ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
НЕТРАН
(NETRAN)
Загальна характеристика:
міжнародна назва: флударабін;
основні фізико-хімічні властивості; ліофілізований порошок білого кольору;
склад: 1 флакон містить флударабшуфосфату 50 мг;
допоміжні речовини: манітол, натрію гідроксид.
Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби; антиметаболіти. Структурні аналоги пурину. Код АТС L 01В В 05.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Флударабін у виглядіфлударабіну фосфату є фторова ним
нуклеотидниманалогом противірусного засобу від арабіну, 9-(3-Е)-арабінофураносиладенін
(ара-А), якийє відносно стійким до дезамінування аденозин дезаміназою.
Флударабіну фосфат швидкодефосфорилюється до 2F-apa-A, який поглинається
клітинами іпотім всередині клітин фосфорилюється дезоксицитидинкіназою до активного
три фосфату, 2F-apa-ATP. Було показано, що цей метаболіт інгібує
рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полімер азу а, 5, та є, ДНК-примазу і ДНК-лігазу, таким
чином інгібуючи синтез ДНК. Крімтого, відбувається часткове інгібування РНК-
полімер ази II і послідовне зменшення синтезу протеїнів.
Хоча деякі аспекти механізму дії 2F-apa-ATP все ще залишаються нез'ясованими,
вважається, що дія на ДНК, РНК ісинтез протеїнів сприяє інгібуванню росту клітин
пухлини та інгібування синтезу ДНК, що є домінуючим фактором. Крім того,
дослідження in vitro показали, щодія 2F-apa-A на лімфоцити при хронічному
лімфолейкозі спричиняє масштабну фрагментацію ДНК і збільшує частку загиблих клітин
черезапоптоз.
Фармакокінетика. Вивчалася після швидкого внутрішньо венного введення,
короткочасного та наступного тривалого введення доз флударабіну фосфату (флударабін,
2F-apa-AMP). Дія 2F-apa-A показала аналогічний фармакокінетичний профіль у хворих на
хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ) іне-Ходжкінса лімфому низького ступеня злоякісності
(НЛНХ).
Не було виявлено будь-якого чіткогозв'язку між фармакокінетикою 2F-apa-A та
ефективністю лікування хворих нарак. Проте поява нейтропенічних і гематокрит них змін
показала, що цито токсичністьфлударабіну фосфату пригнічує гемопоез залежно від дози.
• Розподіл.
2F-apa-AMP є водорозчиннимипроліками флударабіну (2F-apa-A), який швидко та
кількісно дефосфорилюється в організмі людини до нуклеозиду (2F-apa-A). Інший
метаболіт, 2F-apa-rinoKcaHTHH, якийявляє собою основний метаболіт у собак,
спостерігався у людей лише у незначних кількостях.
Після одноразового вливання дози 2F-apa-AMP у 25 мг/м2 хворим на ХЛЛпротягом ЗО хвилин вміст 2F-apa-A досяг середньої максимальної концентрації у плазмі у 3,5-3,7 цМ наприкінці вливання. Відповідні рівні 2F-apa-A після п'ятої дози показали помірне накопичення з максимальним середнім рівнем у 4,4-4,8 цМ наприкінці введення. Протягом лікування за п'ятиденною схемою найнижче значення рівня 2F-apa-A у плазмі крові збільшилося приблизно вдвічі. Накопичення 2F-apa-A протягом кількох циклів лікування може бути виключено. Пост максимальні рівні послаблювалися за три фази ліквідації з початковим періодом напіврозпаду приблизно у 5 хвилин, проміжним періодом напіврозпаду приблизно у 1-2 години та кінцевим періодом напіврозпаду приблизно у 20 годин.
Порівняння даних з фармакокінетики 2F-apa-A, одержаних під час різних досліджень, дало середнє значення повного плазмового кліренсу у 79 мл/хв/м (2,2 мл/хв/кг) ісередній об'єм розповсюдження у 83 л/м2 (2,4 л/кг). Дані показали високу варіабельність для різних осіб. Після внутрішньо венного введення флударабіну фосфату рівні вмісту в плазмі 2F- ара-Ата площі під часовими кривими рівня плазми збільшувалися лінійно разом іздозою, тоді як період напіврозпаду, плазмовий кліренс і об'ємирозповсюдження залишалися постійними незалежно від дози, що свідчило про лінійний характер залежності від дози.
•Виведення.
Видалення 2F-apa-A відбувається переважно шляхом ниркової екскреції. 40-60 % введеної внутрішньо веннодози виводилося разом із сечею. Вивчення масового балансу у лабораторних тварин з 3H-2F-apa-AMP показало повний вихід із сечею речовин з радіо активною міткою.
•Показники в особливих груп пацієнтів.
Особи із послабленою нирковою функцією показали знижений кліренс виведення препарат уз організму, що свідчило про необхідність зменшення дози. Дослідження з протеїнами плазми людини in vitro виявило виразну тенденцію зв'язуванняпротеїну з 2F- ара-А.
Показання для застосування.
Нетранпоказаний для лікування хворих на В-клітинний хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ) і не-Ходжкінсалімфому низького ступеня злоякісності (НЛНХ), для яких виявилося неефективним лікування, курс якого включав принаймні один стандартний алкілуючий препарат або хвороба яких прогресувала під час або після такого лікування.
Спосіб застосування та дози.
•Дорослі
ЛікуванняНетраном слід проводити під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід
проведення протипухлинної терапії.
Рекомендується вводити Нетран тільки внутрішньо венно. Не було зареєстровано жодного
випадку, колипозавенне введення Нетрану спричинювало тяжкі місцеві негативні реакції.
Проте слід уникати ненавмисного випадкового введення.
Рекомендована доза становить 25 мгфлударабіну фосфату на 1 м2 поверхні тіла і
вводиться внутрішньо венно щодня протягом 5 днів поспіль через кожні 28 днів. Для
ін'єкціївміст кожного флакона слід розчинити у 2 мл води. Кожен мілілітр одержаного
розчину міститиме 25 мг флударабіну фосфату (див. пункт " Інструкції щодо
використання/поводження").' ^,,
Необхідна доза (розрахована виходячи з площі поверхні тіла пацієнта) набирається у
шприц. Для внутрішньо венногоболюсного введення ця доза потім розводиться у 10 мл
0,9% розчину хлориду натрію. Інакше необхідну дозу, набрану у шприц, можна розводити
у 100 мл 0,9% розчину хлориду натрію та вводити протягом приблизно 30 хвилин.
Тривалість лікування залежить від успіху лікування і толерантності до препарату.
Хворіна ХЛЛ мають одержувати Нетран до досягнення найкращого результату (повна
або часткова ремісія частіше настає через 6 циклів), а потім прийом препарату слід
припинити.
Хворимна не-Ходжкінса лімфому низького ступеня злоякісності (НЛНХ)
рекомендовано курс лікування Нетраном до досягнення найкращого результату (повна або часткова ремісія). Після досягнення найкращого результату слід розглянути питання про необхідність проведення ще двох циклів лікування для закріплення результату. Під час клінічних досліджень хворих на НЛНХ більшість пацієнтів пройшли не більше 8 циклів лікування.
•Діти.
Безпека та ефективність дії Нетрану у дітей не визначалися.
•Пацієнт азі зниженою функцією нирок.
Для пацієнтів зі зниженою функцією нирок дози потребують корекції. Якщо кліренс
креатині нузнаходиться в межах 30-70 мл/хв, дозу слід зменшити до 50%, і для оцінки
токсичності необхідно проводити ретельний гематологічний моніторинг. Для одержання
додаткової інформації див. розділ " Особливості застосування". Нетранпротипоказаний,
коли кліренскреатині ну < 30 мл/хв.
Інструкції щодо використання/поводження.
Вагітні з медичного персоналу не повинні працювати з Нетраном.
Необхідно дотримуватися встановлених процедур щодо належного поводження та
утилізації прироботі з цито токсичними лікарськими препаратами. Будь-які розлиті ліки
або їхзалишки повинні утилізовуватися шляхом спалення.
Нетран треба готувати для парентерального використання шляхом асептичного додавання
стерильної води для ін'єкцій. Після розведення у 2 мл стерильної води для ін'єкцій
твердий брикет повинен повністю розчинитися за 15 секунд або швидше. 1 мл готового
розчину містить 25 мг флударабіну фосфату, 25 мг манітолу, а також гідроксид натрію для
корекції рНдо 7.7. Значення рН для готового продукту може коливатися від 7,2 до 8,2. Під
час клінічних досліджень продукт розводився у 100 мл або 125 мл 5% розчину декстрози
або 0,9 % хлориду натрію.
Під час виготовлення та роботи із розчином Нетрану слід бути надзвичайно обережними.
Рекомендується застосовувати латексні рукавички та захисні окуляри з метою уникнення
потрапляння на тіло в разі пошкодження ампули чи будь-якого іншого випадкового
розлиття рідини. У разі потрапляння розчину на шкіру або слизову оболонку ці місця слід
ретельно вимити водою з милом. Якщо препарат потрапив в очі, треба ретельно промити
їх великою кількістю води. Уникати потрапляння ліків у дихальні шляхи.
Побіч надія. Виходячи з досвіду внутрішньо венного введення Нетрану, найбільш поширеними негативними наслідками є ураження кісткового мозку (нейтропенія, тромбоцит опенія та анемія), пропасниця, застудита інфекції, включаючи пневмонію. Іншими наслідками, про які часто повідомляється, є набряки, нездужання, втома, слабкість, периферична невропатія, порушення зору, відсутність апетиту, нудота, блювання, діарея, стоматит і висипання на шкірі. У пацієнтів, яких лікували Нетраном, траплялисявипадки тяжких, спричинених умовно-патогенними збудниками, інфекцій. Повідомлялося про випадки смерті внаслідок тяжких побічних ефектів. Негативні побічні ефекти, про які найчастіше повідомляється, та ті реакції, які, найбільш очевидно, пов'язані з даним пре царатом, наведені нижче відповідно до уражених органів, їх частота (поширені > 1 %, ті, що рідко трапляються> 0,1 % та < 1 %) базується на даних клінічних випробувань, незалежно від причинного зв'язку з Нетраном. Поодинокі наслідки (<0,1 %) визначалися головним чином на підставі даних, одержаних після надходження препарату уширокий продаж.
•Загальні реакції.
Звичайно повідомлялося про пропасницю, застуди, інфекції, нездужання, слабкість і втому.
•Система крові.
Повідомлялося про гематологічні явища (нейтропенія, тромбоцит опенія та анемія) у більшості пацієнтів, яких лікувалиНетраном. Ураження кісткового мозку можуть бути тяжкими та кумулятивними. Тривалий вплив Нетрану на зменшення кількості Т- лімфоцитів може призвести до підвищеного ризику інфекцій, що спричинені умовно- патогенними збудниками, включаючи інфекції, зумовлені латентною вірусною ре активацією, наприклад, прогресуюча багато фокальна лейкоенцефалопатія. Клінічно важливі ауто імунніявища рідко трапляються у пацієнтів, які одержують Нетран (див. розділ" Особливості застосування").
•Травна система та метаболізм.
Шлунково-кишкові розлади, такі якнудота і блювання, відсутність апетиту, діарея та
стоматит, - поширені явища. Повідомлялося про шлунково-кишкові кровотечі, головним
чином пов'язані ізтромбоцит опенією, у пацієнтів, які лікувалися Нетраном.
Повідомлялося про синдром лізису пухлини у пацієнтів, які лікуються Нетраном. Ця
категорія небажаних наслідків може включати гіперурикемію, гіперфосфатемію,
гіпокальціємію, метаболічний ацидоз, гіперкаліємію, гематурію, уратну кристалурію та
ниркову недостатність. Про початок цього синдрому може свідчити біль у боці та
гематурія.
Часто повідомлялося про набряки.
Зміни активності ферментів печінкита підшлункової залози зустрічаються рідко.
•Нервова система.
Кома та тривожне збудження трапляються нечасто, а сплутаність свідомості не є звичайною. Часто спостерігалася периферійна невропатія.
•Органи чуття.
Часто повідомлялося про випадки порушення зору у пацієнтів, які лікувалися Нетраном. Зрідка траплялися неврит зорового нерва, зорова невропатія та сліпота.
•Дихальна система.
Часто виникає пневмонія. Легеневі алергічні реакції на Нетран (легеневі інфільтрати/пневмоніти/фіброз) у поєднанні із задишкою та кашлем трапляються у поодиноких випадках.
•Серцево-судинна система.
У поодиноких випадках повідомлялося про серцеву недостатність та аритмію у пацієнтів, яких лікували Нетраном.
•Сечостатева система.
Повідомлялося про поодинокі випадкигеморагічного циститу у пацієнтів, які лікувалися Нетраном.
•Шкірата деривати.
Часто повідомлялося про висипання на шкірі у пацієнтів, яких лікували Нетраном.
В окремих випадках може розвинутися синдром Стівенса - Джонсона або токсичний
епідермальний некроліз (синдромЛайєлла).
Протипоказання.
Нетран протипоказаний тимї:пацієнтам, які мають підвищену чутливість до цього препарату або його компонентів, пацієнтам з послабленою функцією нирок, у яких кліренс креатині ну< ЗО мл/хв, і хворим на декомпенсовану гемолітичну анемію. Нетранпротипоказаний під час вагітності та у період годування груддю.
Передозування.
Введення великих доз Нетранусупроводжувалося необоротним токсикозом центральної нервової системи, що спричиняло сліпоту, кому та смерть. Великі дози препарату можуть стати причиною появи тяжкої тромбоцит опенії та нейтропенії, зумовлених ураженням кісткового мозку.
Специфічний антидот при передозуванні Нетрану не відомий. Лікування полягає у припиненні введення медичного препарату та у підтримуючій терапії.
Особливості застосування.
•Нейро токсичність.
При прийомі великих доз під час досліджень із введенням різних доз у хворих на гострий лейкоз лікуванняНетраном супроводжувалося серйозними неврологічними побічними наслідками, включаючи сліпоту, кому та смерть. Таке тяжке отруєння центральної нервової системи виникало у 36% пацієнтів, яким вводили внутрішньо венно дози, які приблизно у чотири рази перевищували (96 мг/м2 на добу протягом 5-7днів) дозу, рекомендовану для лікування ХЛЛі НЛНХ. У пацієнтів, яким вводили дози препарату, що були у межах дози, рекомендованої для ХЛЛ і НЛНХ, тяжкі токсичні ураження центральної нервової системи траплялися рідше (кома і тривожне збудження) або надзвичайно рідко (сплутаність свідомості). Пацієнтів необхідно ретельно обстежувати длявиявлення ознак неврологічних побічних дій препарату.
Вплив постійного прийому Нетрану на центральну нервову систему не відомий. Проте у деяких дослідженнях пацієнти витримували рекомендовану дозу протягом відносно тривалих періодів лікування, тобто коли проводилося до 26 курсів лікування.
•Тяжкий стан здоров'я у пацієнтів.
Пацієнтам із послабленим станом здоров'я необхідно вводити Нетран обережно та після ретельного аналізу співвідношення ризик/користь. Це особливо стосується пацієнтів із серйозними порушеннями функції кісткового мозку (тромбоцит опенія, анемія та/абогранулоцит опенія), з імунодефіцитом або із захворюванням, спричиненим умовно-патогенною інфекцією в анамнезі.
•Порушена функція печінки.
Немає даних щодо прийому Нетрану пацієнтами з порушенням функції печінки. Цій групі пацієнтів необхідно прийматиНетран обережно і застосовувати лише у разі, коли очікуваний позитивний ефектвід препарату перевищує потенційний ризик.
•Ураження кісткового мозку.
Повідомлялося про тяжке ураження кісткового мозку, особливо анемію, тромбоцит опенію та нейтропенію, у пацієнтів, яких лікували Нетраном. У дослідженні 1-ї фази, що проводилося у пацієнтів із солідними пухлинами, середній час досягнення найнижчого рівня становив 13 днів (від 3 до 25 днів) для гранулоцитів і 16 днів (від 2 до 32 днів) - для тромбоцитів. Більшість пацієнтів мали гематологічні порушення до початку лікування або внаслідок хвороби, або як результат попереднього лікування, яке спричинило ураження кісткового мозку. Спостерігається кумулятивне ураження кісткового мозку. Хоча ураження кісткового мозку, спричинене хіміотерапією, часто є оборотним, введення флударабіну фосфату вимагає ретельного гематологічного моніторингу. Нетран є сильнодіючим протипухлинним засобом з потенційно значною побічною токсичною дією. Пацієнтів, які проходять курс лікування Нетраном, необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак гематологічного та не гематологічного токсикозу. Для виявлення розвитку анемії, нейтропенії та тромбоцит опенії рекомендується періодично проводити загальний аналіз,,^периферійної крові.
•Переливання крові або ЇІ компонентів.
Реакція " трансплантат проти хазяїна" (реакція перелитих імунокомпетентних лімфоцитів на організм" хазяїна"), спостерігалося після переливання неопроміненої крові пацієнтам, яких лікують Нетраном. Часто повідомлялося про фатальний наслідок цієї хвороби. Тому пацієнтам, які потребують переливання крові та які проходять або пройшли лікування Нетраном, необхідно переливати тільки опромінену кров.
•Ураження раком шкіри.
- Повідомлялося про погіршення перебігу або рецидив раку шкіри у декількох пацієнтів під , час або після лікуванняНетраном.
•Синдром лізису пухлини.
Повідомлялося про синдром лізису пухлини, пов'язаний з лікуванням Нетраном, у вацієнтів з великими пухлинами. ОскількиНетран може давати реакцію вже на першому тижні лікування, необхідно вжити запобіжних заходів при лікуванні пацієнтів із ризиком розвитку цього ускладнення.
•Ауто імунніпрояви.
Було зареєстровано, що, незалежно від будь-яких ауто імунних процесів в анамнезі або стану реакції Кумбса, під часабо після лікування Нетраном можуть виникати ауто імунні ускладнення, що загрожують життю та іноді мають летальний кінець (наприклад ауто імунна гемолітична анемія, ауто імунна тромбоцит опенія, тромбоцит опенічна пурпура, пухирчатка, синдром Еванса). У більшості пацієнтів, які хворіли на гемолітичну анемію, після провокаційної проби Нетраном розвивався рецидив гемолітичного процесу. Пацієнтам, які проходять курс лікування Нетраном, необхідно проводити ретельний моніторинг для виявлення ознак ауто імунної гемолітичної анемії (зниження гемоглобіну, пов'язане з гемолізом і позитивною реакцією Кумбса). Уразі гемолізу рекомендується припинити лікування Нетраном. Для ауто імунноїгемолітичної анемії най поширенішими лікувальними заходами є переливання крові (опроміненої, див. вище) та застосування глюкоадренокортикоїдних препаратів.
•Порушення функції нирок.
Кліренс основного метаболіту плазми 2F-apa-A корелює з кліренсом креатині ну, що свідчить про важливість ниркового шляху екскреції для виведення цієї сполуки. Пацієнти з ослабленою функцією нирок становлять у цьому розумінні групу ризику (AUC 2F-apa- А).
Тому, якщо на підставі клінічних досліджень існує припущення щодо порушення функції нирок або якщо вік пацієнтів перевищує 70 років, необхідно визначати кліренс креатині ну. Якщо кліренскреатині ну перебуває у межах 30 -70 мл/хв, дозу Нетрану слід зменшити до 50%, ідля оцінки токсикозу слід проводити ретельний гематологічний моніторинг. Лікування Нетраном протипоказано, якщо кліренс креатині ну менше 30 мл/хв.
•Особи похилого віку.
Оскільки дані щодо введення Нетранудля лікування осіб похилого віку (> 65 років) обмежені, необхідно обережно підходити до лікування таких пацієнтів Нетраном.
•Контрацепція.
Жінки репродуктивного віку або чоловіки повинні обов'язково застосовувати протизаплідні засоби протягом принаймні 6 місяців після припинення лікування.
•Вакцинація.
Необхідно уникати вакцинації живими вакцинами під час та після лікування Нетраном.
•Вагітність.
Дослідження ембріотоксичності утварин показали можливість ембріотоксичної та/або тератогенної дії, що свідчить про значний ризик виникнення таких явищ у людей при прийомі визначеної терапевтичної дози. Дані до клінічних досліджень на щурах показали перенесенняфлударабіну фосфату та/або метаболітів крізь плацентарний бар'єр. Повідомлялося про один випадок введення флударабіну фосфату на ранніх строках вагітності, що призвело до скелетних і серцевих пороків розвитку новонародженого. Нетран неможна застосовувати під час вагітності.
Необхідно рекомендувати жінкам репродуктивного віку уникати вагітності, а якщо жінка завагітніла, вона повинна негайно повідомити про це лікаря.
•Годування груддю.
Невідомо, чи виділяється цей препарат у материнське молоко у людини.
Проте дані до клінічних досліджень свідчать, що флударабіну фосфат та/або метаболіти
переходять зматеринської крові у молоко.
Таким чином, на період лікування Нетраном годування груддю необхідно припинити.
Впливна здатність керувати автомобілем і використовувати механізми.
Вплив лікування Нетраном на здатність пацієнтів керувати автомобілем і працювати з
механізмами не оцінювався.
Наркотична залежність та звикання до препарату. Не відомі.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
У клінічних дослідженнях при застосуванні Нетрану разом з пентостатином
(дезоксикоформіцин) для лікування рефрактерного хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ)
спостерігався неприпустимо високий відсоток фатального легеневого токсикозу. Тому не
рекомендується використання Нетрану разом з пентостатином.
Терапевтична дія Нетрану може зменшитися при прийомі дипіридамолу та інших
препаратів, що уповільнюють поглинання аденозину.
Несумісність.Препарат для внутрішньо венного введення не повинен змішуватися з
іншими лікарськими препаратами.
Умовита термін зберігання.
Зберігати при температурі не вище 25°С у захищеному від світла, недоступному для дітей
місці.
Термін придатності Нетрану, що зберігається як ліофілізований порошок у флаконах,
становить 24 місяці. Розведений Нетран треба використати протягом 8 годин з моменту Источник
розведення.