ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
МЕТОТРЕКСАТ-ДЖЕН
(METНOTREXAT-GEN)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: Methotrexate; 4-Аміно-N10-метилптероїлглутаміновакислота, (або дезокси-4-аміно-N10-метилфолієва кислота);
основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин від жовтого до оранжево-коричневого кольору;
Склад:
діюча речовина: 1 ампула міститьметотрексату – 10 мг/1 мл або 50 мг/5мл, або 500 мг/5мл;
допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію гідроксид, хлористоводнева кислота, вода для ін’єкцій.
Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.
Фармакотерапевтична група.
Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти.
Код АТС L01В А 01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Метотрексат-Джен належить до групи антиметаболітів з цитостатичною активністю. Пригнічує перетворенняфолієвої кислоти на тетрагідрофолієву. Порушується синтез тимідилової кислотита пурину, що, в свою чергу, пригнічує синтез ДНК і розмноження клітин, синтезРНК та білка. Спецефічність дії Метотрексат-Джену проявляється у S-фазі клітинного циклу. Найчутливіші до препарату тканини з інтенсивною проліферацією клітин (тканини пухлин, кістковий мозок, клітини епітелію, а також клітини плода).
Фармакокінетика. Після введення у вену або вм'яз максимальна концентрація в плазмі крові спостерігається через 0,5 – 2 год. Метотрексат-Джен добре розподіляється у тканинах організму, а також васцитичній та плевральній рідинах. У тканині нирок визначається протягом декількох тижнів, у тканинах печінки – кілька місяців. При застосуванні всередніх дозах Метотрексат-Джен не проходить крізь гемато-енцефалічний бар'єр. Виводиться переважно з сечею у незміненому вигляді. При порушені функції нирок елімінація Метотрексату-Джен уповільнюється, при цьому концентрація його вплазмі крові підвищується.
Показання для застосування.
Метотрексат-Джен застосовують для моно- і комбінованої терапії. Моно терапію проводять препаратом при таких захворюваннях: рак молочної залози, хоріокарцинома та інші трофобластичні захворювання. Метотрексат-Джен використовують у складі комбінованої протипухлинної хіміотерапії гострих лейкозів (особливо лімфобластного), лімфоми Беркита (пізні стадії – ІІІ і ІV за системою Петера), лімфосаркоми, грибоподібного мікозу (пізні стадії). Інтратекальне введення проводять при нейролейкімії (тільки при використанні ізотонічного розчину препарату).
Застосовують Метотрексат-Джен при злоякісних пухлинах і гемобластозах: неходжкинська лімфома, пухлини центральної нервової системи, рак легенів, рак шийки матки, рак сечового міхура, рак шлунка, хоріонепітеліома, рак яєчників, злоякісні пухлини голови і шиї, пухлини яєчка, остеогенна саркома і саркоми м'яких тканин, саркома Юїнга, ретинобластома, лімфогранулематоз.
Для лікування псоріазу з тяжким перебігом (увипадках неефективності інших видів терапії), у комплексній терапіїревматоїдного артриту. Високодозову (моно- і комбіновану терапію) застосовують при остеогенній саркомі, гострому лейкозі, бронхогенному раку легенів, епідермоїдному раку голови та шиї.
Спосіб застосування та дози.
Метотрексат-Джен вводять у м'яз, у вену (болюс ітривалі інфузії), в артерію, інтратекально.
Для парентерального введення концентратМетотрексату-Джен розводять відповідно до схем лікування і тривалості інфузії. Концентрат розводять 5 % розчином глюкози або ізотонічним розчином натрію хлориду до 1 - 2 % розчину метотрексату. Такий розчин вводять у вену. Розчин залишається стабільним при кімнатній температурі незалежно від освітлюваності протягом 24 год. Якщо інфузія триває понад 24 год., слід замінити ін фузійнийфлакон. Використовують тільки свіжо приготовлені прозорі розчини. Такий розчин слід вводити у вену, не допускати його контакту зі шкірою і слизовими оболонками. Для інтрате кального введення Метотрексат-Джен розводять 0,9 % натрію хлориду до одержання концентрації
1 мг/мл.
Дози препарату індивідуальні залежно від виду пухлин, стадії захворювання, ефективності терапії, загального стану і картини крові пацієнта. Розрізняють такі дози: низькі (одноразова нижче 100 мг/м2), середні (одноразова 100 мг/м2 -1000 мг/м2) і високі (одноразова більше 1000 мг/м2). Дози Метотрексату-Джен, які перевищують 100 мг/м2, вводять тільки у вигляді внутрішньо веннихінфузій. Високодозову терапію проводять під прикриттям захисної терапії (кальцію фолінат). При хоріокарциномі та інших трофобластичних захворюваннях 15- 30 мг Метотрексату-Джен вводять у м'яз щоденно протягом 5 діб. До початку повторного курсу повинні зникнути всі прояви токсичності, що триває не менше 1тижня. Потрібно проводити 3 - 5 курсів. При первинному раку молочної залози з метастазами у пахові лімфовузли здійснюють тривалу комбіновану терапію. Середня доза Метотрексату-Джен становить
40 мг/м2 в 1-у і 8-у добу лікування. Комбіновану терапію здійснюють також при лейкозі.
При грибоподібному мікозі Метотрексат-Джен вводять ум'яз у дозі 50 мг 1 раз на тиждень або 25 мг 2 рази на тиждень. Принейролейкозі (менінгеальній лейкемії) вводять 0,25 % розчин у спинномозковий канал у разовій дозі 5 – 10 мг або 10 мг/м2 поверхні тіла з інтервалами
3-4 дні. При нейролейкемії Метотрексат-Джен вводятьінтратекально. Дозу визначають залежно від віку пацієнта: до 1 року – 6 мг, 1рік – 8 мг, 2 роки – 10 мг, 3 роки і більше –
12 мг. Пацієнтам віком понад 70 років і дітям до 4місяців дозу препарату потрібно зменшувати, тому що в них частіше спостерігається токсична побічна дія. Повторювати введення можна через 3 - 5діб.
У хворих на псоріаз з тяжким перебігом ефективною може бути доза 10 - 25 мг Метотрексату-Джен у вену або в м'яз 1 раз на тиждень. Максимальна доза 50 мг на тиждень. Після досягнення максимального ефекту дозуслід зменшити до мінімальної підтримуючої, а інтервал між введеннями максимально збільшити. У випадках резистентного ревматоїдного артритуМетотрексат-Джен вводять у м'яз 5 -15 мг 1 раз на тиждень. Максимальна доза 25мг на тиждень.
Побічна дія.
Система крові: пригнічення функції кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцит опенія, анемія, гіпогамаглобулінемія, геморагії.
Система органів травлення: гінгівіт, стоматит, фарингіт, нудота, анорексія, блювання, діарея, мелена, кишково-шлунковігеморагії, утворення виразок, порушення функції печінки, жирова дистрофія, гостра атрофія, пери портальний фіброз, цироз печінки.
Центральна нервова система: головний біль, запаморочення, порушення зору, геміпарез, судоми. Після інтрате кальноговведення – підвищення тиску спинномозкової рідини.
Сечостатева система: розлади сечовипускання, цистит, гематурія, азотемія, олігоспермія, менструальні дисфункції, порушенняовогенезу, сперматогенезу, тератогенезу.
Шкіра: еритематозні висипання, свербіж, кропив'янка, алопеція, телеангіоектазії, акне, фурункульоз.
Система органів дихання: легеневі інфільтрати, пневмофіброз. Інші: алергія, зниження опору організму, імуносупресія, метаболічні порушення, остеопороз.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до препарату, порушення функції печінки, нирок і системи кровотворення, інфекційні захворювання, виразки уротовій порожнині й системі травлення, після оперативних втручань, періоди вагітності і годування груддю.
Передозування.
Анорексія, прогресуюче зменшення маси тіла, мелена, лейкопенія, депресія, можливий розвиток коматозного стану.
Для лікування використовують кальцію фолінат (лейковорин) – засіб для нейтралізації мієлотоксичної дії Метотрексату-Джен. Лейковорин слід вводити навіть при підозрі на передозування (інфузія 75 мг увену протягом 12 год. з наступним введенням у м'яз по 12 мг
4 рази з інтервалом 6 год.).
У випадках виникнення побічних реакцій при використанні Метотрексату-Джен у середніх дозах 6-12 мг лейковорину вводять ум'яз 4 рази з інтервалом 6 год.
Особливості застосування.
Лікування Метотрексатом-Джен здійснюється тільки вумовах стаціонару під наглядом досвідченого хіміотерапевта. З особливою пересторогою застосовувати Метотрексат-Джен у хворих з виразковою хворобою, виразковим колітом, у молодого і похилого віку.
До початку, регулярно в процесі лікування і протягом 8 тижнів після закінчення слід контролю вати функцію печінки, нирок і склад периферичної крові. При ранньому виявленні більшість побічних явищ оборотні. Увипадку їх виникнення слід зменшити дозу препарату або відмінити його і здійснити відповідні заходи.
Метотрексат-Джен слід обережно застосовувати ухворих на аплазію кісткового мозку, з лейкопенією, тромбоцит опенією і анемією (в анамнезі). При розвитку лейкопенії можливе виникнення бактеріальної інфекції. Лікування Метотрексатом-Джен слід припинити і проводити відповідну антибактеріальну терапію. При розвитку вираженої мієлосупресії може виникнути необхідність у переливанні крові.
Токсичний ефект щодо легенів може швидко прогресувати і призвести до летального кінця. Дія на легені, включаючи фіброз, може виникати при застосуванні препарату в різних дозах (навіть до 7,5 мг натиждень). При появі ознак легеневої токсичності препарату (кашель, диспное) слід негайно припинити застосування препарату і ретельно обстежити пацієнта. При необхідності проводять симптоматичне лікування.
Слід уникати одночасного призначенняМетотрексату-Джен з нефро- і гепато токсичними препаратами. Вживання алкоголю також збільшує ризик гепатоксичності. Метотрексат у високих дозах не слід призначати хворим на асцит або з випотом у плевральну порожнину.
Для виявлення потенційної токсичності необхідно контролю вати функцію нирок і концентрацію Метотрексату-Джен у крові. Для упередження внутрішньо ниркової преципітації метотрексату необхідно вводити лужні розчини і одночасно достатню кількість рідини (натрію гідро карбонат 20-25м. екв/л з розрахунку 3 л/м2 поверхні тіла на 24 год.). При цьомуслід контролю вати рівень рН сечі, особливо у перші 24 год. від початку інфузії. Не рекомендується зниження рН сечі нижче 6,8. Для лікування псоріазу з тяжким перебігом у зв'язку з високим ризиком розвитку ускладнень Метотрексат-Джен слід призначати тільки після точного встановлення діагнозу за допомогою біопсії.
В експерименті виявлено ембріотоксичну і мутагенну дії, тому при приготуванні розчинів персонал повинен дотримуватись обережності.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Одночасне застосування Метотрексату-Джен іне стероїдних протизапальних засобів, барбітуратів, сульфаніламідів, фенітоїну, хлорамфеніколу, тетрациклінів, препаратів парааміно бензойної кислоти сприяє витисненню метотрексату із зв'язку з білками плазмі крові, що інколи може спричинити розвиток токсичних побічних ефектів препарату.
Одночасне застосування з гідрокортизону сукцинатом, цефалотином, метил преднізолоном, аспарагін азою, блеоміцином, пеніциліном, канаміцином, вінкристином і вінбластином може порушувати поглинання метотрексатуклітинами.
Одночасне призначення вітамінних препаратів, щомістять фолієву кислоту або її похідні (особливо фолінієву кислоту) призводить до зменшення дії метотрексату.
Умови та термін зберігання.
Зберігати при температурі від +15 до +30 °С, в захищеному від світла та недоступному для дітей місці. Источник
Термін придатності. 2 роки.