ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
МЕТОТРЕКСАТ
(METНOTREXAT)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: Methotrexate; 4-Аміно-N10-метилптероїлглутаміновакислота (або дезокси-4-аміно-N10-метилфолієва кислота);
основні фізико-хімічні властивості: жовтий, прозорий розчин;
склад: 1 ампула міститьметотрексату 50 мг/2мл або 500 мг/5мл;
допоміжні речовини: вода для ін’єкцій.
Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.
Фармакотерапевтична група.
Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти.
Код АТС L01В А 01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Метотрексат належить догрупи антиметаболітів з цитостатичною активністю. Пригнічує перетвореннядигідрофолієвої кислоти на тетрагідрофолієву. Порушується синтез тимідиловоїкислоти та пурину, що, в свою чергу, пригнічує синтез ДНК і розмноження клітин, синтез РНК та білка. Специфічність дії метотрексату виявляється в S-фазі клітинного циклу. Найчутливіші до препарату тканини з інтенсивною проліферацією клітин (тканини пухлин, кістковий мозок, клітини епітелію, а також клітини плода).
Фармакокінетика. Після введення у м'яз максимальна концентрація в плазмі крові спостерігається через 30-60 хв. Метотрексат добре розподіляється у тканинах організму, а також в асцитичній та плевральній рідинах. У тканині нирок визначається протягом декількох тижнів, утканинах печінки – кілька місяців. При застосуванні в середніх дозахметотрексат не проходить крізь гематоенцефалічний бар'єр. Метаболізуєтсяферментами кишкової мікрофлори, гепатоцитів і інших клітин з утворенням активного метаболіту - поліглутамату (інгібітора дигідрофолатредуктази ітимідилатсинтетази). Термінальний T1/2 дозозалежний і становить 3-10год при використанні малих і 8-15 год - великих доз препарату. 90% введеної дози виводиться нирками у незміненому вигляді шляхом клубочковой фільтрації іактивної канальцевої секреції і менше 10% - з жовчю (з подальшою реабсорбцією укишківнику) протягом 24 год.
Виводиться переважно із сечею у незміненому вигляді. При порушенні функції нирок елімінація метотрексату уповільнюється, при цьому концентрація його в плазмі крові підвищується. Попадає у грудне молоко.
Показання для застосування.
Метотрексат застосовують для моно- і комбінованої терапії. Моно терапію проводять препаратом при таких захворюваннях: рак молочної залози, хоріокарцинома та інші трофобластичні захворювання. Метотрексатвикористовують у складі комбінованої протипухлинної хіміотерапії гострих лейкозів (особливо лімфобластного), лімфоми Беркита (пізні стадії – ІІІ і ІV за системою Петера), лімфосаркоми, грибоподібного мікозу (пізні стадії). Інтратекальне введення проводять при нейролейкемії (тільки при використанні ізотонічного розчину препарату).
Застосовують Метотрексат при злоякісних пухлинах ігемобластозах, таких як неходж кінська лімфома, пухлини центральної нервової системи, рак легенів, рак шийки матки, рак сечового міхура, рак шлунка, хоріонепітеліома, рак яєчників, злоякісні пухлини голови і шиї, пухлини яєчка, остеогенна саркома і саркоми м'яких тканин, саркома Юїнга, ретинобластома, лімфогранулематоз.
Для лікування псоріазу з тяжким перебігом (увипадках неефективності інших видів терапії), у комплексній терапіїревматоїдного артриту. Високодозову (моно- і комбіновану) терапію застосовують при остеогенній саркомі, гострому лейкозі, бронхогенному раку легенів, епідермоїдному раку голови та шиї.
Спосіб застосування та дози.
Метотрексат вводять у м'яз, у вену (болюс і триваліінфузії), в артерію, інтратекально.
Для парентерального введення Метотрексату розводять відповідно до схем лікування і тривалості інфузії. Концентрат розводять 5 % розчином глюкози або ізотонічним розчином натрію хлориду до 1-2 % розчинуметотрексату. Такий розчин вводять у вену. Розчин залишається стабільним при кімнатній температурі незалежно від освітлювання протягом 24 год. Якщо інфузіятриває понад 24 год, слід замінити ін фузійний флакон. Використовують тількисвіжо приготовлені прозорі розчини. Такий розчин слід вводити у вену, не допускати його контакту зі шкірою і слизовими оболонками. Для інтрате кальноговведення Метотрексат розводять розчином 0,9 % натрію хлориду до одержання концентрації 1 мг/мл.
Дози препарату – індивідуальні, залежать від виду пухлин, стадії захворювання, ефективності терапії, загального стану і картини крові пацієнта. Розрізняють такі дози: низькі (одноразова нижче 100 мг/м2), середні (одноразова 100 мг/м2 - 1 000 мг/м2) і високі (одноразова більше 1 000 мг/м2). Дози Метотрексату, які перевищують 100 мг/м2, вводять тільки у вигляді внутрішньо венних інфузій. Високодозову терапію проводять разом з застосуванням захисної терапії (кальціюфолінат). При хоріокарциномі та інших трофобластичних захворюваннях 15-30 мгМетотрексату вводять у м'яз щоденно протягом 5 діб. До початку повторного курсу повинні зникнути всі прояви токсичності, що триває не менше 1 тижня. Потрібно проводити 3-5 курсів. При первинному раку молочної залози з метастазами упахові лімфовузли здійснюють тривалу комбіновану терапію. Середня доза Метотрексатустановить 40 мг/м2 в 1-шу і 8-му добу лікування. Комбіновану терапію здійснюють також при лейкозі.
При грибоподібному мікозі Метотрексат вводять у м'язу дозі 50 мг 1 раз на тиждень або 25 мг 2 рази на тиждень. При нейролейкозі (менінгеальній лейкемії) вводять 0,25 % розчин у спинномозковий канал у разовій дозі 5–10 мг або 10 мг/м2 поверхні тіла з інтервалами 3-4 дні. Принейролейкемії Метотрексат вводять інтратекально. Дозу визначають залежно відвіку пацієнта: до 1 року – 6 мг, 1 рік – 8 мг, 2 роки – 10 мг, 3 роки і більше– 12 мг. Пацієнтам старше 70 років і дітям до 4 місяців дозу препарату потрібно зменшувати, тому що в них частіше спостерігається токсична побічна дія. Повторювати введення можна через 3-5 діб. Введення препарату продовжують до зниження кількості кліток у лімфі до норми, після чого проводять ще одне додаткове введення. Дозу метотрексату для системного введення інтралюмбальнонеобхідно відповідно знизити.
У хворих на псоріаз з тяжким перебігом ефективною може бути доза 10-25 мг Метотрексату у вену або в м'яз 1 раз на тиждень. Максимальна доза - 50 мг на тиждень. Після досягнення максимального ефекту дозуслід зменшити до мінімальної підтримуючої, а інтервал між введеннями -максимально збільшити. У випадках резистентного ревматоїдного артритуМетотрексат вводять у м'яз у дозі 5-15 мг 1 раз на тиждень. Максимальна доза -25 мг на тиждень.
Побічна дія.
Система крові: пригнічення функції кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцит опенія, анемія, гіпогаммаглобулінемія, геморагії.
Система органів травлення: гінгівіт, стоматит, фарингіт, нудота, анорексія, блювання, діарея, мелена, кишково-шлунковігеморагії, утворення виразок, порушення функції печінки, жирова дистрофія, ерозивно-виразкові ураження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, пери портальний фіброз, цироз печінки.
Центральна нервова система: головний біль, запаморочення, порушення зору, геміпарез, судоми. Після інтрате кальноговведення – підвищення тиску спинномозкової рідини.
Сечостатева система: розлади сечовипускання, цистит, гематурія, азотемія, олігоспермія, менструальні дисфункції, безпліддя, мимовільний аборт, тератогенна дія, зниження лібідо, імпотенція, порушенняовогенезу, сперматогенезу.
Шкіра: еритематозні висипання, свербіж, кропив'янка, алопеція, телеангіоектазії, акне, фурункульоз.
Система органів дихання: легеневі інфільтрати, пневмофіброз.
Інші: алергія, зниження опору організму, імуносупресія, метаболічні порушення, остеопороз.
Описані випадки анафілактичної реакції і раптової смерті.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до препарату, порушення функції печінки, нирок і системи кровотворення, такі як гіперплазія кісткового мозку, виражена лейкопенія, тромбоцит опенія, анемія, цироз печінки, печінкова недостатність. Інфекційні захворювання, імунодефіцит ні стани, виразки у ротовій порожнині і системі травлення, після оперативних втручань, періоди вагітності і годування груддю.
Передозування.
Анорексія, прогресуюче зменшення маси тіла, мелена, лейкопенія, депресія, можливий розвиток коматозного стану.
Для лікування використовують кальцію фолінат (лейковорин) – засіб для нейтралізації мієлотоксичної дії Метотрексату. Лейковорин слід вводити навіть при підозрі на передозування (інфузія 75 мг увену протягом 12 год з подальшим введенням у м'яз по 12 мг 4 рази з інтервалом 6 год).
У випадках виникнення побічних реакцій при використанні Метотрексату у середніх дозах 6-12 мг лейковорину вводять у м'яз 4рази з інтервалом 6 год.
Особливості застосування.
Лікування Метотрексатом здійснюється тільки в умовах стаціонару під наглядом досвідченого хіміотерапевта. З особливою пересторогою застосовувати Метотрексат при лікуванні пацієнтів з виразковою хворобою, виразковим колітом, а також осіб молодого і похилого віку.
До початку, регулярно в процесі лікування і протягом 8 тижнів після закінчення слід контролю вати функцію печінки, нирок і склад периферичної крові. При ранньому виявленні більшість побічних явищ є оборотними. У разі їх виникнення слід зменшити дозу препарату або відмінити його і вжити відповідних заходів.
Метотрексат слід обережно застосовувати при лікуванні хворих на аплазію кісткового мозку, лейкопенію, тромбоцит опенію іанемією (в анамнезі). При розвитку лейкопенії можливо виникнення бактеріальної інфекції. У такому випадку лікування Метотрексатом слід припинити і проводити відповідну антибактеріальну терапію. При розвитку вираженої мієлосупресії може виникнути необхідність у переливанні крові.
Токсичний ефект щодо легенів може швидко прогресувати і призвести до летального кінця. Дія на легені, включаючи фіброз, може виникати при застосуванні препарату в різних дозах (навіть до 7,5 мг натиждень). При появі ознак легеневої токсичності препарату (кашель, диспное) слід негайно припинити застосування препарату і ретельно обстежити пацієнта. За необхідності проводять симптоматичне лікування.
Слід уникати одночасного призначення Метотрексату знефро- і гепато токсичними препаратами. Вживання алкоголю також збільшує ризикгепатотоксичності. Метотрексат у високих дозах не слід призначати хворим наасцит або з випотом у плевральну порожнину.
Для виявлення потенційної токсичності необхідно контролю вати функцію нирок і концентрацію Метотрексату у крові. Для упередженнявнутрішньо ниркової преципітації метотрексату необхідно вводити лужні розчини і одночасно достатню кількість рідини (натрію гідро карбонату 20-25 м. екв/л із розрахунку 3 л/м2 поверхні тіла на 24 год). При цьому слід контролю вати рівень рН сечі, особливо у перші 24 год від початку інфузії. Не рекомендується зниження рН сечі нижче 6,8. Для лікування псоріазу з тяжким перебігом у зв'язку з високим ризиком розвитку ускладнень Метотрексат слід призначати тільки після точного встановлення діагнозу за допомогою біопсії.
В експерименті виявлена ембріотоксична і мутаген надія, тому при приготуванні розчинів персонал повинен дотримуватись обережності: використовувати захисний одяг (рукавички, халат), а також окуляри і маску. Уразі потрапляння препарату в очі необхідно промити їх великою кількістю водиабо ізотонічним розчином натрію хлориду. До роботи з препаратом не допускаються вагітні.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Одночасне застосування Метотрексату і не стероїднихпротизапальних засобів, барбітуратів, сульфаніламідів, фенітоїну, хлорамфеніколу, тетрациклінів, препаратів парааміно бензойної кислоти сприяє витисненню метотрексату із зв'язку з білками плазми крові, що інколи може спричинити розвиток токсичних побічних ефектів препарату, насамперед пригнічення функції кісткового мозку.
Одночасне використання з гідрокортизону сукцинатом, цефалотином, метил преднізолоном, аспарагін азою, блеоміцином, пеніциліном, канаміцином, вінкристином і вінбластином може порушувати поглинанняметотрексату клітинами.
Одночасне призначення вітамінних препаратів, щомістять фолієву кислоту або її похідні (особливо фолінієву кислоту), призводить до зменшення дії метотрексату.
Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі не вище 25°С в захищеному від світла та недоступному для дітей місці. Источник
Термін придатності – 2 роки.