ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
КЕТОКОНАЗОЛ
(Ketoconazole)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: Ketoconazole; 1-ацетил-4-[4-[[(2RS,4SR)-2-(2,4-дихлорофеніл)-2-(1H-імідазол-1-ил-метил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]феніл]-піперазин;
основні фізико-хімічні властивості: однорідні, круглі, білі, плоскі таблетки, зрискою на одному боці;
склад: 1 таблетка містить кетоконазолу 200 мг;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, акація, повідон, магнію стеарат.
Форма випуску. Таблетки.
Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні імідазолу. Код АТС. J02A В 02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Протигрибковий препарат широкого спектра дії, синтетична похідна імідазолдіоксолану. Кетоконазол виявляє фунгіцидну та фунгістатичну дію. Механізм дії полягає в пригніченні біосинтезу ергостеролу та зміні ліпідного складу мембрани грибів. Активний щодо дерматофітів, дріжджів (Candida, Pityrosporum, Torulopsis,Cryptococcus), диморфних грибів та вищих грибів (еуміцетів). Менш чутливі докетоконазолу Aspergillus spp., Sporothrix schenckii, деяких Dermatiaceae, Mucorspp. та інших фукоміцетів, за винятком Entomophthrales. Фармакологічні властивості обумовлені здатністю спричиняти пошкоджуючу дію на клітинну мембрану грибів. За рахунок взаємодії з ферментом 14-α деметилазоюкетоконазол інгібує біосинтез ергостеролу, есенціального компоненту мембрани, зланостеролу. Подібно іншим азольним сполукам, механізми протигрибкової діїкетоконазолу включають пригнічення процесів клітинного дихання, взаємодію з фосфоліпідами мембрани, порушення трансформації дріжджових грибів у міцелі альніформи, пригнічення захвату пурину, порушення біосинтезу три гліцеридів та/або фосфоліпідів. У високих концентраціях кетоконазол може спричиняти пряму фізико-хімічну дію намембрани грибів, виявляючи фунгіцидний ефект. Вторинна резистентність докетоконазолу не розвивається.
Фармакокінетика. Після прийому препарату внутрішньо він швидко розчиняється в кислому середовищі шлунка з утворенням гідро хлориду, який легко, але не повністю абсорбується. Абсорбція погіршується при підвищенні рН вмісту шлунка. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 1- 4 год.
Зв'язуванняз білками плазми крові становить 84-99%, переважно з альбуміном. Препарат частково потрапляє до спинномозкової рідини, також проходить крізь плацентарний бар′ єр та виявляєтся у грудному молоці. Кетоконазол слабко проникає крізьгематоенцефалічний бар′ єр.
Кетоконазолзначною мірою метаболізується в печінці, головний шлях його виведення – це виведення метаболітів із жовчю (57 %), близько 13% - із сечею впродовж 4 днів. Процеси елімінації із плазми крові мають двофазовий характер: періоднапів виведення першої фази становить 2 год, другої фази – 8 год.
Показання для застосування. Інфекції шкіри та нігтів, спричиненідерматофітами та/або дріжджоподібними грибами (дерматофітоз, оніхомікоз, пароніхій, спричинений кандидами, висівкоподібний лишай, фолікуліт, спричиненийPityrosporum, хронічний кандидоз слизових оболонок та шкіри); інфекції органів травного тракту, спричинені дріжджоподібними грибами; кандидознийвульвовагініт. Кетоконазол призначають внутрішньо в тих випадках, коли інфекції неможливо лікувати місцево через локалізацію, велике або глибоке враження шкіри, якщо відсутній ефект від проведеного раніше місцевого лікування, а такождля лікування системних мікозів (кандидамікоз, паракокцидіоїдомікоз, бластомікоз, гістоплазмоз, кокцидіоїдомікоз). З профілактичною метою призначають при первинних або вторинних імунодефіцит них станах та підвищеному ризику виникнення грибкових інфекцій.
Спосіб застосування і дози.
Дорослі. Рекомендують початкову дозу 200 мг один раз на добу (одна таблетка). При дуже тяжких інфекціях або якщо клінічний відгук недостатній протягом очікуваного часу, дозу кетоконазолу збільшують до 400 мг (2 таблетки) один разна добу. Однак бажано перед підвищенням дози визначити рівень кетоконазолу вплазмі крові (максимальний рівень – 8 мг/кг маси тіла на добу).
Діти. Дітям старше двох років, з масою тіла від 15 до 30 кг, призначають по 100 мг (½ таблетки) 1 раз на добу; з масою тіла більш ніж 30 кг - по 200мг (1 таблетка) 1 раз на добу.
Для початку терапії Кетоконазолом необхідна наявність як лабораторних, так і клінічних задокументованих ознак інфекції. Лікування продовжують без перерви щене менш 1 тиждня після зникнення симптомів захворювання до одержання негативних результатів мікологічного дослідження. Недостатній час лікування може стати причиною його неефективності і привести до швидкого повернення клінічних симптомів. Мінімальний термін противокандидозної терапії становить від одногодо двох тижнів. Пацієнти з хронічними шкірно-слизистими кандидозами звичайно вимагають підтримуючої терапії. Мінімальний термін лікування інших виявлених системних мікозів становить 6 місяців.
Мінімальний термін лікування стійких грибкових захворювань шкіри становить 4 тижня у випадку ураження не волосистих ділянок шкіри. Інфекційні ураження долонь і підошов можуть піддаватися лікуванню ще повільніше.
Для попередження грибкових інфекцій у пацієнтів з імунним дефіцитом призначають дорослим по 400 мг (2 таблетки) 1 раз на добу; дітям старше 2 років– у дозі з розрахунку 4 – 8 мг/кг маси тіла 1 раз на добу, але не більш 200 мг (1 таблетка). Термін прийому залежить від основного захворювання. Для забезпечення максимальної абсорбції Кетоконазол слід приймати під час їди.
Побіч надія. Хворі звичайно добре переносять лікування препаратом. При місцевому застосуванні можливі відчуття печіння, свербіж, особливо в перші дні лікування. При прийомі внутрішньо в деяких випадках можуть спостерігатися пронос, нудота, головний біль, запаморочення, фотофобія, парестезії, тромбоцит опенія, висип, свербіж, дуже рідко- алопеція, кропив’янка та інші прояви алергічних реакций. При застосуванні доз, що перевищують рекомендовані, в поодиноких випадках спостерігалися оборотні гінекомастія йолігоспермія. При добовій терапевтичній дозі 200 мг (в один прийом) може з'явитися транзиторне зниження рівня тестостерону в плазмі; нормалізація рівня настає менш, ніж через 24 год після прийому кетоконазолу. У хворих із захворюваннями печінки або підвищеною чутливістю до препарату дуже рідко розвивається гепатит. У цьому випадку препарат негайно відміняють. Ризик цього ускладнення підвищується у жінок старше 50 років, а також після лікування гризеофульвіном або гепато токсичними лікарськими засобами. Іноді спостерігається незначне підвищення рівня трансаміназ або лужної фосфатази, що не потребує припинення лікування кетоконазолом.
Протипоказання. Кетоконазол не слід застосовувати хворим з підвищеною чутливістю до компонентів препарату, хворим з вираженими порушеннями функції печінки та при грибкових менінгітах.
Застосування препарату протипоказане дітям до 2 років, вагітним тажінкам, що годують груддю.
Передозування. Симптоми: можливе посилення описаних побічних ефектів.
Лікування: вживають підтримуючих заходів. Протягом першої години після прийому може бути проведене промивання шлунка. За необхідності можуть бути застосовані ентеросорбенти.
Особливості застосування.
Ефективність і безпека Кетоконазолу при лікуванні дітей віком до 2 років не вивчалася, томуне рекомендується застосовувати його для лікування дітей до 2 років.
З обережністю слід призначати таблетки Кетоконазолу жінкам старше 50 років, пацієнтам із захворюванням печінки або алергічними реакціями на лікарські засоби в анамнезі, з порушенням функції надниркової залози та гіпофізу; при необхідності проведення тривалої терапії з одночасним прийманнямгепатотоксичних препаратів.
При застосуванні препарату понад 2 тижні необхідно проводити контроль функції печінки.
Під час прийому препарату можливетранзиторне зниження рівня тестостерону в плазмі.
При одночасному прийомі антацидних препаратів, а також препаратів, що пригнічують секрецію соляної кислоти ушлунку, їх треба приймати не раніше ніж через 2 год після прийому Кетоконазолу.
У разі одночасного застосування непрямих антикоагулянтів з кетоконазолом рекомендуєтся проводити контрольантикоагулянтного ефекту.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Одночасне застосування фенітоїну з Кетоконазолом підвищує токсичність фенітоїну. Кетоконазол може бути інгібітором метаболізму лікарських засобів, що безпосередньо метаболізуються печінковими ферментами, особливо родини цитохромів Р 450, таких як симвастатин та лов астатин. Сумісне застосуваннякетоконазолу і мідазоламу або триазоламу може призвести до підвищення концентрації у плазмі обох вищевказаних препаратів, що може потенціювати і подовжити снодійний та седативний ефекти. Кетоконазол пригнічує метаболізмтерфенадину, астемізолу, цизаприду, гуанідину, пімозиду, що спричиняє подовження та посилення їх впливу, включаючи побічну дію. Ці лікарські засобине можна призначати одночасно з Кетоконазолом.
Рифампіцин, рифабутин, карбамазепін, фенітоїн та ізоніазид знижують концентрацію кетоконазолу у плазмі крові при одночасному застосуванні зКетоконазолом. Не слід призначати ці препарати одночасно або дози мають бути кориговані.
При одночасному застосуванні Кетоконазолу і ретонавіру підвищуєтьсябіодоступність Кетоконазолу. При їх спільному застосуванні слід зменшити дозиКетоконазолу.
При одночасному застосуванні з Кетоконазолом можливе підвищення концентрацій циклоспорину, непрямих антикоагулянтів, інгібіторів ВІЛ-протеази (індинавір, сагвінавір), деяких протипухлинних препаратів (алкалоїди барвінку рожевого, бусульфан, доцетаксел), блокаторів кальцієвих каналів (дигідропіридин), а також дигоксину, карбамазепіну, алфетанілу, силденафілу, метил преднізолону в плазмі. При необхідності їх дози слід зменшити.
Препарати, що знижують шлункову кислотність, зменшують абсорбцію Кетоконазолу, тому їх слід приймати через 2 год після прийому Кетоконазолу.
Мала місцедисульфірамподібна реакція на алкоголь, що характеризується почервонінням, висипами, периферичним набряком, нудотою та головним болем.
Умови та термін придатності. Зберігати при температурі + 18-25°С, у захищеному від прямого сонячного світла та вологи місці. Зберігати в недоступному длядітей місці. Источник
Термін придатності - 3 роки.