ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату БОНЕФОС® BONEFOS®

 

 

Загальна характеристика:

міжнародна назва: клодронова кислота,

основні фізико-хімічні властивості: блідо-жовті, тверді желатинові капсули, помічені «BONEFOS»;

концентрат для приготування розчину для інфузій - прозорий і безбарвний розчин;

склад: 1 капсула містить клодронатудинатрію 400 мг,

допоміжні речовини: лактози моногідрат, тальк, кальцію стеарат, силіцій безводний колоїдний, желатин твердий, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид, жовтий (Е 172).

1 мл концентрату для інфузій містить клодронату динатрію 60мг (1 ампула на 5 мл містить 300 мг);

допоміжні речовини: натрію гідроксид, вода для ін'єкцій.

Форма випуску. Капсули, концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають намінералізацію кісток. АТС М 05В А 02.

Фармакологічні властивості. Клодронат хімічно належить добіс фосфонатів і є аналогом природного пірофосфату. Біс фосфонати маютьвираженний афінітет до мінералізованих тканин, зокрема кісток. In vitro вони пригнічують преципітацію фосфату кальцію, блокуючи його перетворення на гідроксиапатит, затримують злиття кристалів апатиту в більші кристали і уповільнюють розчинення таких кристалів. Однак, найважливішим механізмом дії клодронату є його гальмівна дія на резорбційну дію остеокластів кісток. Клодронат пригнічує резорбцію кісток, спричинену різними шляхами. У щурів, які ростуть, інгібіціякісткової резорбції при високих дозах клодронату спричиняє розширення кордонівметафізів довгих кісток. У оваріоектомованих щурів пригнічення резорбції кістокспричинялось низькими дозами, зокрема 3 мг/кг, що вводилися підшкірне один разна тиждень. Фармакологічні дози клодронату запобігали редукції міцності кісток.

Фармакологічна активністьклодронату була продемонстрована на різних типах

до клінічних експеримнтальнихмоделей остеопорозу, включаючи естроген ну недостатність. Клодронат спричинявдозозалежне пригнічення резорбції кісток, без прояву ушкоджую чого впливу намінералізацію чи інші аспекти якості кісток.

Резорбція кісток при експериментальній нирковій остеодистрофії також гальмувалась клодронатом. Можливість клодронату гальмувати резорбцію кісток у людей була встановлена гістологічними, кінетичними та біохімічними дослідженнями. Однак основнімеханізми гальмування процесу резорбції кісток частково не встановлені. Клодронат пригнічує активність остеокластів, знижує концентрацію кальцію сироватки і екскрецію кальцію та гідроксипроліну з сечею.

Клодронат запобігає втраті кісткової маси, обумовленої метастазами у грудний та поперековий відділи хребтаз раком грудей у жінок в перед- та постменопаузному періоді. Коли клодронатзастосовувався самостійно в дозах, що інгібують резорбцію кісток, не спостерігався вплив на процеси нормальної мінералізації кісток у людей. Зниження ризику переломів кісток спостерігалося у пацієнтів з раком грудей та множинною мієломою.

Фармакокінетика.

 Абсорбція. Подібно до інших біс фосфонатів, рівень абсорбції клодронату з шлунково-кишкового тракту становить всього 2%. Абсорбціяклодронату відбувається швидко, пік концентрації у сироватці після одноразового введення пероральної дози досягається через ЗО хв. Внаслідок сильної афінностіклодронату до кальцію та інших двовалентних катіонів, абсорбція суттєво залежить від вживання їжі чи лікарських засобів, які містять двовалентні катіони. У дослідах, в яких введення клодронату за 2 год до сніданкувикористовувалось як референтна терапія, при прийомі препарату перед сніданком за 1 та 0.5 год біодоступність клодронату знижувалася, але статистичне несуттєво (відносна

біодоступність на рівні 91 % та 69%). До того ж спостерігаються значні внутрішньо- та міжвидові коливання шлунково-кишкової абсорбції клодронату. Незважаючи на великі коливання індивідуальної абсорбції

клодронату, с прийнятність доклодронату залишається стабільною протягом довго термінового лікування.

 

Розподіл та виведення. Білки плазми зв'язують клодронат незначно, тому об'єм розподіл установить 20-50 л. Виведення клодронату з плазми характеризується двома чітко встановленими фазами: фаза розподілу з періодом на півжиття майже 2 год і фаза виведення, яка дуже повільна, тому що клодронат міцно зв'язується з кістками. Клодронат виводиться головним чином нирками. Приблизно 80% абсорбованогоклодронату виводиться з сечею протягом кількох днів. Частина клодронату, щозв'язалася з кістками (приблизно 20% абсорбованої кількості) виділяється повільніше, і нирковий кліренс досягає майже 75% кліренсу плазми.

Оскільки клодронат впливає накістки, взаємозв'язок між терапевтичною дією і побічними ефектами клодронату та концентрацією клодронату в плазмі крові чітко не встановлений. На відміну від ниркової недостатності, яка знижує нирковий кліренс клодронату, найогофармакокінетичний профіль не впливають інші відомі фактори, пов'язані звіком пацієнта, метаболізм препарату та інші патологічні стани.

Показання для застосування.

Внутрішньо венно: лікування гіперкальціємії внаслідок малігнізації.

Перорально: лікування гіперкальціємії та остеолізувнаслідок малігнізації.

Спосіб застосування тадози.Клодронат переважно виводиться нирками. Тому при лікуванні клодронатом необхідно забезпечувати споживання адекватної кількості рідини.

Діти:

Безпека та ефективністьклодронату у дітей не встановлена.

Люди похилого віку:

Не існує рекомендацій для людей похилого віку щодо спеціального дозування. Клінічні випробування включали пацієнтів старших 65 років, і не було описано побічних ефектів, специфічних для такої групи пацієнтів.

• Внутрішньо венна інфузія (тільки для короткочасного лікування)

Перед та в процесі лікування треба забезпечити адекватну гідратацію, та здійснювати нагляд за нирковою тарівнем кальцію у сироватці крові. Період часу, коли рівень кальцію в сироватці крові після внутрішньо венного введення клодронату досягав клінічно прийнятних рівнів, був дуже різний у кожного пацієнта. Внутрішньо венну інфузію можна повторювати при необхідності контролю за рівнем кальцію у сироватці крові чи продовжити лікування клодронатом з використанням пероральних форм препарату.

Клодронат вводиться внутрішньо венно шляхом інфузії по 300 мл/добу (одна ампула 5 мл) після розведення вмісту ампули у 500мл звичайних розчинів, таких як натрію хлорид (9мг/мл) або 5% розчин глюкози (50 мг/мл). Приготовлений розчин має бути введений шляхом інфузії. Тривалість іфузії має бути не меншою 2 год. Інфузії повторюють аж до нормалізації рівня кальцію в крові, що зазвичай досягається протягом 5днів. Така терапія не повинна тривати більше 7 днів.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Дози клодронату повинні зменшуватися при інфузії у таких пацієнтів згідно з наведеною таблицею:

Ступінь ниркової недостатності	Кліренс креатині ну, мл/хв	Зменшення дози, %
Легкий	50-80	25
Помірний	12-50	25-50
Тяжкий	<12	50

•

 Перорально:

Капсули Бонефосу треба ковтати цілими Добову дозу в 1600 мг рекомендується приймати як одну дозу. Коли застосовуються вищі дози, то частини дози, що перевищує 1600мг, рекомендується приймати окремо (як іншу дозу), як описано нижче. Одноразову добову дозу та першу дозу з двохслід приймати ранком натще, запиваючи склянкою води. Пацієнт не повинен приймати їжу, не пити (окрім чистої води) і не приймати інших пероральних препаратів протягом однієї години після прийому препарату. Якщо призначено приймати двічі на день, перша доза повинна прийматися, як описано вище. Другадоза повинна прийматися між прийомами їжі, згодом, не раніше як через двігодини

після та не менше ніж за годину перед їжею, питтям (окрім чистої води) або прийомом інших пероральних засобів. Клодронат ні в якому разі не повинен прийматися з молоком, їжею або препаратами, які містять кальцій чи інші бівалентні катіони, тому що вони порушують всмоктування клодронату.

Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок

Лікування гіперкапьцієміївнаслідок малїгнізації.

Для лікування гіперкальціємії внаслідок малігнізації клодронат рекомендується вводити внутрішньо венно. Однак, якщо застосовується пероральна терапія, використовуються високі початкові дози нарівні 2400 мг або 3200 мг щодня і, залежно від досягнутих індивідуальних результатів, її можна знижувати поступово до 1600 мг щодня для підтриманнянормокальціємії.

Лікування остеолізувнаслідок малігнізації

При пероральному лікуванні підвищеної резорбції кісток без гіперкальціємії дозування препарату мас бути індивідуальним. Початкова рекомендована доза - 1600 мг щодня. В разі клінічної необхідності, доза може бути підвищена, але не рекомендується перевищувати добову дозу - 3200 мг.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Клодронат виводиться головним чином нирками. Тому потрібно застосовувати його з обережністю у пацієнтів з нирковою недостатністю; прийом щоденної дози, яка перевищує 1600 мг, не має бути довготривалим.

Побічна дія. Більшість повідомлень про побічні реакції при застосуванні клодронату стосуються нудоти, блювання і діареї, які зустрічаються приблизно у 10% пацієнтів: такі реакції звичайно нетяжкі і спостерігаються частіше при використанні підвищених доз.

Подібні реакції можуть розвиватися при пероральному та внутрішньо венному застосуванні, хоча частота реакцій може відрізнятись.

• Метаболізм.

Розповсюджені: а симптоматичнагіпокальціємія.

Рідкісні: симптоматичнагіпокальціємія.

Підвищення рівня гормонівпара щитоподібної залози у сироватці пов'язане із зменшенням рівня кальцію у сироватці крові. Спостерігаються зміни концентрацій лужних фосфатів. У пацієнтів з метастатичними ознаками лужні фосфати можуть також підвищуватися внаслідок метастазів в печінці та кістках.

• Дихальна система.

Дуже рідко: порушення функції дихання у пацієнтів з аспірин-зумовленою астмою. Реакції гіпер чутливості, що проявляються як порушення дихання.

• Гастроінтестинальнийтракт.

Розповсюджені: нудота, блюванняі діарея (звичайно нетяжкі).

• Гепатобіліарна система.

Розповсюджені: Підвищення показників амінотрансфер аз відносно їх нормального рівня.

Рідкістні: підвищення показників амінотрансфер аз в двічі понад норму, не пов'язане з порушенням функції печінки.

• Шкіра та підшкірна тканина.

Зрідка: картина подібна дореакцій типу гіпер чутливості.

• Нирки.

У поодиноких випадках: ушкодження функції нирок (підйом рівня креатині ну сироватки та протеїнурія), деякі ушкодження нирок, особливо після швидкої внутрішньо венної інфузії високих дозклодронату (див. інструкцію для дозування, розділ «Спосіб застосування тадози»).

Протипоказання. Відома гіпер чутливість до біс фосфонатів. Лікування разом з іншими біс фосфонатами.

Передозування.

• Симптоми.

Повідомлялося про підвищення рівня креатині ну в сироватці і дисфункції нирок після внутрішньо венного введення високих доз клодронату

• Лікування.

Лікування передозування маєбути симптоматичним. Повинна бути забезпечена адекватна гідратація і контроль за функцією нирок та рівнем кальцію у сироватці.

Особливості застосування. При лікуванні клодронатом потрібно забезпечити споживання достатньої кількості рідини. Це особливо важливо привнутрішньо венній інфузії клодронату та

у пацієнтів з гіперкальціємієюта нирковою недостатністю. З обережністю треба застосовувати клодронат у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Внутрішньо венне введення доз, вищихвід рекомендованих, може призвести до порушення функції нирок, особливо якщоінфузія проводиться надто швидко.

Вагітність та лактація. Хоча у тварин клодронат проникає крізь плацентарний бар'єр, невідомо, чи він екскретується в грудне молоко та чи проникає у плід людини. Більше того, невідомо, чи клодронат може викликати ушкодження плода та чи впливає на процес репродукції у людини, тому клодронат не слід застосовувати у вагітних жінок тапід час годування груддю. За винятком випадків, якщо терапевтичний ефект, безумовно, значно переважає ризик.

Вплив на можливості керування транспортними засобами та управління механізмами. Немає підстав очікувати впливуклодронату на здатність керувати автомобілем та управляти механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.Одночасне застосування з іншими біс фосфонатами протипоказане. Були повідомлення про зв'язок порушення клодронатом функції нирок при сумісному прийомі зне стероїдними протизапальними засобами, особливо часто з диклофенаком.

Внаслідок підвищення ризику розвитку гіпокальціємії необхідна особлива обережність при сумісному застосуванні клодронату з аміноглікозидами.

При одночасному використанніестрамустину фосфату з клодронатом підвищується рівень концентрації у сироватціестрамустину максимум до 80%.

Клодронат утворює слабо розчинні комплекси з бівалентними катіонами. Тому одночасний прийом з їжею та засобами, що містять бівалентні катіони, наприклад, антацидами або препаратами заліза, ведуть до значного зниження біодоступності клодронату. Источник

Умови та термін зберігання. Термін придатності капсул - 5 років, концентрату для приготування розчину для інфузій - 3 роки. Зберігати капсули при температурі не вище +25°С, концентрат для інфузій - не вище 30°С, його неможна заморожувати.