ-інфекції із застосуваннямЕпівіру як самостійно, так і в поєднанні з іншими антиретровіруснимипрепаратами. В багатьох випадках залишилося нез’ясованим, чи пов’язана побіч надія із застосуванням препарату, чи вона є наслідком самого захворювання.
Для з’ясування частоти виникнення побічних ефектів застосовується така класифікація: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, < 1/10), нечасто (>1/1 000, < 1/100), рідко (>1/10 000, < 1/1 000), дуже рідко (<1/10 000).
Гематологічні показники:
Нечасто: анемія, нейтропенія, тромбоцит опенія.
Дуже рідко: істинна еритроцитарна аплазія.
Метаболізм та розлади травлення:
Часто: гіперлактатемія.
Рідко: лактоацидоз.
Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ “Спеціальні застереження”). Частота виникнення цього залежить від багатьох факторів, включаючи конкретнуантиретровірусну комбінацію препаратів.
Нервова система:
Часто: головний біль.
Дуже рідко: парестезії. Описані випадки периферичної нейропатії, хоча причинний зв’язок злікуванням до кінця не встановлений.
Шлунково-кишковий тракт:
Часто: нудота, блювання, біль у верхній половині живота, діарея.
Рідко: панкреатит, хоча причинний зв’язок його з лікуванням невстановлений. Підвищення рівня амілази сироватки.
Гепатобіліарна система:
Нечасто: минуче підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ).
Шкіра:
Часто: висип, алопеція.
Опорно-руховий апарат:
Часто: артралгія, м’язові розлади.
Рідко: рабдоміоліз.
Інші:
Часто: втомлюваність, погане самопочуття, гарячка.
Протипоказання.
Епівір протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до ламівудину абоіншого компонента препарату в анамнезі.
Передозування.
Дані про випадки гострого передозування у людей обмежені. Летальних випадків не було, всі пацієнти одужали. Специфічних явищ або симптомів, характерних для передозування, не виявлено.
У разі передозування за пацієнтом потрібно спостерігати і при необхідності здійснювати комплекс стандартної підтримуючої терапії. Оскількиламівудин діалізується, можна застосовувати гемодіаліз, хоча цей спосіб лікування недостатньо вивчений.
Особливості застосування.
Епівір не рекомендується застосовувати у вигляді моно терапії.
Пацієнти повинні усвідомлювати, що лікування сучаснимиантиретровірусними препаратами, включаючи Епівір, не зменшує ризик передачі ВІЛ-інфекції статевим шляхом або з інфікованою кров’ю, тому вони мусять застосовувати відповідні застережні заходи.
У пацієнтів, які лікуються Епівіром або будь-яким іншимантиретровірусним препаратом, існує ризик розвитку опортуністичних інфекцій таінших ускладнень ВІЛ-інфекції. Тому необхідний ретельний нагляд лікаря, якиймає досвід лікування пацієнтів з ВІЛ-асоційованими інфекціями.
Ниркова недостатність: у пацієнтів з помірним і тяжким ступенем ниркової недостатності збільшується концентрація ламівудину в плазмі внаслідок зниження кліренса. Тому дози для них повинні бути зменшені (див. “Спосіб застосування та дози”).
Панкреатит: описані поодинокі випадки панкреатиту у пацієнтів, які приймали Епівір. Однак не до кінця встановлено, пов’язані вони із застосуванням препарату чи є наслідком ВІЛ-інфекції. При появі перших клінічних (біль уживоті, нудота, блювання) або лабораторних симптомів, що вказують на розвиток панкреатиту, лікування Епівіром має бути припинене до моменту, поки діагноз панкреатиту не буде виключено.
Лактоацидоз/тяжка гепатомегалія зі стеатозом: при лікуванніВІЛ-інфекції на фоні застосування окремих антиретровірусних аналогівнуклеозидів або їх комбінації, включаючи ламівудин, повідомлялося про випадкилактоацидозу і тяжкої гепатомегалії зі стеатозом, інколи з летальним наслідком. В основному ці випадки спостерігались у жінок. Клінічними ознаками, що можуть бути свідченням розвитку лактоацидозу, є загальна слабкість, анорексія тараптове несподіване зменшення маси тіла, гастроентерологічні симптоми та симптоми з боку дихальної системи (диспное та тахіпное). Тому необхідно дотримуватись обережності при призначенні Епівіру всім пацієнтам, особливо тим, у кого наявні фактори ризику захворювання печінки. Якщо у пацієнта виникаютьклінічні або лабораторні ознаки лактоацидозу або гепатотоксичності (що можуть включати гепатомегалію та стеатоз, навіть при відсутності помітного збільшеннятрансаміназ), лікування Комбівіром необхідно припинити.
Перерозподіл жирових відкладень: перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, збільшення жирових відкладень у дорсоцерві кальних ділянках та їх зменшення на кінцівках таобличчі, збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці кровіта рівень глюкози в крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так іразом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію.
Як і при застосуванні всіх препаратів класу інгібіторів протеаз та інгібіторів зворотної транскриптази нуклеозидів існує можливість виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, що загалом можуть належати доявищ ліподистрофії, існують дані, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи різний.
Крім того, ліподистрофічний синдром має полі етіологічний характер, демає значення, наприклад, стан ВІЛ-хвороби, вік пацієнта, тривалістьантиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть мати синергічнийефект.
Довготривалі наслідки вищезазначених побічних дій на сьогодні не відомі.
При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів в сироватці таглюкози в крові. Лікування порушення в розподілі ліпідів слід проводити в стаціонарі.
Синдром імунного відновлення: у ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на а симптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Звичайно, такі реакції виникають під час перших тижнів або місяців лікуванняантиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретинит, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, що спричинені мікобактеріми або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища повинні бути без затримки досліджені та при необхідності розпочате їх лікування.
Пацієнти ко-інфіковані вірусом гепатиту В: клінічні дані свідчать, що у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В, імовірне загострення гепатиту в разі припинення лікування Епівіром, яке може мати більш тяжкі наслідки у хворих з декомпенсацією захворювання печінки. Тому у пацієнтів, інфікованих одночасно ВІЛ і вірусом гепатиту В, необхідно періодично визначати показники функції печінки і маркери реплікації вірусу гепатиту В.
Профілактика після контакту з вірусом
Згідно з міжнародними рекомендаціями, у разі випадкового контакту зВІЛ-інфікованою кров’ю (наприклад, при пораненні голкою) необхідно негайно (протягом 1–2 год) призначити комбінацію Ретровіру та Епівіру. У випадку підвищеного ризику інфікування в схему лікування потрібно включити інгібіторпротеаз. Антиретровірусну профілактику рекомендується проводити протягом 4тижнів. Контрольовані клінічні дослідження профілактики після контакту звірусом не проводилися, даних з цього питання недостатньо. Сероконверсія може відбутися, незважаючи на швидке застосування антиретровірусних препаратів.
Вагітність: дані про безпеку застосування ламівудину при вагітності влюдини обмежені. Дослідження на людях показали, що ламівудин проникає крізь плаценту. Застосування препарату під час вагітності виправдане лише у випадку, якщо очікувана користь для матері переважає можливий ризик для плоду. Хоча дослідження на тваринах не є цілком прогностичними для людини, дані, отримані вдослідах на кролях, свідчать про можливий ризик ранньої загибелі ембріонів.
Повідомлялось про легке минуче підвищення рівня лактату в сироватці крові, що може бути наслідком порушення функції мітохондрій, у новонароджених та немовлят, на яких мали вплив нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптазипід час вагітності або пологів. Клінічне значення цього підвищення рівня лактату в сироватці крові не відоме. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судоми та інші неврологічні захворювання. Проте причиннийвзаємозв’язок цих проявів із впливом нуклеозидних інгібіторів зворотноїтранскриптази під час вагітності або пологів не встановлений. Ці дані не мають відношення до рекомендацій щодо застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.
Лактація: експерти системи охорони здоров’я рекомендуютьВІЛ-інфікованим жінкам відмовитися від годування груддю своїх немовлят з метою уникнення передачі їм ВІЛ-інфекції. Після перорального застосування ламівудинекскретується в грудне молоко людини в тих же концентраціях, у яких він був уплазмі (1–8 мкг/мл). Оскільки ламівудин і вірус проникають в грудне молоко, матерям, які приймають Епівір, не рекомендується годувати своїх дітей груддю.
Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами
Дані клінічних досліджень з цього питання відсутні, фармакологія ламівудину не дає підстав очікувати будь-який негативний вплив. Проте під час оцінки здатності пацієнта керувати автомобілем та іншими механізмами слід враховувати його клінічний стані профіль побічних ефектів Епівіру.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Ймовірність метаболічної взаємодії низька, враховуючи обмежений метаболізм препарату і низький рівень його зв’язування з білками, а також практично повне виведення його нирками у незміненому вигляді.
Ламівудин виводиться здебільшого шляхом активної органічної катіонної секреції. Необхідно враховувати можливість взаємодії з медикаментами, що застосовуються одночасно з ламівудином, особливо тоді, коли основним шляхом виведення є активна ниркова секреція за участю органічної катіонної транспортної системи (наприклад, триметоприм). Інші препарати (наприклад, ранітидин, циметидин) тільки частково виділяються таким шляхом, тому вони не взаємодіють з ламівудином. Препарати, що виводяться переважно способом активної органічної аніонної секреції або гломерулярної фільтрації очевидно не призводять до клінічно значимої взаємодії з ламівудином.
Спостерігається помірне збільшення максимального рівня зидовудину (28%) при одночасному призначенні зидовудину та ламівудину, хоча загалом концентрація не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.
Призначення в профілактичних дозах ко-тримоксазолу (у зв’язку з наявністю триметроприму в його складі) призводить до збільшення концентраціїламівудину на 40%. Однак, якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, корекція дози ламівудину не потрібна. Ламівудин не впливає на фармакокінетикутриметоприму або сульфаметоксазолу. Результати одночасного застосування Епівіруі високих доз ко-тримоксазолу для лікування пневмоній, спричинених Pneumocystiscarinii, а також токсоплазмозу не вивчалися.
Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилюваннязалцитабіну при одночасному застосуванні цих двох препаратів. Тому Епівір не рекомендується застосовувати у поєднанні із залцитабіном.
Умови та термін зберігання. Источник
Зберігати при температурі не вище 30°С, у недоступному для дітей місці. Термін придатності – 5 років.