І Н С Т Р У К Ц I Я
для медичного застосування препарату
ГЛІВЕК®
(GLIVEC®)
Загальна характеристика:
мiжнародна та хiмiчна назви:Imatinib;4-[(4-метил-1-піперазиніл) метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-піридиніл)-2-піримідиніл]аміно]-феніл]бензамідметансульфонат.
основнi фiзико-хiмiчнi властивості: білий або жовтий порошок в непрозорій капсулі оранжевого або сірувато-оранжевого кольору, розміром №1, з написом червоними чорнилами “NVR SІ”;
склад: 1 капсула містить 100 мг іматинібу ( у формімезилату);
допомiжнi речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний.
Форма випуску. Капсули.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС L01XX28
Фармакологiчнi властивостi.
Фармакодинаміка. Іматиніб є інгібітором протеїн-тирозинкінази, який пригнічує Bcr-Abl тирозинкіназу. Ця сполука вибірково пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз в Bcr-Abl-позитивних клітинних лініях, а такожв щойно уражених лейкозних клітинах у пацієнтів з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми при хронічному позитивному мієлолейкозі і гостромулімфоїдному лейкозі. У дослідженнях утворень колоній з використанням зразків периферичної крові і кісткового мозку ex vivo іматиніб продемонстрував вибіркове інгібування Bcr-Abl-позитивних колоній у пацієнтів з ХМЛ. In vivoсполука виявляє протипухлинну активність, при застосуванні її як окремого засобу на моделях тварин, використовуючи Bcr-Abl-позитивні пухлинні клітини. Крім того, іматиніб є потужним інгібітором рецептора тирозинкінази відноснотромбоцитарного фактора росту (ТФР) і фактора ембріональної клітини (ФЕК), с-Кit і пригнічує ТФР- та ФЕК- опосередковані зміни з боку клітин. Іn vitroіматиніб пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз в клітинах шлунково-кишковоїстромальної пухлини, що виражається в активації мутації kit.
Конститутивна активація рецептора тромбоцитарногофактора росту (ТФР) або Bcr-Abl тирозинкінази є результатом інтеграції з різноманітними білками або стимуляції синтезу ТФР, що були залучені у патогенезMDS/MPD (мієлодиспластичні/ мієлопроліферативні захворювання) і неоперабельних рекурентних і/або метастазуючих дерматофібросарком бугоркових (DFSP). Іматинібінгібує сигнал до проліферації клітин, що супроводжують дезактивований ТФР та діяльність Bcr-Abl тирозинкінази.
Ефективність препарату обумовлена загальною швидкістю гематологічної або цитогенетичної відповіді у пацієнтів з хронічним мієлолейкозом (ХМЛ) та об”єктивною швидкістю відповіді у пацієнтів зі злоякісними пухлинами строми органів травного тракту.
Фармакокінетика. Іматиніб був вивчений при одноразовому введенні в діапазоні доз від 25 до 1000 мг через добу, 7 та 28діб. Біодоступність препарату становить в середньому 98%. Коефіцієнт варіації для показника площа під кривою “концентрація-час” дорівнює 40–60%. При призначенні препарату з їжею, яка має високий вміст жирів, порівняно з прийомом натщесерце, відзначається незначне зниження ступеня всмоктування. За даними invitro, при клінічно значимих концентраціях іматинібу його зв'язування з білками плазми крові становить 95% (головним чином з альбуміном та кислимα-глікопротеїдом, незначною мірою з ліпопротеїдом).
Головним метаболітом іматинібу, який циркулює вкров'яному руслі, є N–дем етильоване піперазин ове похідне, яке in vitro має фармакологічну активність, подібну до незмінного препарату. Після застосуванняper os 14С- поміченого іматинібу за 7 діб виводиться з калом 68% від введеної дози, а з сечею – 13% від дози. У незмінному стані виводиться приблизно 25% дози (20% з калом та 5% – з сечею). Решта препарату виводиться увигляді метаболітів.
Період напів виведення іматинібу у здорових добровольців становить приблизно 18 годин. В діапазоні доз від 25 до 1000 мг спостерігається пряма лінійна залежність AUC від величини дози. При введенні повторних доз, призначених 1 раз на добу, фармакокінетика іматинібу не змінюється. Було відзначено невеликий вплив маси тіла на величину кліренсуіматинібу. Фармакокінетика іматинібу не залежить також від статі та віку.
Іматиніб та його метаболіти незначною мірою виводяться через нирки. Оскільки нирковий кліренс іматинібу невеликий, у пацієнтів з нирковою недостатністю зниження загального кліренсу не очікується. Кліренс креатині ну, як відомо, знижується залежно від віку, але вік істотно невпливає на кінетику Глівеку.
Оскільки іматиніб метаболізується головним чином упечінці, при порушенні її функції припускається посилення активності іматинібу.
Показання для застосування. Глівек показаний для:
Лікування пацієнтів (дорослих тадітей) з вперше діагностованим хронічним мієлолейкозом (ХМЛ);
лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з ХМЛ у фазі бластного кризу і фазі акселерації та у хронічній фазі після невдалої терапії інтерфероном альфа;
лікування дорослих пацієнтів з вперше діагностованим позитивним (з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми (bcr-abl)) гострим лімфобластним лейкозом (Ph+-ГЛЛ) ускладі хіміотерапії;
лікування дорослих пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом (Ph+-ГЛЛ) у стадії рецидиву або при стійкій толерантності до хіміотерапії як моно терапія;
лікування дорослих пацієнтів з мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями (МДС/МПЗ), пов’язаними з активацією рецептора тромбоцитарного фактора росту (ТФР);
лікування дорослих пацієнтів з системним мастоцитозом (СМ) з відсутністю Д 816В с-Kit мутацій абопри відсутності даних щодо мутаційного статусу с-Kit;
лікування дорослих згіпереозинофілічним синдромом (ГЕС) та/або хронічною езозинофілійною лейкемією (ХЕЛ);
лікування дорослих пацієнтів з Kit (CD117) позитивними неоперабельними і/або метастатичними злоякісними пухлинами строми органів травного тракту (ГІСТ);
лікування пацієнтів з неоперабельними і/або метастатичними дерматофібросаркомами (ДФСП).
Ефективність Глівеку базується назвичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді на лікування та виживання без прогресу вання хвороби при ХМЛ, на звичайних гематологічних тацитогенетичних даних рівня відповіді при Ph+-ГЛЛ, МДС/МПЗ та наоб’єктивних відповідях при ГІСТ та (ДФСП).
Даних контрольованих клінічних досліджень щодо підвищення рівня виживання при вказаних захворюваннях немає.
Спосiб застосування та дози.
Дози при ХМЛ
Рекомендована доза Глівеку становить 400 мг/добу для пацієнтів з хронічним мієлолейкозом в хронічній фазі та 600 мг/добу у фазібластного кризу та фазі акселерації. Доза призначається для вживання внутрішньо, однократно з їжею та великою склянкою води. Для пацієнтів (у т. ч. дітей), які не можуть ковтнути капсулу, її вміст може бути розчинений у склянці води або яблуневого соку. Оскільки є дані щодо репродуктивної токсичності препарату і потенційного ризику для фертильності людини, жінки дітородного віку, що відкривають капсули, повинні бути обережними для запобігання контакту препарату зі шкірою та слизовими оболонками. Після розкриття капсули руки слід негайно вимити.
Лікування продовжується доки є ефект.
Питання про підвищення дози від 400 мг до 600 мг у пацієнтів з хронічною фазою захворювання і від 600 мг до максимальної 800 мг (призначають по 400 мг двічі на добу) у пацієнтів з прискореною фазою або фазоюбластного кризу може розглядатися при відсутності виражених побічних реакцій і виражених нейтропенії і тромбоцит опенії, не пов'язаних з лейкемією, за таких обставин: прогресу вання захворювання (у будь-який період); відсутність досягнення задовільного ефекту з боку системи крові після 3 місяців лікування; втрата попередньо досягнутої гематологічної відповіді. Пацієнти повинні підлягати пильному контролю після підвищення дози, оскільки підвищується частота виникнення побічних ефектів при підвищених дозах.
Дози для дітей базуються на рівні поверхні тіла (мг/м²). Дози від 260 мг/м² до 340 мг/м² на добу рекомендовані для дітей з хронічною фазою ХМЛ та фазою акселерації відповідно, тоді як повна добова доза не повинна досягати дози дорослого 400 мг та 600 мг відповідно. Лікування призначають один раз на добу але альтернативно прийом ліків можна розподілити на два рази – зранку і ввечері. Рекомендована доза базується на дослідженнях, проведених на невеликій кількості педіатричних хворих. Досвіду призначення препарату хворим віком до 3 років немає.
Дози при Ph+-ГЛЛ
Рекомендована доза Глівеку становить 600 мг/добу для пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом (Ph+-ГЛЛ).
Дози при МДС/МПЗ
Рекомендована доза Глівеку становить 400 мг/добу для пацієнтів з мієлодиспластичними/ мієлопроліферативними захворюваннями (МДС/МПЗ)
Дози при злоякісних пухлинах строми органів травного тракту
Рекомендована доза Глівеку становить 400 мг/добу для пацієнтів з неоперабельними і/або метастатичними злоякісними пухлинами строми органів травного тракту. Питання про підвищення дози від 400 мг до 600 мг надобу може розглядатися при відсутності побічних реакцій у разі недостатньої відповіді на терапію.
Тривалість лікування: лікування Глівеком пацієнтів зі злоякісними пухлинами строми органів травного тракту слід продовжувати доти, доки захворювання прогресує.
Дози при (DFSP)
Рекомендована доза Глівеку становить 800 мг/добу для пацієнтів з неоперабельними і/або метастатичними дерматофібросаркомами ( DFSP).
Дози при ГЕС та ХЕЛ
Рекомендована доза Глівеку становить 400 мг/добу для пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ.
Для пацієнтів, у яких збільшений рівень активностікіназ FIP1L1-PDGFRα, рекомендована початкова доза – 100 мг на добу. Збільшення дози може бути розглянуто за відсутності побічних дій та у разі недостатньої відповіді на терапію.
Дози при СМ
Рекомендована доза Глівеку становить 400мг/добу для пацієнтів з СМ з відсутністю Д 816В с-Kit мутаціями, у випадку, коли мутаційний статус невідомий або немає ніякої інформації, ця доза може бути розглянута при відсутності побічних дій та у разі недостатньої відповіді на терапію.
Для пацієнтів з СМ асоційованою з еозинофілією, коликлональна гематологічна патологія пов’язана з синтезом кіназFIP1L1-PDGFRα, рекомендована доза становить 100 мг/день.
Збільшення дози зі 100 до 400 мг може бути розглянуто за відсутності побічних дій та у разі недостатньої відповіді натерапію.
Діти.
Є дуже обмежений клінічний досвід призначенняГлівеку у дітей віком до 3 років .
Побiчна дiя.
У пацієнтів з ХМЛ або ГІСТ злоякісними пухлинами євелика загроза розвитку різних побічних явищ, які дуже важко оцінити тапов’язати з перебігом хвороби, її прогресу ванням або з призначенням великої кількості лікарських засобів.
Глівек звичайно добре переносився пацієнтами з ХМЛ. Більшість хворих мала невелику кількість побічних явищ у клінічних дослідженнях– 1% пацієнтів був у хронічній фазі, 2% – у фазі акселерації, 5% – у бластномукризі. В дослідженні ГІСТ побічні явища, які пов’язані з призначенням Глівеку, з’явилися у 3% випадків.
З боку ситемикрові: нейтропенія, тромбоцит опенія.
Побічні явища були схожі у пацієнтів при всіх показаннях, але з двома винятками. Мієлосупресія не зустрічалась у хворих зГІСТ, внутрішньо пухлинна геморагія тільки зустрічалась у ГІСТ популяції. Найчастішими побічними діями, пов'язаними з прийняттям препарату, були легка нудота, блювання, діарея, біль та судоми в м'язах, яких вдавалось легко позбутися. Часто зустрічались поверхневі набряки головним чином упері орбітальній ділянці та нижніх кінцівках. Вони рідко мали виражений характері добре лікувалися діуретиками, іншими допоміжними методами, а у деяких хворих самостійно зникали після зниження дози Глівеку.
При комбінованій терапії Глівеку з високими дозами хіміотерапевтичних препаратів у пацієнтів з Ph+-ГЛЛ зустрічалися прояви транзиторного порушення функції печінки у вигляді підвищення рівнятрансаміназ та гіпербілірубінемії.
Змішані побічні дії, такі як плевральний випіт, набряк легенів та швидкий приріст маси тіла, кваліфікувались як затримка рідинив тканинах. Для усунення цих ускладнень тимчасово припиняють терапію Глівеком, застосовують діуретики та інші допоміжні методи. В деяких випадках ці ускладнення можуть досягати серйозних значень і навіть бути загрозливими дляжиття. Зафіксовано один смертельний випадок у хворого з бластною кризою та комплексом таких клінічних порушень, як плевральний випіт, застійна серцева таниркова недостатність. Не було виявлено особливих побічних явищ у педіатричних клінічних дослідженнях.
Була визначена частота виникнення ускладнень: дужечасто (>1/10), часто (> 1/100, <1/10), рідко (> 1/1000, <1/100).
Рідко зустрічалися інфекційні захворювання – сепсис, пневмонія, герпес простий, герпес оперізувальний, інфекції верхніх дихальних шляхів, гастроентерит.
Часто зустрічалась анорексія, рідко – дегідратація, гіперурикемія, гіпо- та гіперкаліємія, гіпонатріємія, підвищення апетиту.
Система крові та лімфатичної системи: дуже часто –нейтропенія, тромбоцит опенія, анемія; часто – фебрильна нейтропенія, нечасто –панцитопенія.
Порушення метаболізму: часто – анорексія, нечасто –дегідратація, гіперкальціємія, гіпокаліємія, пониження апетиту, підвищення апетиту, гіпофосфатемія.
Психічні порушення зустрічались рідко у вигляді депресії, зменшення лібідо.
Неврологічні порушення: дуже часто – головний біль, часто – запаморочення, порушення смаку, парестезії, порушення сну, нечасто –інсульт, непритомність, периферична нейропатія, сонливість, мігрень, порушенняпам’яті, гіпостезії, рідко – набряк мозку, збільшення внутрішньо черепного тиску.
Офтальмологічні порушення: часто – кон'юнктивіт, сльозовиділення, рідко – подразнення очей, подвоєння, крововиливи в кон'юнктиву, сухість очей, набряки повік, дуже рідко – макулярний набряк, папілоедема, ретинальна геморагія.
Слухові та вестибулярні порушення: рідко – сильні запаморочення, тинітус.
Серцево-судинні порушення: рідко – серцева недостатність, набряк легень, тахікардія, гематоми, гіпертензія, гіпотензія, гіперемія, охолодження кінцівок.
Порушення з боку легенів, грудної клітки та середостіння: часто – епістаксис, диспное, рідко – утруднене дихання, кашель, фаринголарингеальний біль.
Шлунково-кишкові порушення: дуже часто – нудота, блювання, діарея, диспепсія, часто – біль у животі, здуття шлунка, метеоризм, запор, сухість у роті, рідко – шлунково-кишкові крововиливи, мелена, асцит, виразка шлунка, гастрит, гастро-езофагальний рефлюкс, виразки в порожнині рота.
Порушення з боку печінки та жовчовивідної системи: дуже часто – жовтяниця, підвищення печінкових ферментів, гіпербілірубінемія.
Шкіра та підшкірна клітковина: дуже часто –пері орбітальні набряки, дерматит, екзема, висип, часто – набряк обличчя, набряк повік, свербіж, еритема, сухість шкіри, алопеція, нічна пітливість, рідко –петехії, підвищене потовиділення, уртикарний висип, ушкодження нігтів, реакції фото сенсибілізації, пурпура, гіпотрихозис, хеліт, гіперпігментація, гіпопігментація, псоріаз, ексфоліативний дерматит; рідко – ангіоедема, синдромСтівенса-Джонсона.
Кістково-м'язова система та порушення сполучної тканини: дуже часто – м'язові спазми та крампі, м'язово-скелетний біль, припухлість суглобів, рідко – ішіалгія.
Нирки та сечовивідна система: рідко – ниркова недостатність, біль у нирках, гематурія.
Репродуктивна система та молочні залози: рідко –гінекомастія, збільшення молочних залоз, набряк мошонки, менорагія, біль усосках молочних залоз, сексуальні дисфункції.
Загальні порушення: дуже часто – затримка рідини, набряки, збільшення маси тіла, часто – гарячка, стомлюваність, слабкість, озноб; рідко – сильне нездужання, геморагії, підвищення лужної фосфатази, креатині ну, зниження маси тіла, дуже рідко –анасарка.
Відхилення лабораторних показників: цитопенії, нейтропенія та тромбоцит опенія постійно спостерігались майже в усіх дослідженнях при отриманні хворими високих доз (> 750 мг/добу) препарату. Розвиток цитопеній також часто залежав від фази захворювання – у хворих звперше діагностованою ХМЛ, цитопенія була частіше, ніж у хворих з іншими типамиХМЛ. Частота нейтропеній ІІІ–ІV ступенів (ANC < 1,0х 109 /л) татромбоцит опеній (кількість тромбоцитів < 50х 109/л була в 4–6разів вищою при бластній кризі та в фазі акселерації (58–62% та 42-58% длянейтропенії та тромбопенії відповідно) порівняно з вперше виявленою хронічною фазою ХМЛ (14% для нейтропенії і 7% для тромбопенії). При вперше виявленій хронічній фазі ХМЛ нейтропенія ІУ ступеня (ANC <0,5х 109 /л) і тромбоцит опенія (кількість тромбоцитів < 10х 109/л) спостерігаласьу 2% і < 1% хворих відповідно. Середня тривалість нейтропенії татромбоцит опенії варіювала відповідно від 2 до 3 та від 3 до 4 тижнів. З цимявищем вдавалось впоратись шляхом лікування Глівеком. Рідко доводилосьвідміняти лікування.
Виражене підвищення рівня трансаміназ чи білірубінузустрічалось рідко (< 3% хворих) і звичайно контролю валось зниженням дози препарату або тимчасовим припиненням лікування (середня тривалість таких перервстановила приблизно 1 тиждень). При змінах показників функції печінки лікування доводилось припиняти десь у 0,5% хворих. Проте один хворий у фазі акселераціїпомер від гострої печінкової недостатності, можливо, це було пов'язано звзаємодією Глівеку з високою дозою парацетамолу.
Не гематологічні побічні реакції
У випадку виникнення тяжких не гематологічних побічних явищ лікування треба припинити до регулювання небажаного стану хворого. Крім того, треба оцінити ризик побічного явища та прийняти рішення щодо продовження лікування.
При підвищенні рівня білірубіну в 3 рази наднормальними значеннями або підвищенні печінкових трансаміназ у 5 разів віднорми Глівек треба відмінити, доки рівень білірубіну та трансаміназ не буде перевищувати 1,5 та 2,5 разу від норм цих показників відповідно. ЛікуванняГлівеком також може бути продовжено у зменшених дозах. У дорослих доза потребує зменшення від 400 до 300 мг або з 600 до 400 мг, або від 800 до 600 мг та удітей від 360 до 200 мг/м² на добу або від 340 до 260 мг/м².
Гематологічні побічні явища.
Зменшення дозування відповідно до розвиткунейтропенії або тромбоцит опенії рекомендовано у вигляді таблиці:
| СМ асоційована з еозинофілією
(початкова доза 100 мг)
| Абсолютна цифра нейтрофілів (ANC)
< 1,0 x109/л
і/або
тромбоцитів
<50 x109/л
| Зупинити лікування ГЛІВЕКом до ANC => 1,5 x109/л та тромбоцити => 75 x109/л.
Продовжити лікування ГЛІВЕКом у початковій дозі.
|
| ГЕС та ХЕЛ з синтезом киназ FIP1L1-PDGFRα
(початкова доза 100 мг)
| Абсолютна цифра нейтрофілів (ANC)
< 1,0 x109/л
і/або
тромбоцити < 50 x109/л
| Зупинити лікування ГЛІВЕКом до ANC => 1,5 x109/л та тромбоцити => 75 x109/л.
Продовжити лікування ГЛІВЕКом у початковій дозі.
|
| Хронічна фаза ХМЛ, МДС/МПЗ
та ГІСТ
(стартова доза 400 мгб)
| Абсолютна цифра нейтрофілів (ANC)
< 1,0 x109/л
і/або
тромбоцити < 50 x109/л
| Зупинити лікування ГЛІВЕКом до ANC => 1,5 x109/л та тромбоцити => 75 x109/л.
Продовжити лікування ГЛІВЕКом у дозі 400 мгб.
У випадку рецидиву ANC < 1,0 x109/л та/або тромбоцити < 50 x109/л, повторити крок 1 та відновити лікування у дозі 300 мгг.
|
| Фаза акселерації та бластний криз ХМЛ, (Ph+-ГЛЛ).
Стартова доза 600 мгв
| аАбсолютна цифра нейтрофілів (ANC) < 0,5 x109/л
і/або
тромбоцити < 10 x109/л
| Перевірити зв’язок цитопенії з лейкемією (біопсія).
У випадку зв’язку цитопенії з лейкемією зменшити дозу до 400 мгб.
У разі, коли цитопенія персистує протягом 2 тижнів, зменшити дозу до 300 мгг.
У разі, коли цитопенія персистує протягом 4 тижнів та непов’язана з лейкемією, зупинити лікування ГЛІВЕКом до ANC => 1 x109/л та тромбоцити => 20 x109/л, потім зменшити дозу до 300 мгг.
|
| (DFSP)
Стартова доза 800 мг
| Абсолютна цифра нейтрофілів (ANC)
< 1,0 x109/л
та/або
тромбоцити < 50 x109/л
| Зупинити лікування ГЛІВЕКом до ANC => 1,5 x109/л та тромбоцити => 75 x109/л.
Продовжити лікування ГЛІВЕКом у дозі 600 мгб.
У випадку рецидиву ANC < 1,0 x109/л та/або тромбоцити < 50 x109/л, повторити крок 1 та відновити лікування у дозі 400 мгг.
|
| ANC = абсолютна цифра нейтрофілів
а з’явилася після 1 місяця лікування
б або 260 мг/м2 у дітей
в або 340 мг/м2 у дітей
г або 200 мг/м 2 у дітей
|
Протипоказання.
Гіпер чутливість до активної речовини абоексципієнтів препарату.
Передозування. Дані щодо доз вищих 800 мг обмежені. У випадку передозування хворого треба обстежити та лікувати симптоматично.
У хворого, який отримав дозу 1200 мг у бластномукризі протягом 6 діб, виявлені підвищення рівня креатині ну, розвиток асциту, підвищення печінкових трансаміназ та рівня білірубіну. Терапія була перервана до зниження усіх підвищених показників без специфічного лікування на 1 тиждень та відновлена у дозі 400 мг без виникнення вищезазначених симптомів.
Особливостi застосування.
Терапію препаратом повинен проводити лікар, який маєдосвід лікування пацієнтів з ХМЛ або злоякісними пухлинами строми органів, відповідно.
Глівек слід приймати під час їжі, запиваючи великою склянкою води, щоб звести до мінімуму ризик ураження травного тракту.
Коли Глівек призначають з іншими препаратами, має значення потенційний ризик виникнення взаємодій між лікарськими засобами.
Треба звернути увагу на застосування парацетамолупід час призначення Глівеку.
Тривалість дії Глівеку може підвищуватися у разі порушення функції печінки, тому Глівек слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушенням функції печінки та ії недостатністю. Оскільки на цей часнемає даних щодо клінічних випробувань Глівеку у пацієнтів з порушеною функцією печінки, ніяких спеціальних рекомендацій відносно підбору доз немає. Глівек не призначають пацієнтам з вираженою печінковою недостатністю за винятком тих випадків, коли це вкрай необхідно. У цьому випадку здійснюється нагляд зарівнями лейкоцитів та печінкових ферментів.
При комбінованій терапії Глівеку з високими дозами хіміотерапевтичних препаратів у пацієнтів з Ph+-ГЛЛ спостерігалися прояви транзиторного порушення функції печінки у вигляді підвищення рівнятрансаміназ та гіпербілірубінемії.
Про випадки вираженої затримки рідини (плевральний випіт, набряк, легеневий набряк, асцит) повідомлялося приблизно в 1–2% пацієнтів, які приймали Глівек. Тому рекомендується регулярно визначати вагу пацієнтів. У разі непередбаченого швидкого збільшення ваги слід пильно обстежити пацієнта і при необхідності вжити відповідних підтримуючих та терапевтичних заходів. У клінічних дослідженнях спостерігалась підвищена кількість таких випадків у пацієнтів похилого віку та пациєнтів з попередньою історією серцево-судинних хвороб.
У хворих на гіпереозинофілічнийсиндром (HES) і явищами з боку серця, одиничні випадки кардіогенногошоку/ лівошлуночкової дисфункції були пов’язані з терапією Глівеком. Ці явищабули відмічені у зв’язку з вживанням системних стероїдів на фоні застосування іматинібу. Мієлодиспластичні/мієлопроліферативніхвороби, можливо, були б пов’язані з високими рівнями еозинофілів. Прояви на ЕКГ та ознаки тропоніну сироватки у хворих з МДС/МПД потрібно розглядати як пов’язані з високими рівнями еозинофілів. Якщо спостерігаються патологічні явища, може бути рекомендовано профілактичне застосування системних стероїдів (1–2 мг/кг) протягом одного до двох тижнів яксупутня з іматинібом терапія на етапі початкової фази лікування.
Під час терапії Глівеком необхідно регулярно проводити повний аналіз крові. Лікування Глівеком пацієнтів з хронічним мієлолейкозом пов´ язане з розвитком нейтропенії і тромбоцит опенії. Однак виникнення цих видів цитопенії залежить від стадії захворювання, в якій проводиться лікування, і частіше зустрічається у пацієнтів з ХМЛ у прискореній фазі або фазі бластного кризу у порівнянні з пацієнтами з ХМЛ у хронічній фазі. Лікування Глівеком можна припинити або зменшити дозу (дивись розділ “Спосіб застосування та дози”).
У пацієнтів, які отримуютьГлівек, необхідно регулярно перевіряти функцію печінки (трансамінази, білірубін, лужна фосфатаза). Відхилення лабораторних показників слід урегулювати припиненням терапії Глівеком і/або зменшенням дози препарату.
Глівек та його метаболіти не виводяться значною мірою нирками. Кліренс креатині ну, як відомо, знижується залежно від віку, алевік істотно не впливає на кінетику Глівеку. Однак, оскільки у пацієнтів з порушеною функцією нирок клінічні випробування не проводилися, ніяких спеціальних рекомендації відносно підбору доз немає.
Печінкова недостатність. Оскільки іматиніб метаболізується головним чином у печінці, при порушенні її функції припускається посилення активності Глівеку, тому йогослід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушенням функції печінки.
Ниркова недостатність. Оскільки нирковий кліренс Глівеку незначний, у пацієнтів з нирковою недостатністю зниження загального кліренсу організму не очікується. Однак при тяжкій нирковій недостатності рекомендується бути обережними.
Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку фармакокінетика Глівеку певною мірою не досліджувалася. У клінічних дослідженнях, які включали понад 20% пацієнтів віком 65 років і старших, відмінностей у фармакокінетиці препарату, пов'язаних із віком, не спостерігалося. Тому спеціальні рекомендації щодо дозування препарату в осіб літнього віку не потрібні.
Застосування в педіатрії. Безпека і ефективність Глівеку у пацієнтів віком до 18років не встановлена. На сьогодні існують лише обмежені дані, які є недостатніми, щоб рекомендувати застосування препарату у цій віковій групі.
Вагітність
Немає ніяких адекватних даних щодо застосуванняГлівеку у вагітних жінок. Однак дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність, але потенційний ризик для плода невідомий. Глівек не слід застосовувати під час вагітності, якщо немає особливої необхідності. Якщо ж він застосовується під час вагітності, пацієнт повинен бути поінформований про потенційний ризик для плода. Жінкам дітородного віку рекомендується застосовувати ефективні контрацептивні засоби під час лікування.
Лактація
Невідомо, чи проникає Глівек в молоко людини. Утварин Глівек і/або його метаболіти значною мірою виділяються в молоко. Томужінки, які приймають Глівек, не повинні годувати груддю.
Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами.
Лікарські засоби, які можуть підвищувати концентрацію Глівеку в плазмі:
Субстанції, які пригнічують активність ізоферменту CYP3A4 цитохрому Р450 (наприклад, кетоконазол, інтраконазол, еритроміцин, кларитроміцин), можуть знижувати метаболізм і підвищувати концентрацію Глівеку. Відзначалося істотне підвищення концентраціїГлівеку (середнє значення Сmax i AUC Глівеку підвищувалося на 26% і 40% відповідно) у здорових осіб, коли він призначався спільно з разовою дозоюкетоконазолу (інгібітор CYP3A4). Слід бути обережними при призначенні Глівекуспільно з інгібіторами класу CYP3A4.
Лікарські засоби, які можуть знижувати концентраціюГлівеку в плазмі:
Субстанції, які є стимуляторами активності CYP3A4, можуть збільшувати метаболізм і знижувати концентраціюГлівеку в плазмі. Спільно призначені лікарські засоби, які стимулюють CYP3A4(наприклад, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал, гіперикум перфоратум, відомий також як St. John,s Wort), можуть послабляти дію Глівеку.
Лікарські засоби, концентрація яких може змінюватися під впливом Глівеку
Препарат підвищує середнє значення Сmax i AUC симвастатину (субстрат CYP3A4) у 2 і 3,5 разивідповідно, що вказує на пригнічення CYP3A4 Глівеком. Тому слід бути обережними, призначаючи Глівек спільно з субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним профілем (наприклад, циклоспорин або пімозид), а пацієнти повинні бути попереджені про це, щоб уникнути або обмежити застосування непатентованих і прописаних лікарських засобів, що містять парацетамол. Глівек може підвищувати концентрацію в плазмі інших лікарських засобів, метаболізованихCYP3A4 (наприклад, триазолобензодіазепінів, дигідропіридинів та інших блокаторів кальцієвих каналів, інгібіторів HMG-CoA редуктази, тощо).
Оскільки варфарин метаболізуєтьсяCYP2С 9, пацієнти, для яких необхідні препарати, що знижують згортання крові, повинні приймати низь комолекулярний або стандартний гепарин.
In vitro Глівек пригнічує активність ізоензимуCYP2D6 цитохрому Р450 в концентраціях, які подібні до концентрацій, що впливають на активність CYP3A4. Тому системний вплив на субстрати CYP2D6потенційно підвищується, якщо їх призначають разом з Глівеком. Хоч ніякі специфічні дослідження не проводилися, слід бути обережними. Источник
Умови та термiн зберiгання. Зберігати при температурі не вище 300С, в оригінальній упаковці. Препарат необхідно зберігати в недоступному длядітей місці. Термін придатності – 2 роки. Препарат не слід застосовувати після закінчення терміну придатності (<EXP>), зазначеного на упаковці.