ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЗЕФФІКС™
(ZEFFIX™)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: ламівудин;(2R-цис)-4-аміно-1-(2-(гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-он;
основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою, світло-коричневого кольору, у формі капсули, двоопуклі, на одному боці таблетки гравіювання “GX CG5”;
склад: 1 таблетка містить ламівудину 100 мг;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, магнію стеарат, гіпромелоза, титану діоксид, заліза оксид жовтий та червоний штучний, макрогол 400, полісорбат 80.
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Антивірусні препарати для системного застосування.
Код АТС JO5A F05.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Ламівудин – антивірусний препарат з високою активністю проти вірусу гепатиту В. Активною формою ламівудину є трифосфат (ТФ) ламівудину, який діє як субстрат для вірусної полімер ази вірусу гепатиту В. Подальше утворення вірусної ДНК блокується шляхом інкорпорації ТФ-ламівудину уїї ланцюжок. Нормальний метаболізм ДНК-клітини ламівудину трифосфат не порушує.
Фармакокінетика.
Абсорбція: ламівудин добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту, ійого біодоступність при пероральному прийомі у дорослих становить 80—85%. Максимум концентрації у сироватці крові досягається через годину. При терапевтичному рівні доз, тобто 100 мг на день, це становить приблизно 1,1—1,5мкг/мл та мінімальний рівень – 0,015—0,020 мкг/мл. Прийом ламівудину під часїди сповільнює час появи піку концентрації в сироватці і його рівень (до 47%). Однак це не впливає на загальний рівень абсорбованого ламівудину (розрахованого на підставі фармакокінетичної кривої “концентрація–час”), тому Зеффікс™ можна приймати незалежно від вживання їжі.
Розподіл: у терапевтичних дозах фармакокінетична крива ламівудину має лінійний характер, препарат дуже незначною мірою зв´ язується з білками. Обмежені дані свідчать, що ламівудин проникає у центральну нервову систему тадосягає цереброспінальної рідини. Середнє співвідношення рівнів ламівудину в цереброспінальній рідині та сироватці крові через 2—4 години після перорального прийому становить приблизно 0,12.
Метаболізм: імовірність метаболічної взаємодії ламівудину є малою зогляду на низький рівень (5—10%) печінкового метаболізму та низький рівеньзв’язування з білками.
Виведення: середній рівень системного кліренсу ламівудину дорівнює в середньому 0,3 л/год/кг. Період напів виведення – від 5 до 7 годин. Більша частина ламівудину виводиться в незміненому стані із сечею шляхом гломерулярноїфільтрації та активної секреції. Нирковий кліренс становить приблизно 70% від виведеного ламівудину.
Показання для застосування.
Хронічний гепатит В на фоні реплікації вірусу гепатиту В (ВГВ).
Спосіб застосування та дози.
Дорослі та діти старше 12 років: рекомендованою дозою Зеффіксу™ є 100 мг 1 раз на день.
Діти від 2 до 11років: рекомендована доза – 3 мг/кг 1 раз на добу; максимально – до 100 мг надобу (рекомендовано призначати у вигляді розчину для перорального застосування).
Дітям, а також пацієнтам, які не можуть вживати таблетки, рекомендується застосовуватиЗеффікс™ у формі розчину для перорального застосування.
Препарат приймається незалежно від вживання їжі. Таблетку ковтають цілою, запиваючи водою.
Під час лікування слід обов´ язково контролю вати дотримання пацієнтами режиму терапії.
Припинення лікування Зеффіксом™ можливо для пацієнтів з нормальними показниками імунітету після досягнення сероконверсії HbeAg та HbsAg. Питання про відміну лікування слід розглянути також у випадку неефективності лікування, яке виявляється рецидивом гепатиту.
Після припинення терапії Зеффіксом™ рекомендується динамічне спостереження за пацієнтами з метою своєчасного виявлення можливого рецидиву захворювання.
Припиняти лікування пацієнтів з декомпенсованою стадією захворювання печінки не рекомендується. На сьогодні існують обмежені дані про підтриманнясероконверсії протягом тривалого часу після припинення терапії Зеффіксом™.
Ниркова недостатність
У пацієнтів з помірною та тяжкою нирковою недостатністю рівеньламівудину в сироватці зростає через зниження ниркового кліренсу. Узв´ язку з цим хворим з кліренсом креатині ну менше 50 мл/хв. дозу слід зменшити. За необхідності застосування дози менше 100 мг слід призначати Зеффікс™у вигляді розчину для перорального застосування (ламівудин 5 мг/мл). Для дітейз нирковою недостатністю дозу знижують у тій же пропорції (див. Табл. 1 і 2).
Таблиця 1. Дозування для дорослих і дітей віком старше 12років
| Кліренс креатині ну, мл/хв
| Початкова доза р-ну Зеффіксу™
| Підтримуюча доза р-ну Зеффіксу™
|
| Від 30 до 50
| 20 мл (100 мг)
| 10 мл (50 мг)
|
| Від 15 до 30
| 20 мл (100 мг)
| 5 мл (25 мг)
|
| Від 5 до 15
| 7 мл (35 мг)
| 3 мл (15 мг)
|
| <5
| 7 мл (35 мг)
| 2 мл (10 мг)
|
Таблиця 2. Дозування для дітей від 2 до 11 років
| Кліренс креатині ну, мл/хв
| Початкова доза р-ну Зеффіксу™
| Підтримуюча доза р-ну Зеффіксу™
|
| Від 30 до 50
| 3 мг/кг
| 1,5 мг/кг
|
| Від 15 до 30
| 3 мг/кг
| 0,75 мг/кг
|
| Від 5 до 15
| 1 мг/кг
| 0,45 мг/кг
|
| <5
| 1 мг/кг
| 0,3 мг/кг
|
За даними, отриманими при лікуванні пацієнтів, які знаходились на переривчастому гемодіалізі (до 4 годин 2—3 рази на тиждень), після початкового зменшення дози ламівудину відповідно до кліренсу креатині ну далі зменшувати дозу препарату на період гемодіалізу немає потреби.
Печінкова недостатність
За даними, отриманими при лікуванні пацієнтів з печінковою недостатністю, включаючи термінальні стадії у хворих перед трансплантацією печінки, порушення функції печінки суттєво не впливає на фармакокінетику ламівудину, тому зменшувати дозуцій групі хворих потреби немає, якщо тільки печінкова недостатність несу проводжується нирковою недостатністю.
Побічна дія.
Під час клінічних досліджень хворих на хронічний гепатит В ламівудинпереносився добре. Частота побічних ефектів і змін лабораторних показників (за винятком підвищення рівня АЛТ і КФК) при приймомі Зеффіксу™ була подібна дотакої при прийомі плацебо. Най поширеніші: нездужання та швидка стомлюваність, інфекції дихальних шляхів, головний біль, дискомфорт і біль у черевній порожнині, нудота, блювання та діарея.
Досить часто спостерігались такі розлади з боку гепатобіліарноїсистеми, як підвищення рівня АЛТ, білірубіну та/або ознаки печінкової недостатності, підвищення рівня КФК.
Дуже рідко –тромбоцит опенія та м’язові розлади, включаючи міалгії та судоми.
УВІЛ-інфікованих пацієнтів фіксувались випадки панкреатиту та периферичноїнейропатії (або парестезії), але чіткого взаємозв´ язку з лікуваннямламівудином встановлено не було. У хворих на хронічний гепатит В неспостерігалось відмінностей у частоті вищезазначених ефектів порівняно зплацебо-групою.
Щодо пацієнтів зВІЛ-інфекцією, які отримували комбіновану терапію аналогами нуклеозидів, повідомлялось про випадки лактат ацидозу, що звичайно супроводжувались тяжкоюгепатомегалією та жировою дистрофією печінки. Є окремі повідомлення про випадки таких побічних ефектів у хворих на хронічний гепатит В у стадії декомпенсації, однак взаємозв´ язку цих проявів із застосуванням Зеффіксу™ не встановлено.
Протипоказання.
Зеффікс™ протипоказаний при підвищеній чутливості до ламівудину таінших компонентів препарату.
Передозування.
При вивченні гострої токсичності у дослідах на тваринах застосуванняламівудину у дуже високих дозах не мало токсичного впливу на жоден орган. Відомості про наслідки гострого передозування у людей обмежені. Смертельних випадків не зафіксовано, стан всіх пацієнтів нормалізовувався. Специфічних ознак і симптомів передозування не виявлено.
У разі передозування рекомендується контролю вати стан хворого та проводити стандартну підтримуючу терапію. З огляду на те, що ламівудиндіалізується, можна застосовувати неперервний гемодіаліз, однак спеціальні дослідження не проводилися.
Особливості застосування.
Під час лікування Зеффіксом™ стан пацієнтів повинен регулярно контролю вати лікар, якиймає досвід лікування хронічного гепатиту В.
У разі припинення лікування Зеффіксом™ або втраті ефективності цього лікування у деяких хворих на хронічний гепатит В можливі клінічні або лабораторні ознаки рецидиву гепатиту. Загострення гепатиту виявлялося в першу чергу підвищенням рівня АЛТ у сироватці, а також повторною появою вірусної ДНК. У більшості випадків ці явища проходять без лікування. Летальні випадки спостерігаються рідко; причинний зв´ язок з припиненням лікуванняламівудином невідомий.
Після завершення лікування Зеффіксом™ хворих слід періодично обстежувати клінічно та контролю вати показники функціональних печінкових тестів (рівень АЛТ і білірубіну) протягом принаймні 4 місяців для виявлення ознак загострення гепатиту, а потім залежно від клінічної необхідності. Відносно виникнення після лікування рецидиву гепатиту даних про ефективність поновлення лікування Зеффіксом™ недостатньо.
У пацієнтів з помірною та тяжкою патологією нирок концентраціїламівудину в плазмі зростають через зниження ниркового кліренсу, тому для пацієнтів з кліренсом креатині ну менше 50 мл/хв доза повинна бути зменшена (див. ”Спосіб застосування та дози”).
Пацієнти, що перенесли трансплантацію, та хворі з пізніми стадіями захворювання печінки більш схильні до активної реплікації вірусу. Враховуючи вкрай низьку функцію печінки у таких пацієнтів, ре активація гепатиту після відміни ламівудину абовтрати ефективності лікування може призвести до тяжкої або навіть летальної декомпенсації. Для цих хворих рекомендується моніторинг показників гепатиту В, функції печінки та нирок і противірусної ефективності лікування. Якщо лікування з будь-якої причини припиняють, рекомендується спостерігати пацієнтів протягом принаймні 6 місяців після відміни терапії. Хворих з ознаками печінкової недостатності під час або після лікування за необхідності слід обстежувати частіше.
Дані про застосування ламівудину для лікування пацієнтів, що одночасно отримують імуносупресивну терапію, включаючи хіміотерапію онкологічних захворювань, обмежені.
Встановлено, що в результаті тривалої терапії виникають субпопуляціївірусу гепатиту В (різновид YMDD) із зниженою чутливістю до ламівудину. У деяких випадках цей різновид може спричинювати рецидив гепатиту.
При лікуванні пацієнтів з сумісною інфекцією ВІЛ та ВГВ, які отримують або отримуватимуть антиретровірусну терапію, до складу якої входить ламівудин, необхідно підтримувати дозу ламівудину, що призначена для лікуванняВІЛ-інфекції.
На сьогодні інформація про вплив ламівудину на транс плацентарнупередачу ВГВ відсутня. Рекомендується проводити стандартну процедуру імунізації новонароджених проти гепатиту В.
Пацієнти повинні бути попереджені, що лікування ламівудином не зменшує ризик передачі вірусу гепатиту В іншим людям, тому слід дотримуватисьвідповідних запобіжних заходів.
Діти до 2 років: на сьогодні недостатньо даних, щоб рекомендувати дозування препарату для цієї вікової групи.
Вагітність
Існують обмежені дані щодо безпеки застосування ламівудину під час вагітності. Дослідження показали, що ламівудин проникає крізь плаценту. Концентрації ламівудину у сироватці новонароджених у момент народження були такими ж, як у сироватці крові матері та пуповинні й крові.
Застосування ламівудину під час вагітності можливо лише тоді, коли очікувана користь для матері буде перевищувати можливий ризик для плода. Хоча результати дослідів на тваринах не завжди прогностичні для людини, дані досліджень у кролів дозволяють припустити можливий ризик мимовільного аборту наранніх стадіях вагітності. Тому призначення Зеффіксу™ під час першого триместру вагітності не рекомендується.
Якщо вагітність настала під час лікування Зеффіксом™, слід мати наувазі, що після відміни препарату може розвинутися загострення гепатиту В.
Лактація
Після перорального застосування концентрації ламівудину в грудному молоці є аналогічними його концентрації у сироватці 1-8 мкг/мл). Дослідження, проведені на тваринах, дозволяють припустити, що ламівудин, який міститься у грудному молоці, не чинить токсичного впливу на дітей, що знаходяться на грудному вигодовуванні.
Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами
Дослідження з вивчення впливу ламівудину на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами не проводилися. Проте, виходячи з фармакологічних властивостей препарату, будь-якого шкідливого впливу очікувати не слід.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Імовірність метаболічної взаємодії з іншими препаратами незначна, оскільки ламівудин мало метаболізується, незначною мірою зв´ язується збілками плазми та практично повністю виводиться нирками у незміненому стані.
Ламівудин виводиться головним чином шляхом активної ниркової секреції. Слід зважати на можливість взаємодії з препаратами, головним шляхом виведення яких є активна ниркова секреція за допомогою системи транспорту органічних катіонів, наприклад триметопримом. Інші препарати (ранітидин, циметидин) виводяться лише частково цим механізмом, тому у взаємодію з ламівудином не вступають.
Препарати, що виділяються головним чином шляхом активного транспорту органічних аніонів або шляхом гломерулярної фільтрації, мають малу ймовірність взаємодії з ламівудином.
Одночасне застосування триметоприму/сульфаметоксазолу в дозі 160 мг/800мг збільшує концентрацію ламівудину у плазмі приблизно на 40%. Ламівудин незмінює фармакокінетику триметоприму і сульфаметоксазолу. Однак за відсутності ознак ниркової недостатності змінювати дозу ламівудину не треба.
При одночасному застосуванні ламівудину та зидовудину фіксується помірне збільшення пікових плазмових концентрацій Сmax (28%) узидовудину, однак площа під кривою “концентрація – час” суттєво не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.
При одночасному застосуванні з альфа-інтерфероном ламівудин не вступаєз ним у фармакокінетичну взаємодію. Не спостерігалось клінічно значущих побічних взаємодій при одночасному застосуванні ламівудину із загальновживанимиімуносупресантами (наприклад з циклоспорином А), хоча спеціальних дослідів непроводилось.
Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилуваннязалцитабіну при одночасному застосуванні цих двох препаратів. Тому Зеффікс™ не рекомендується призначати в поєднанні із залцитабіном.
Умови та термін зберігання. Источник
Зберігати при температурі нижче 30°С в місцях, недоступних для дітей. Термін придатності – 3 роки.