ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
АПРОВЕЛЬ (R)
(APROVEL(R))
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: irbesartan – 2-бутил-3-í((2’-III-тетразол-5-ил) біфен-4-іл) метилý-1,3-діазаспіро (4,4) нон-1-ен-4-он;
основні фізико-хімічні властивості:
таблетки по 75 мг: білі або майже білі двоопуклі таблетки овальної форми, з гравіювання му вигляді серця на одному боці та “2771” - на іншому;
таблетки по 150 мг: білі або майже білі двоопуклі таблетки овальної форми, з гравіюванням у вигляді серця на одному боці та “2772” - на іншому;
таблетки по 300 мг: білі або майже білі двоопуклі таблетки овальної форми, з гравіюванням у вигляді серця на одному боці та “2773” - на іншому;
склад: 1 таблетка по 75 мг містить 75,0 мг ірбесартану; 1 таблетка по 150 мг містить 150,0 мг ірбесартану; 1 таблетка по 300 мг містить 300,0 мгірбесартану;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний модифікований, натрію кроскармелоза, полоксамер 188, кремнію діоксид гідратований колоїдний, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат.
Форма випуску. Таблетки.
Фармакотерапевтична група. Антагоністи рецепторів ангіотензину II.
Код АТС C09C A04.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Ірбесартан - селективний антагоніст рецепторів ангіотензину II (типу AT1). Вінблокує всі фізіологічно значущі ефекти ангіотензину II, що реалізуються через рецептор типу AT1, незалежно від джерела або шляху синтезу ангіотензину II. Специфічна антагоністична дія відносно рецепторів ангіотензину II (AT1) приводить до збільшення концентрації реніну та ангіотензину II в плазмі кровіта до зниження концентрації альдостерону в плазмі. При використанні рекомендованих доз препарату концентрація іонів калію в сироватці істотно не змінюється. Ірбесартан не пригнічує АПФ (кініназу II) - фермент, який відповідає за утворення ангіотензину II, здійснює метаболічну деградаціюбрадикініну з утворенням неактивних метаболітів. Для прояву свого ефектуірбесартан не потребує метаболічної активації.
Клінічна ефективність при гіпертензії. Ірбесартан знижує артеріальний тиск при мінімальній зміні частоти серцевих скорочень. Зниження артеріального тиску при прийомі один раз на добу має дозозалежний характер, з тенденцією до виходу наплато в дозах більше 300 мг. Дози 150-300 мг при прийомі один раз на добу знижують артеріальний тиск на мінімумі дії (тобто через 24 години після прийому препарату) в положенні хворого лежачи або сидячи.
Максимальне зниження артеріального тиску досягається через 3-6 годин після прийому препарату, гіпотензивний ефект зберігається принаймні протягом 24 годин. Через 24 години після прийому рекомендованих доз зниження артеріального тиск установить 50-70% у порівнянні з максимальною відповіддю діастолічного та систолічного тиску. Прийом препарату в дозі 150 мг один раз на добу дає ефект (на мінімумі дії і в середньому за 24 години), аналогічний тому, який досягається при розділенні цієї добової дози на два прийоми.
Антигіпертензивнадія ірбесартану стає помітною протягом 1-2 тижнів, а максимальний ефект досягається на 4-6-му тижні від початку лікування. Гіпотензивний ефект зберігається за умови тривалого лікування. Після припинення лікування артеріальний тиск поступово повертається до початкової величини. Ефекту“гіпертензії віддачі” (синдрому відміни) не спостерігалося.
Клінічна ефективність при гіпертензії та цукровому діабеті ІІ типу з захворюванням нирок. Дослідження IDNT (ірбесартан при діабетичній нефропатії) показало, що ірбесартан сповільнює прогресу вання ниркового ураження у пацієнті віз хронічною нирковою недостатністю та вираженою протеїнурією.
З погляду ефективності лікування розглядали підгрупи за статтю, расою, віком, тривалістю діабету, вихідним артеріальним тиском, рівнем креатині ну в сироватці та швидкістю екскреції альбуміну. У підгрупах жіночої статі та чорної раси ренопротективна дія не була очевидною, хоча довірчі інтервали не виключали цього. У жінок спостерігалась підвищена частота не летального інфаркту міокарда, а у чоловіків – знижена частота не летального інфаркту міокарда в групіірбесартану у порівнянні з терапевтичним режимом, що ґрунтувався на плацебо. Ужінок, які приймали ірбесартан, відмічалась підвищена частота не летальногоінфаркту міокарда та інсульту у порівнянні з такою у жінок, які приймалиамлодипін, тоді як частота госпіталізації з приводу серцевої недостатності була знижена в усієї популяції. Однак коректного пояснення цих явищ у жінок знайдено не було.
Дослідження ІRМА 2 (вплив ірбесартану намікро альбумінурію у гіпертензивних хворих з цукровим діабетом II типу) показало, що ірбесартан у дозі 300 мг на добу сповільнює прогресу вання захворювання у пацієнтів з мікро альбумінурією до вираженої протеїнурії.
Супровідне поліпшення швидкості гломерулярноїфільтрації (СГФ) не спостерігалося протягом перших трьох місяців лікування. Уповільнення прогресу вання захворювання до клінічної протеїнурії було очевидним уже через три місяці та продовжувалося протягом 2 років. Зниження альбумінурії (< 30 мг/добу) у групі, яка отримувала 300 мг ірбесартану, була більш частою (34 %), ніж у групі плацебо (21 %).
Фармакокінетика.Після прийому внутрішньо ірбесартан добре всмоктується, абсолютнабіодоступність становить приблизно 60-80%. Одночасне вживання їжі істотно невпливає на біодоступність ірбесартану.
Зв’язуванняз білками плазми становить приблизно 96% при незначному зв’язуванні з клітинними компонентами крові. Об’єм розподілу становить 53-93 літри.
Після прийому внутрішньо 14С-ірбесартану 80-85% радіо активності в циркулюючій плазмі припадає на незмінений ірбесартан. Ірбесартанметаболізується в печінці шляхом кон’югації з утворенням глюкуроніду та окислення. Основним метаболітом, що знаходиться в крові, є ірбесартану глюкуронід (приблизно 6%). Дослідження in vitro показують, що ірбесартан окислюється головним чином за допомогою цитохрому Р 450 CYP2C9, тоді як ізофермент CYP3A4дає незначний ефект.
У терапевтичному інтервалі доз ірбесартанмає лінійну та дозопропорційну фармакокінетику в інтервалі доз від 10 до 600мг. При прийомі внутрішньо доз вище 600 мг (подвоєна максимальна доза) спостерігалося менше, ніж пропорційне, підвищення всмоктування; механізм цього явища невідомий. Максимальні концентрації в плазмі крові досягаються через 1,5-2 години після прийому. Загальний кліренс з організму та нирковий кліренс становлять 157-176 і 3-3,5 мл/хв відповідно. Час напів виведення ірбесартану для термінальної фази становить 11-15 годин. Стабільна рівноважна концентрація вплазмі крові досягається протягом 3 днів від початку застосування препарату при прийомі один раз на день. При повторних прийомах один раз на добу відмічається обмежене накопичення ірбесартану в плазмі (<20%). У дослідженні дещо більш високі концентрації ірбесартану в плазмі спостерігались у хворих гіпертензіюжіночої статі. Однак відмінностей у часі напів виведення та акумуляціїірбесартану не було. Не було необхідності в корекції дози для жінок. ЗначенняАUС (площа під кривою концентрації препарату) і Сmах (максимальної концентрації) ірбесартану були також дещо вищими у хворих похилого віку (=>65 років), ніж у молодих пацієнтів (18-40 років). Однак кінцевенапів виведення достовірно не відрізнялося. Не було необхідності в корекції дозидля пацієнтів похилого віку.
Ірбесартан і його метаболіти виділяються з організму як з жовчю, так і з сечею. Після прийому внутрішньо або внутрішньо венного введення 14С-ірбесартану приблизно 20% радіо активності виявляється в сечі, а інша частина - у фекаліях. Менше 2% введеної дози виділяється із сечею у вигляді незміненого ірбесартану.
Порушення функції нирок. У хворих з порушенням функції нирок або у хворих, яким проводиться гемодіаліз, фармакокінетичні параметри ірбесартану істотним чином не змінюються. Ірбесартан не видаляється з організму при гемодіалізі.
Порушення функції печінки. Фармакокінетичні параметри ірбесартану істотно не змінюються у хворих на цироз печінки легкого або помірного ступеня тяжкості.
У пацієнтів з тяжкою формою недостатності функції печінки дослідження не проводилися.
Показання для застосування. Лікування есенціальної гіпертензії.
Лікування артеріальної гіпертензії у пацієнтів із захворюванням нирок іцукровим діабетом ІІ типу у складі антигіпертензивної терапії.
Спосіб застосування та дози. Звичайна початкова та підтримуюча доза становить
150мг один раз на добу з їжею або натщесерце. Апровель(R) у дозі 150 мгодин раз на добу звичайно забезпечує кращий 24-годинний контроль артеріального тиску, ніж у дозі 75 мг. Однак може бути запропонована початкова терапія в дозі 75 мг, наприклад для пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі, або для пацієнтів старше 75 років.
Для пацієнтів, у яких артеріальний тиск недостатньо регулюється дозою 150 мг одинраз на добу, доза Апровелю(R) може бути підвищена до 300 мг, абоможна паралельно призначити інший гіпотензивний препарат. Зокрема, було показано, що приєднання до терапії Апровелем(R) діуретика, такого якгідрохлоротіазид, мало адитивний ефект.
Ухворих на гіпертонічну хворобу та цукровий діабет (тип II) лікування необхідно починати дозою 150 мг Апровелю(R) один раз на добу, яку потім доводять до 300 мг один раз на добу, що є кращою підтримуючою дозою для пацієнтів із захворюванням нирок.
Побіч надія. Частота побічних реакцій, наведених нижче, визначалася так: дуже розповсюджені (=>1/10), розповсюджені (>1/100, <1/10), нерозповсюджені (>1/1 000, <1/100), рідкі (>1/10 000, <1/1 000), дуже рідкі (<1/10 000).
Порушення нервової системи. Розповсюджені: запаморочення.
Серцеві. Нерозповсюджені: тахікардія.
Судинні. Нерозповсюджені: припливи.
Респіраторні. Нерозповсюджені: кашель.
Шлунково-кишкові. Розповсюджені: нудота, блювання. Нерозповсюджені: діарея, диспепсія, печія.
Репродуктивна система та молочні залози. Нерозповсюджені: статева дисфункція.
Загальний стан і стан місця введення. Розповсюджені: стомлюваність. Нерозповсюджені: більу грудній клітці.
Лабораторні дослідження. Розповсюджені: збільшення рівня креатинкінази плазми (у 1,7% хворих), яке не супроводжувалося скелетно-м’язовими проявами.
Гіпертензія та цукровий діабет II типу із захворюванням нирок. Крім побічних дій, описаних вище, у хворих на гіпертонічну хворобу, цукровий діабет II типу з мікро альбумінурією та з нормальною функцією нирок у 0,5 % хворих спостерігалися ортостатичне запаморочення таортостатична гіпотензія (нерозповсюджені побічні ефекти).
Ухворих на гіпертонічну хворобу, цукровий діабет II типу та з протеїнурією >900 мг/ добу крім цього спостерігалися нижченаведені побічні реакції.
Порушення нервової системи. Розповсюджені: ортостатичне запаморочення.
Судинні. Розповсюджені: ортостатична гіпотензія.
Порушення скелетно-м’язової системи, сполучної тканини та кісток. Розповсюджені: скелетно-м’язовийбіль.
Лабораторні дослідження. Гіперкаліємія частіше спостерігалась у хворих на діабет, які отримували Апровель(R), ніж плацебо. У хворих на гіпертонічну хворобу, цукровий діабет II типу з мікро альбумінурією та нормальною функцією нирок гіперкаліємія (=> 5,5 мЄкв/моль) спостерігалась у 29,4% хворих (дуже розповсюджена), які отримували по 300 мг Апровелю(R), і у 22% хвориху групі плацебо. У хворих на гіпертонічну хворобу, цукровий діабет II типу та з хронічною нирковою недостатністю з вираженою протеїнурією гіперкаліємія (=>5,5 мЄкв/моль) спостерігалась у 46,3% хворих, які отримували Апровель(R), і у 26,3% хворих у групі плацебо.
Зниження рівня гемоглобіну, яке не мало клінічного значення, спостерігалось у 1,7% хворих на гіпертонічну хворобу та діабетичну нефропатію (розповсюджене).
Порушення імунної системи. Рідкі: алергічні реакції (висип, кропив’янка, ангіо невротичнийнабряк).
Порушення метаболізму. Дуже рідкі: гіперкаліємія.
Порушення нервової системи. Дуже рідкі: головний біль.
Порушення слуху та вестибулярного апарату. Дуже рідкі: дзвін у вухах.
Шлунково-кишкові порушення. Дуже рідкі: дисгевзія.
Гепатобіліарні порушення. Дуже рідкі: порушення функції печінки, гепатит.
Порушення скелетно-м’язової системи, сполучної тканини та кісток. Дуже рідкі: міалгія, артралгія.
Порушення функції нирок і сечовидільної системи. Дуже рідкі: порушення функції нирок (вокремих випадках – ниркова недостатність у хворих групи підвищеного ризику).
Протипоказання.Підвищена чутливість добудь-якого компонента препарату. Вагітність. Лактація. Діти до 18 років.
Передозування.Досвід застосування препарату при лікуванні дорослих людей в дозах до 900 мг на добу протягом 8тижнів не виявив токсичності Апровелю(R). Найбільш імовірні прояви передозування виражаються в гіпотензії і тахікардії; брадикардія також можебути проявом передозування. Відсутня будь-яка специфічна інформація відносно лікування передозування Апровелю(R). За хворим потрібно встановити ретельне спостереження, лікування повинно мати симптоматичний і підтримуючий характер. Заходи, що пропонуються, включають провокація блювання і/або промивання шлунка. При лікуванні передозування може бути застосовано активоване вугілля. Апровель(R) не виводиться з організму при гемодіалізі.
Особливості застосування. ЕфективністьАпровелю(R) не залежить від віку та статі хворих. Як і в разі прийому інших препаратів, що впливають на систему“ренін–ангіотензин-альдостерон”, хворі на гіпертонічну хворобу, які належать дочорної раси, реагують на моно терапію ірбесартаном меншою мірою. Коли ірбесартанзастосовується одночасно з малою дозою гідрохлортіазиду (наприклад 12,5 мг надобу), гіпотензивний ефект у хворих чорної раси наближається до ефекту, що спостерігається у хворих, які належать до білої раси.
Ірбесартанне дає будь-якого помітного ефекту на вміст сечової кислоти в сироватці або на виділення сечової кислоти із сечею.
Порушення функції нирок. Для хворих з порушеною функцією нирок корекція дози не потрібна. Більш низька початкова доза (75 мг) може бути запропонована для пацієнтів, що знаходяться на гемодіалізі.
Дефіцитоб’єму внутрішньо судинної рідини. Об’єм і/або дефіцит натрію повинен бути скоригований до початку застосування Апровелю(R).
Порушення функції печінки. Не потрібна корекція дози для хворих з порушеннями функції печінки легкого або помірного ступеня тяжкості. Щодо пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки клінічні дані відсутні.
Хворі похилого віку. Хоч пацієнтам старше 75 років для початкової терапії рекомендується доза 75 мг, звичайно для хворих похилого віку корекція дози непотрібна.
Застосування в педіатрії. Безпека та ефективність застосування препарату Апровель(R)для лікування дітей не встановлені.
Порушення водно-сольового балансу. У зневоднених хворих і/або хворих з дефіцитом іонів натрію внаслідок інтенсивного лікування діуретиками, проносу, блювання або обмеження вживання солі може розвиватися симптоматична гіпотензія, особливо після прийому першої дози препарату. Зазначені патологічні стани необхідно скоректувати перед початком застосування препарату Апровель(R).
Реноваскулярнагіпертензія. Хворі з двостороннім стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки, що приймають інші препарати, які впливають на систему “ренін-ангіотензин-альдостерон”, належать до групи підвищеного ризику відносно розвитку тяжкої гіпотензії або ниркової недостатності. Хоч такі випадки відносно препарату Апровель(R) не описані, подібний ефектможе бути і при застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину II.
Ниркова недостатність і трансплантація нирок. При лікуванні Апровелем(R)пацієнтів з нирковою недостатністю рекомендовано періодичний моніторинг рівня калію і креатині ну сироватки. Немає клінічних даних відносно застосування Апровелю(R)для лікування пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирок.
Хворіна гіпертонічну хворобу з цукровим діабетом ІІ типу із захворюванням нирок. Аналіз, проведений при дослідженні препарату в хворих з вираженою нирковою недостатністю (див. “Фармакодинаміка”), показав, що вплив Апровелю(R)на нирки, серце та судини в різних підгрупах хворих неоднаковий. Цей вплив бувменш сприятливим особливо в жінок і осіб, які не належать до білої раси.
Гіперкаліємія. Як і в разі застосування інших препаратів, що впливають на систему“ренін-ангіотензин-альдостерон”, гіперкаліємія може спостерігатися під час лікування Апровелем(R), особливо за наявності ниркової недостатності, протеїнурії, зумовленої діабетичною нефропатією, і/або захворювань серця. Для пацієнтів групи ризику рекомендований адекватний моніторинг калію в сироватці.
Стеноз аортального або мі трального клапана, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія. Як і в разі застосування інших вазодилататорів, необхідно вжити спеціальних заходів обережності щодо пацієнтів з аортальним або мі тральним стенозом абохворих на обструктивну гіпертрофічну кардіоміопатію.
Первиннийальдостеронізм. Пацієнти з первинним альдостеронізмом звичайно не реагують на гіпотензивні препарати, що діють шляхом інгібування системи“ренін-ангіотензин”. Тому застосовувати Апровель(R) у таких випад кахне рекомендується.
Загальні особливості. У хворих, судинний тонус і функція нирок яких залежать переважно від активності системи “ренін-ангіотензин-альдостерон” (наприклад у хворих зтяжкими формами застійної серцевої недостатності або із захворюваннями нирок, включаючи стеноз ниркової артерії), лікування інгібіторамиангіотензинперетворюючого ферменту або антагоністами рецепторів ангіотензинуІІ, що впливають на цю систему, може спричинити гостру гіпотензію, азотемію, олігурію та, у поодиноких випадках, гостру ниркову недостатність. Як і при застосуванні будь-якого іншого гіпотензивного препарату, надмірне зниження артеріального тиску у хворих на ішемічну кардіопатію або з ішемічним серцево-судинним захворюванням може призвести до інфаркту міокарда або інсульту. При застосуванні інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферментуАпровель(R) і інші антагоністи ангіотензину менш ефективно знижували артеріальний тиск у хворих чорної раси, ніж у хворих інших рас, імовірно, узв’язку з перевагою низького рівня реніну в пацієнтів чорної раси, які хворіють на гіпертензією (див. “Фармакодинаміка”).
Впливна здатність керувати автомобілем і виконувати роботи, що вимагають підвищеної уваги. Ефект Апровелю(R) на здатність управляти автомобілем і виконувати роботу, що вимагає підвищеної уваги, не вивчався. Однак слід братидо уваги, що під час лікування гіпертензії можуть спостерігатися запаморочення та втома.
Вагітність. Апровель(R) не рекомендується застосовувати в період вагітності. Необхідно перейти на альтернативну терапію до початку запланованої вагітності. В другому та третьому триместрах вагітності засоби, які впливають безпосередньо на систему “ренін-ангіотензин”, можуть спричинити ниркову недостатність плодуабо новонародженого, черепну гіпоплазію плоду та навіть смерть плоду, томуАпровель(R) протипоказаний протягом другого та третього триместрів вагітності. Апровель(R) необхідно відмінити якомога раніше після виявлення вагітності. Якщо через неуважність терапія Апровелем(R)продовжувалася тривалий час, необхідно перевірити стан кісток і мозкових судин черепа та функцію нирок за допомогою ехографії.
Лактація. Апровель(R) протипоказаний при годуванні груддю. Невідомо, чиекскретується Апровель(R) у материнське молоко у людини. Апровель(R)екскретується в молоко щурів у період лактації.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Діуретикита інші гіпотензивні препарати. При одночасному застосуванні Апровелю(R)з іншими антигіпертензивними препаратами його гіпотензивна дія може посилюватися. Апровель(R) застосовували в поєднанні з іншими гіпотензивними препаратами, такими як бета-адреноблокатори, блокатори кальцієвих каналів тривалої дії та тіазидні діуретики. Попереднє лікуваннядіуретиками у високих дозах може призвести до зневоднення організму та підвищити ризик розвитку гіпотензії на початку лікування Апровелем(R).
Калієві добавки та діуретики, що зберігають калій. Досвід, отриманий при застосуванні інших лікарських препаратів, які впливають на систему“ренін-ангіотензин-альдостерон”, показує, що одночасне застосування діуретиків, які зберігають калій, калієвих добавок, солезамінників, що містять калій, абоінших препаратів, які можуть підвищувати рівень калію в сироватці (наприклад гепарин) може призвести до підвищення вмісту калію в сироватці крові. Тому не рекомендується одночасне застосування таких препаратів з Апровелем(R).
Літій. Оборотне підвищення концентрації літію в сироватці та його токсичності було відмічено при одночасному використанні літію з інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту. В поодиноких випадках подібні ефекти спостерігалися при застосуванніАпровелю(R). Тому така комбінація не рекомендується. Якщо ж вона необхідна, рекомендується ретельний контроль рівня літію в сироватці крові.
Не стероїдніпротизапальні препарати При одночасному застосуванні антагоністів ангіотензинуІІ і не стероїдних протизапальних засобів (наприклад селективних інгібіторівСОХ-2, ацетил саліцилової кислоти (>3 г на добу) та неселективних НПЗЗ) може зменшуватися гіпотензивна дія Апровелю(R). Як і у випадку з інгібіторами АПФ, одночасне застосування антагоністів ангіотензину ІІ і НПЗЗможе збільшувати ризик порушення функції нирок, включаючи ймовірність розвитку гострої ниркової недостатності, та призводити до збільшення рівня калію в сироватці крові, особливо у хворих із порушеною функцією нирок. Таку комбінацію слід застосовувати з обережністю, особливо відносно хворих похилого віку. Хворим необхідно провести відповідну гідратацію та здійснювати контроль функції нирок під час комбінованої терапії та періодично після її закінчення.
Додаткова інформація відносно лікарських взаємодій. Фармакокінетика дигоксину не змінювалася при одночасному застосуванні з Апровелем(R) у дозі 150мг у здорових чоловіків-добровольців. Фармакокінетика Апровелю(R) не змінюється при одночасному застосуванні з гідрохлоротіазидом. Апровель(R)головним чином метаболізується за рахунок ізоферменту CYP2C9 і меншою мірою -глюкуронізацією. Не спостерігалося значних фармакокінетичних іфармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні Апровелю(R)з варфарином, який метаболізується за допомогою CYP2C9. Дія стимуляторівCYP2C9, таких як рифампіцин, на фармакокінетику Апровелю(R) вивченіне були. Источник
Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей, сухому місці при температурі до 30°С. Термін придатності - 3 роки.