ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

РОЦЕФІН

(ROCEPHIN^®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: цефтриаксон - (6R,7R)-7-[2-(2-аміно-4-тіазоліл)-2-(метоксііміно) оцетамідо]-3-[[(2,5-дигідро-6-гідрокси-2-метил-5-оксо-ос-тріозин-3-іл) тіо]метил]-8-оксо-5-тіо-1-озобіцикло[4.2.0]окт-2-ене-2-карбоксил ова кислота

(Z ізомер);

основні фізико-хімічні властивості: кристалічний білий або білий з жовтувато-помаранчовим відтінком порошок;

склад: 1 флакон містить  1 г цефтриаксону у вигляді динатрієвої солі;

Форма випуску. Порошок для приготування розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування. Цефалоспорини. Код АТС J01D A13.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Мікробіологія

Бактерицидна активність цефтриаксону зумовлена пригніченням синтезу клітинних мембран. Цефтриаксон активний in vitro відносно більшості грам негативних і грам позитивних мікро організмів. Цефтриаксон характеризується дуже великою стійкістю до більшості b-лактамаз (як пеніцилін аз, так і цефалоспориназ) грам позитивних і грам негативних бактерій. Цефтриаксон активний відносно таких мікро організмів in vitro і при клінічних інфекціях (див. “Показання”):

Грам позитивні аероби	МІК 50* (мг/л)	МІК 90**
Staphylococcus aureus (у т. ч. ті, що утворюють пеніцилін азу) Staphylococcus epidermidis Streptococcus pneumoniae Streptococcus групи A (Str. pyogenes) Streptococcus групи B (Str. agalactiae) Streptococcus viridans Streptococcus bovis	2 4 0.01 0.025 0.05 0.25 1.6	4 25 0.025 0.05 0.1 1.0 3.1

Примітка. Стійкі до метициліну Staphylococcus spp., а також більшість штамів Enterococcus (наприклад, E. faecalis) виявляють стійкість до цефалоспоринів, у т. ч. цефтриаксону.

Грам негативні аероби	МІК 50* (мг/л)	МІК 90**
Aeromonas spp. Alcaligenes spp. Branhamella catarrhalis (що утворюють і не утворюють b-лактамази) Citrobacter spp. Enterobacter spp. (деякі штами резистентні) Escherichia coli Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae (у т. ч. штами, що утворюють пеніцилін азу)	≤0.13 0.5 0.25 0.1 0.2 0.025 0.0015 < 0.008	2 32 4 32 64 0.05 0.003 0.008
Haemophilus parainfluenzae Klebsiella spp. (в т. ч. K. pneumoniae) Moraxella spp. Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae (у т. ч. штами, що утворюють пеніцилін азу) Neisseria meningitidis Plesiomonas shigelloides Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa (деякі штами резистентні) Salmonella spp. (в т. ч. S. typhi) Serratia spp. (в т. ч. S. marcescens) Shigella spp. Vibrio spp. (в т. ч. V. cholerae) Yersinia spp. (в т. ч. Y. enterocolitica)	0.003 0.04 < 0.125 0.03 < 0.008 < 0.008 < 0.06 < 0.008 0.03 0.02 16 0.04 2 0.025 < 0.06 < 0.12	0.003 0.6 2 0.5 < 0.008 < 0.008 < 0.06 0.01 64 0.1 > 64 0.08 32 0.2 0.25 < 0.12

*    МІК 50 – мінімальна концентрація, що інгібує 50% штамів.

  **   МІК 90 – мінімальна концентрація, що інгібує 90% штамів.

Примітка. Багато з штамів вищезазначених мікро організмів, які мають множинну стійкість до таких антибіотиків, як пеніциліни, більш ранні цефалоспорини і аміноглікозиди, є чутливими до цефтриаксону.

Treponema pallidum чутлива до цефтриаксону in vitro і в дослідах на тваринах. Клінічні випробування показують, що цефтриаксон ефективний для лікування первинного і вторинного сифілісу

Анаероби	МІК 50* (мг/л)	МІК 90**
Bacteroides spp. (у т. ч. деякі штами B. fragilis) Clostridium spp. (за винятком C. difficile) Fusobacterium spp. (за винятком F. mortiferum та F. varium) Peptococcus spp. Peptostreptococcus spp.	8 0.5 ≤0.5 ≤0.5 ≤0.5	> 128 25 > 128 2 4

Примітка. Багато з штамів Bacteroides spp., які продукують b-лактамази (зокрема, B. fragilis), стійкі до цефтриаксону.

Чутливість до цефтриаксону можна визначати методом дисків або методом серійних розведень на агарі або бульйоні, використовуючи стандартну методику, подібну до тієї, яку рекомендує Національний комітет клінічних лабораторних стандартів (НККЛС). Для цефтриаксону НККЛС встановив такі критерії оцінки результатів випробувань:

	Чутливі	Помірно чутливі	Стійкі
Метод розведень Інгібуюча концентрація, мг/л	≤8	16 – 32	³64
Метод дисків (диск з 30 мкг цефтриаксону) Діаметр зони затримки росту, мм	³21	20 – 14	≤13

Досвід показав, що для визначення чутливості мікро організмів слід використовувати диски з цефтриаксоном, оскільки він активний відносно окремих штамів, які виявили   стійкість при використанні дисків, що покривають всю групу цефалоспоринів.

Фармакокінетика.

Цефтриаксон відрізняється надто тривалим часом напів виведення, який у здорових дорослих становить приблизно 8 год. Площа під кривою концентрації в плазмі після внутрішньо венного введення дорівнює такій після внутрішньом’язового введення. Це означає, що біодоступність цефтриаксону після внутрішньом’язового введення становить 100%. Після внутрішньо венного введення цефтриаксон швидко проникає у тканинну рідину, де протягом більш ніж 24 год підтримуються бактерицидні концентрації відносно чутливих мікро організмів (див. мал.).

Концентрація після введення 1 г препарату Роцефін, мг/л

Виведення

Період напів виведення цефтриаксону у здорових дорослих становить приблизно 8 год. У немовлят у перші 8 днів життя, а також в осіб старше 75 років період напів виведення в середньому вдвічі більший. У дорослих 50–60% цефтриаксону виводиться у незміненому вигляді нирками і 40–50% - з жовчю. Кишкова флора перетворює цефтриаксон в неактивні метаболіти. У новонароджених дітей нирками виводиться приблизно 70% дози. У хворих з нирковою або печінковою недостатністю фармакокінетика цефтриаксону змінюється незначною мірою, відзначається лише незначне збільшення періоду напів виведення. Якщо порушена лише функція нирок, збільшується виведення з жовчю, якщо порушена функція печінки, збільшується виведення через нирки.

Зв'язування з білками

Цефтриаксон зворотно зв’язується з альбуміном, причому ступінь зв’язування зменшується із зростанням концентрації, наприклад, знижуючись з 95% при концентрації в плазмі менше 100 мг/л до 85% при концентрації 300 мг/л. Завдяки нижчій концентрації альбуміну в тканинній рідині, частка вільного цефтриаксону в ній вища, ніж у плазмі.

Проникнення в цереброспінальну рідину

У дітей, у т. ч. новонароджених, цефтриаксон проникає в запалені мозкові оболонки. Концентрація цефтриаксону в цереброспінальній рідині при бактеріальному менінгіті   становить 17% від концентрації в плазмі, що майже в 4 рази перевищує концентрацію при асептичному менінгіті. Через 24 год після внутрішньо венного введення Роцефіну в дозі 50 – 100 мг/кг маси тіла в цереброспінальній рідині спостерігаються концентрації цефтриаксону, які перевищують 1.4 мг/л. У дорослих хворих з менінгітом після введення дози 50 мг/кг маси тіла через 2 – 24 год досягаються такі концентрації цефтриаксону в цереброспінальній рідині, які в багато разів перевищують мінімальні інгібуючі концентрації для найрозповсюдженіших збудників менінгіту.

Показання для застосування.

Роцефін застосовується для лікування інфекцій, збудники яких чутливі до цефтриаксону:

–  сепсис;

–  менінгіт;

–  інфекції органів черевної порожнини (перитоніт, інфекції жовчних шляхів і шлунково-кишкового тракту);

–  інфекції кісток, суглобів, м'яких тканин, шкіри, а також ранові інфекції;

–  інфекції у хворих з ослабленим імунним захистом;

–  інфекції нирок і сечових шляхів;

–  інфекції дихальних шляхів, особливо пневмонія, а також інфекції вуха, горла і носа;

–  інфекції статевих органів, включаючи гонорею.

Застосовується також для профілактики інфекцій в хірургії.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі і діти старше 12 років: звичайно призначають 1–2 г Роцефіну 1 раз на добу (кожні 24 год). При тяжких інфекціях або інфекціях, збудники яких мають лише помірну чутливість до цефтриаксону, добову дозу можна збільшувати до 4 г.

Новонароджені (до 2 тижнів): 20 – 50 мг/кг маси тіла 1 раз на добу. Зважаючи на недорозвиненість ферментної системи, добова доза не повинна перевищувати 50 мг/кг маси тіла. При визначенні дози препарату для доношених і недоношених дітей відмінностей немає.

Немовлята і діти молодшого віку (з 3-х тижнів до 12 років): 20 – 80 мг/кг маси тіла 1 раз на добу.

Дітям з масою тіла понад 50 кг призначають дози для дорослих.

Внутрішньо венні дози 50 мг/кг або вищі слід вводити шляхом інфузії протягом принаймні 30 хв.

Літні хворі: призначають звичайні дози для дорослих, не роблячи будь-яких поправок на вік.

Тривалість лікування

Тривалість лікування залежить від перебігу хвороби. Як прийнято при терапії антибіотиками, хворим слід продовжувати приймати Роцефін ще протягом як мінімум 48–72 год після того, як температура нормалізується і аналізи покажуть відсутність збудників.

Комбінована терапія

Дослідження показали, що відносно багатьох грам негативних бактерій існує синергізм між Роцефіном і аміноглікозидами. Незважаючи на те, що підвищену ефективність таких комбінацій не завжди можна передбачити, її слід мати на увазі при тяжких, загрозливих для життя інфекціях, викликаних Pseudomonas aeruginosa. Через фізичну несумісність цефтриаксону й аміноглікозидів їх слід вводити окремо в рекомендованих для них дозах.

Дозування в особливих випадках

Менінгіт

У разі бактеріального менінгіту у немовлят і дітей молодшого віку лікування розпочинають з дози 100 мг/кг (але не більше 4 г) 1 раз на добу. Як тільки збудник буде ідентифікований, а його чутливість визначена, дозу можна відповідно знизити. Найкращі результати досягалися при такій тривалості лікування:

Neisseria meningitidis Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Чутливі Enterobactericeae

4 дні 7 днів 6 днів 10 – 14 днів

Гонорея

Для лікування гонореї (викликаної утворюючими і не утворюючими пеніцилін азу штамами) рекомендується призначати разову дозу 250 мг внутрішньом’язово.

Профілактика інфекцій в хірургії

Для профілактики після операційних інфекцій в хірургії рекомендується – залежно від ступеня небезпеки зараження – вводити разову дозу 1 – 2 г Роцефіну за 30 – 90 хв до початку операції. При операціях на товстій і прямій кишці добре зарекомендувало себе одночасне (але окреме) введення Роцефіну і одного з 5-нітроімідазолів, наприклад, орнідазолу.

Ниркова і печінкова   недостатність

У хворих з порушеннями функції нирок немає необхідності знижувати дозу в тому випадку, якщо функція печінки залишається нормальною. Лише у разі ниркової недостатності в перед термінальній стадії (кліренс креатині ну менше 10 мл/хв) добова доза не повинна перевищувати 2 г. У хворих з порушеннями функції печінки немає необхідності знижувати дозу в тому випадку, якщо функція нирок залишається нормальною.

При одночасній тяжкій нирковій та печінковій недостатності слід регулярно визначати концентрацію цефтриаксону в плазмі.

Хворим, які знаходяться на гемодіалізі, немає потреби в додатковому введенні препарату після діалізу. Слід, однак, контролю вати концентрацію цефтриаксону в сироватці на предмет можливої корекції дози, оскільки у цих хворих може знижуватися швидкість виведення.

Приготування розчинів

Свіжо приготовлені розчини зберігають свою фізичну і хімічну стабільність протягом        6 год при кімнатній температурі (або протягом 24 год при температурі +5С°). Загальним правилом, однак, повинно бути приготування розчинів безпосередньо перед їх використанням. Залежно від концентрації і тривалості зберігання колір розчинів може варіювати від блідо-жовтого до бурштинового. Ця властивість активної речовини не впливає на ефективність або переносимість препарату.

Внутрішньом’язова ін’єкція

Для внутрішньом’язової ін’єкції 1 г Роцефіну розчиняють в 3.5 мл 1% розчину лідокаїну; ін’єкцію роблять в сідничний м’яз. Рекомендується вводити не більше 1 г в одну сідницю.

Розчин, що містить лідокаїн, не можна вводити внутрішньо венно.

Внутрішньо венна ін’єкція

Для внутрішньо венної ін’єкції 1 г Роцефіну розчиняють в 10 мл води для ін’єкцій; вводять внутрішньо венно повільно  (2 – 4 хв).

Внутрішньо венне вливання

Внутрішньо венне вливання повинно тривати не менше 30 хв. Для приготування розчину для вливання розчиняють 2 г Роцефіну в 40 мл одного з наступних ін фузійних розчинів, вільних від іонів кальцію: хлористий натрій 0.9%, хлористий натрій 0.45% + глюкоза 2.5%, глюкоза 5%, глюкоза 10%, левульоза 5%, декстран 6% в розчині глюкози, вода для ін’єкцій. Зважаючи на можливу несумісність, розчини, які містять Роцефін, не можна змішувати з розчинами, які містять інші антибіотики, – як при приготуванні, так і при введенні. Не можна також використовувати для приготування розчинів для вливання інфузійні розчини, відмінні від зазначених вище.

Побічна дія.

Звичайно Роцефін переноситься добре. При його застосуванні можливі такі побічні явища, які регресували спонтанно або після відміни препарату.

Системні побічні ефекти

Шлунково-кишкові явища (приблизно 2% всіх випадків): діарея, нудота, блювання, стоматит, глосит.

Зміни крові (приблизно 2%): еозинофілі я, лейкопенія, гранулоцит опенія, гемолітична анемія, тромбоцит опенія.

Шкірні реакції (приблизно 1%): висипи, алергічний дерматит, свербіж, кропив’янка, набряки, ексудативна багато формна еритема.

Інші побічні явища, які спостерігаться рідко: головний біль і запаморочення, збільшення активності ферментів печінки, затемнення на ехограмі жовчного міхура, олігурія, збільшення креатині ну сироватки, мікози статевого тракту, пропасниця, озноб, порушення згортання крові, а також анафілактичні або анафілактоїдні реакції.

Місцеві побічні ефекти

У поодиноких випадках спостерігаються запальні реакції стінки вени. Їх вдавалося уникати, застосовуючи повільну ін’єкцію (2 – 4 хв).

Внутрішньом’язова ін’єкція без застосування лідокаїну болюча.

Протипоказання.

Роцефін протипоказаний хворим з підвищеною чутливістю до антибіотиків групи цефалоспоринів в анамнезі. За наявності у хворого підвищеної чутливості до пеніциліну слід врахувати можливість перехресної алергічної реакції.

Незважаючи на те, що до клінічні дослідження не виявили будь-якого мутагенного або тератогенного впливу препарату, Роцефін не слід призначати під час вагітності, особливо в перші 3 місяці, якщо для цього немає екстрених показань.

Передозування.

Дотепер про випадки передозування Роцефіну не повідомлялося. У разі передозування концентрація препарату не може бути знижена шляхом гемодіалізу або перитонеального діалізу. Специфічного антидота не існує. Терапія передозування повинна бути симптоматичною.

Особливості застосування.

Як і при застосуванні інших цефалоспоринів, не можна виключати можливість анафілактичного шоку – навіть якщо в докладному анамнезі немає відповідних вказівок. У разі анафілактичного шоку слід негайно вжити таких заходів, як внутрішньо венне введення адреналіну, а після цього – будь-якого глюкокортикоїду.

У поодиноких випадках на ехограмі жовчного міхура може відзначатися затемнення, що зникає після відміни або закінчення лікування. Навіть якщо ці явища супроводжуються болем, рекомендується проводити лише симптоматичне лікування.

Цефтриаксон, як і деякі інші цефалоспорини, може витісняти білірубін із зв'язку з сироватковим альбуміном. Тому слід дотримуватися обережності в тому випадку, коли мова йде про призначення Роцефіну новонародженим дітям, особливо недоношеним, з гіпербілірубінемією.

Під час тривалого лікування слід регулярно контролю вати картину крові.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

При одночасному застосуванні високих доз Роцефіну і таких сильнодіючих діуретиків, як фуросемід, порушень функції нирок не спостерігалося. Немає вказівок на те, що Роцефін підвищує ниркову токсичність аміноглікозидів. Після прийому алкоголю одразу після прийому Роцефіну не спостерігалося ефектів, схожих на дію дисульфіраму (тетураму).

Цефтріаксон не містить N-метилтіотетразольну групу, яка б могла викликати непереносимість етанолу, а також кровотечі, що властиві деяким іншим цефалоспоринам. Пробенецид не впливає на виведення Роцефіну.

Умови та термін зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30°С.

Термін придатності – 3 роки.

Приготовлений розчин зберігати не більше 6 годин при кімнатний температурі і не більше 24 годин при температурі 5°С.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. 1 г порошку у скляному флаконі (скло гідролітичний клас 1), герметично закритий кришкою, у загальній картонній коробці.

Інструкція для медичного застосування додається додатково до кожного флакону.

Виробник. Ф. Хоффманн–Ля Рош Лтд, Швейцарія. Источник

Адреса. Грензахерштрасе, 124, СН-4070 Базель, Швейцарія.