І Н С Т Р У К Ц І Я
для медичного застосування препарату
ГІКАМТИН
(HYCAMTIN)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: топотекан, (S)-10-[диметил аміно)-4-етил-4,9-дигідрокси-1Н-пірано[3’,4:6,7]індолізоно[1×2-b]хінолін-3,14-(4Н,12Н)-діон моногідро хлорид;
основні фізико-хімічні властивості: стерильний ліофілізований від світло-жовтого до зеленуватого кольору порошок;
склад: 1 флакон містить 4 мг топотекану у вигляді топотекану гідро хлориду;
допоміжні речовини: кислота винна, манітол, кислота хлористоводнева, натрію гідроксид.
Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС L01XX17.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
В основі протипухлинної активності топотекану є пригнічення топоізомерази-І – ферменту, що бере безпосередню участь у реплікації ДНК, оскільки топоізомераза-І зменшує деформацію кручення, що передує процесу подвоєння. Топотекан пригнічує топоізомеразу-І шляхом стабілізації ковалентного комплексу ферменту і розщепленої нитки ДНК, що є проміжною ланкою каталітичного механізму. Клітинними наслідками пригнічення топоізомерази-І топотеканом є індукція протеїн асоційованих поодиноких розривів ланцюга ДНК.
Фармакокінетика.
При внутрішньо венному введенні топотекану шляхом 30-хвилинної інфузії у дозах від 0,5 до 1,5 мг/м2 протягом 5 днів препарат має високий кліренс (64 л/год), що становить приблизно 2/3 печінкового кровотоку. Повне очищення від супутніх речовин після 5 днів внутрішньо венного введення топотекану становить від 71 до 76 % від призначеної дози. Приблизно 51 % препарату у вигляді загального топотекану і 2,5 % у вигляді N-десметилтопотекану виводитися з сечею. Елімінація з фекаліями загального топотекану становить 18 %, тоді як така елімінація N-десметилтопотекану становить приблизно 1,5%. Загалом, N-десметилуметаболіт становить у середньому менше 7 % (4–9 %) від загальної кількості супутніх речовин, що виявляються у сечі та фекаліях. Топотекан-О-глюкуронід і N-десметилтопотекан-О-глюкуронід у сечі становлять приблизно ≤ 2 % дози. При застосуванні у комбінації з цисплатиною (цисплатин на 1-й день, топотекан протягом 5 послідовних днів) кліренс топотекану на 5-й день зменшувався порівняно з 1-м днем (19,1 л/год/м2 порівняно з 21 л/год/м2 відповідно). Топотекан також має високий об× єм розподілення – близько 132 літрів, що приблизно в 3 рази перевищує загальну кількість води в організмі, та відносно короткий період напів виведення – 2 – 3 години. При порівнянні фармакокінетичних параметрів не відбувається жодних змін у фармакокінетиці препарату протягом 5 днів дозування. Площа під кривою концентрації збільшувалась пропорційно збільшенню дози. Зв× язування топотекану з білками плазми було низьким (35 %), а розподіл між клітинами крові та плазми був однорідним. Інактивація топотекану, головним чином, є оборотним pH-залежним процесом перетворення відкритого кільця до неактивної форми карбоксил ату. Метаболізм становить менше 10 % виведення топотекану. N-десметилу метаболіт, який має подібну або меншу активність, ніж вихідна речовина у пробах на клітинах, виявляється в сечі, плазмі і фекаліях. AUC (площа під кривою концентрація/час) співвідношення проміжний метаболіт/вихідна речовина була менше 10 % як для загального топотекану, так і для лактону топотекану після внутрішньо венного введення. О-глюкуронід і N-десметилтопотекану виявляються у сечі. In vitro топотекан не пригнічує ферменти системи цитохорму Р 450 людини – CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A або CYP4A і не пригнічує цитозольні ферменти людини – дигідропіримідин дегідрогенази або ксантин оксидази.
У пацієнтів з печінковою недостатністю плазмовий кліренс зменшується приблизно на 67 % порівняно з таким у контрольній групі. Період напів виведення топотекану зростає приблизно на 30 %, однак чітких ознак змін об× єму розподілу виявлено не було. Загальний плазмовий кліренс у пацієнтів з печінковою недостатністю зменшується лише на 10 % порівняно з таким у контрольній групі.
Плазмовий кліренс у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатині ну 41–60 мл/хв) зменшується приблизно на 67 % порівняно з таким у контрольній групі пацієнтів. Об× єм розподілу зменшується незначною мірою, і, таким чином, період напів виведення зростає на 14 %. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю плазмовий кліренс топотекану зменшується до 34 % порівняно з таким у контрольній групі пацієнтів. Об× єм розподілу також зменшується приблизно на 25 %, внаслідок чого збільшується період напів виведення з 1,9 год до 4,9 год.
У популяційному дослідженні низка факторів, включаючи вік, масу тіла, наявність асциту, не мала істотного впливу на кліренс топотекану.
Фармакокінетика топотекану вивчалась у дітей, які отримували 24-годинну постійну інфузію топотекану у дозах від 2 до 7,5 мг/м2 або 72-годинну постійну інфузію у дозах від 0,75 до 1,95 мг/м2/добу. В обох дослідженнях кліренс був аналогічний такому у дорослих при таких самих режимах дозування.
Плазмовий кліренс і об× єм розподілення незначною мірою вищий у чоловіків, ніж у жінок. Однак ці відмінності подібні до відмінностей у площі поверхні тіла жінок і чоловіків.
При одночасному застосуванні топотекану і гранісетрону, ондансетрону, морфіну або кортикостероїдів не спостерігається істотного впливу на фармакокінетику топотекану.
До клінічні дані з безпеки.
Як і інші цитотоксичні препарати, виходячи з механізму дії топотекану, він має генотоксичну дію на клітини ссавців (клітини лімфоми мишей та лімфоцити людини) in vitro та на клітини кісткового мозку у мишей in vivo.
Як і інші цитотоксичні препарати, топотекан може мати ембріотоксичний вплив на щурів (0,59 мг/м2/добу ) і кролів (1,25 мг/м2/добу) у дозах менших за внутрішньо венну дозу, що вводиться людині (1,5 мг/м2/ добу). Доза 0,59 мг/м2 була тератогенною у щурів (головним чином, уражались очі, мозок, череп і хребет).
Карциногенний потенціал топотекану не вивчався.
Показання для застосування.
Топотекан призначений для лікування хворих:
Топотекан у комбінаціїї з цисплатиною призначений для лікування хворих на рецидивний або персистентний рак шийки матки з гістологічно підтвердженою стадією IV-В, що не піддається лікуванню хірургічним шляхом та/або променевою терапією .
Спосіб застосування та дози.
Топотекан слід розчиняти і далі розводити безпосередньо перед застосуванням.
Початкова доза
Перед початком першого курсу лікування топотеканом у пацієнтів вихідний рівень нейтрофілів має бути ³ 1,5 х 109/л, тромбоцитів ³ 100 х 109/л і рівень гемоглобіну ³ 9 г/дл.
Дорослі та хворі похилого віку
Рак яєчників та дрібноклітинний рак легенів
Внутрішньо венна інфузія протягом 30 хвилин кожного дня протягом 5 днів поспіль із перервою 3 тижні між початком кожного курсу. Рекомендується не менше 4 курсів лікування для досягнення прогресу в лікуванні, оскільки середній час відповіді на лікування, за даними клінічних досліджень, був 8–11,7 тижнів при лікуванні хворих на рак яєчників та 6,1 тижня – при лікуванні хворих на дрібноклітинний рак легенів.
У клінічних дослідженнях лікування раку яєчників у 18 % пацієнтів була досягнута первинна відповідь на лікування після 5 або більше курсів терапії.
Початкова доза
Рекомендованою дозою топотекану є 1,5 мг/м2/добу протягом 5 днів поспіль.
Наступні дози
Для проведення наступних курсів не можна призначати лікування топотеканом, поки кількість нейтрофілів не буде ³ 1 х 109/л, кількість тромбоцитів – ³ 100 х 109/л і рівень гемоглобіну – ³ 9 г/дл ( у т. ч. після трансфузії, якщо необхідно).
Для пацієнтів з тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів ≤ 0,5 х 109/л) протягом 7 і більше днів або тяжкою нейтропенією, що супроводжується пропасницею чи інфекційними проявами, або для пацієнтів, лікування яких було відкладено через нейтропенію, схема лікування може бути такою:
або призначати зменшену дозу 1,25 мг/м2/добу (або за необхідності послідовно зменшувати дозу до 1,00 мг/м2/добу),
або профілактично призначати колонієстимулюючі фактори при послідовних курсах для підтримання інтенсивності дозування, починаючи з 6-го дня курсу (день після завершення призначення топотекану). Якщо нейтропенія адекватно не лікується введенням колонієстимулюючого фактора, дозу слід зменшувати.
Якщо кількість тромбоцитів в процесі лікування буде зменшуватись нижче 25 х 109/л, дозу топотекану слід зменшувати аналогічно.
Якщо при застосуванні у дозі 1,0 мг/м2 необхідно було далі зменшувати дозу з метою запобігання побічним реакціям, застосування топотекану відмінялось (за даними клінічних досліджень).
Рак шийки матки
Початкова доза
Рекомендованою дозою топотекану є 0,75 мг/м2, що застосовується як щоденна 30 хвилинна внутрішньо венна інфузія на день 1-й, 2-й та 3-й. Цисплатин застосовується як внутрішньо венна інфузія на день 1-й у дозі 50 мг/м2 після введення дози топотекану. Такий режим лікування повторюється кожні 21 дні протягом 6 курсів або до тих пір, поки буде прогресувати хвороба.
Наступні дози
Для проведення наступних курсів не можна призначати лікування топотеканом, поки кількість нейтрофілів не буде ³ 1,5 х 109/л, кількість тромбоцитів – ³ 100 х 109/л і рівень гемоглобіну – ³ 9г/дл (після трансфузії, якщо необхідно).
Для лікування пацієнтів, у яких розвинулась фебрильна нейтропенія (кількість нейтрофілів менше 1 х 109/л з підвищенням температури до 38°С або вище), слід зменшувати дозу топотекану на 20% до 0,60 мг/м2 для наступних курсів.
Для лікування пацієнтів, кількість тромбоцитів яких в процесі лікування зменшилась менше 10 х 109/л, рекомендується зменшувати дозу топотекану на 20% до 0,60 мг/м2.
Як альтернатива зменшенню дози у випадку розвитку у хворих фебрильної нейтропенії, рекомендується застосування колонієстимулюючих факторів після наступого курсу (до застосування зменшення дози), починаючи з 4-го дня курсу (принаймі через 24 години після завершення лікування топотеканом).
Якщо фебрильна нейтропенія розвинулась незважаючи на застосування колонієстимулюючих факторів, рекомендується подальше зменшення дози топотекана на 20% до 0,45 мг/м2 для наступних курсів.
Дозування при порушенні функції нирок
Моно терапія
Рекомендованою дозою для пацієнтів з кліренсом креатині ну 20–39 мл/хв
є 0,75 мг/м2/добу. Для пацієнтів з кліренсом креатині ну ³ 40 мг/мл дозу змінювати не потрібно. Стосовно рекомендацій щодо дозування для пацієнтів з кліренсом креатині ну < 20 мг/хв даних недостатньо.
Комбінована терапія
Рекомендується, щоб лікування топотеканом у комбінації з цисплатиною хворих на рак шийки матки, починалось лише тоді, коли рівень креатині ну у них був ≤ 1,5 мг/дл. Якщо при застосуванні комбінованої топотекан/цисплатин терапії рівень креатині ну у сироватці крові буде перевищувати 1,5 мг/дл, рекомендується ретельно зважити можливість зниження дози/продоження лікування цисплатиною. У разі припинення лікування цисплатиною, даних відносно продовження моно терапії топотеканом хворих на рак шийки матки, недостатньо.
Дозування при порушенні функції печінки
Змінювати дозу пацієнтам з порушенням функції печінки не потрібно, якщо рівень білірубіну знаходиться у межах 1,5 - 10 мг/дл. Пацієнти з порушеною функцією печінки добре переносили дозу 1,5 мг/м2 протягом 5 днів кожні три тижні, хоча спостерігалося незначне зменшення кліренсу топотекану.
Дозування для дітей
Призначення топотекану для лікування дітей не рекомендується, оскільки існують обмежені дані з його застосування в педіатрії.
Режим дозування при комбінації з іншими препаратами
Доза топотекану при застосуванні з іншими цито токсичними препаратами може бути змінена (див. розділ “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).
Спосіб введення
Для розчинення 4 мг топотекану у флакон слід додати 4 мл стерильної води для ін× єкцій. Утвориться розчин, який міститиме топотекан у концентрації 1 мг на 1 мл. Подальше розведення цього розчину здійснюється відповідними об× ємами або 0,9 % розчину натрію хлориду для внутрішньо венних інфузій, або 5 % декстрозою для внутрішньо венних
інфузій для отримання розчину з необхідною концентрацією від 25 до 50 мкг/мл.
Побічна дія.
Побічна дія, відомості про яку наведені нижче, класифікована за органами і системами та за частотою її виникнення. За частотою виникнення розділена на такі категорії:
дуже часто ≥1/10, часто ≥1/100 та <1/10, не часто ≥1/1 000 та <1/100, рідко ≥1/10 000 та <1/1 000, дуже рідко <1/10 000, включаючи поодинокі випадки.
Клінічні дослідження топотекану звичайно не включають плацебо, тому фонові норми не враховуються при визначенні категорії частоти і враховуються всі звіти побічних явищ.
Частота виникнення визначається, коли доза топотекану стандартна і рекомендована відповідно до показань.
Інфекції та інвазії
Дуже часто: інфекція,
Часто: сепсис ( див. „Особливості застосування”).
Кров і лімфатична система
Дуже часто: анемія, фебрильна нейтропенія, лейкопенія, нейтропенія (див. Шлунково-кишковий тракт) , тромбоцит опенія.
Часто: панцитопенія.
Частота невідома: тяжка кровотеча (асоційована з тромбоцит опенією)
Імунна система
Часто: гіпер чутливість, включаючи висип.
Метаболізм і розлади травлення
Дуже часто: анорексія (яка може бути тяжкою).
Шлунково-кишковий тракт
Дуже часто: діарея, нудота та блювання (що можуть бути тяжкими), біль у животі, закреп, стоматит.
Повідомлялось про випадки нейтропенічного коліту, включаючи летальні випадки в його результаті, які виникали як ускладнення індукованої топотеканом нейтропенії.
Гепатобіліарна система
Часто: гіпербілірубінемія.
Шкіра та підшкірні тканини
Дуже часто: алопеція.
Загальні розлади і розлади у місці введення
Дуже часто: астенія, втома, гіпертермія.
Часто: нездужання.
Дуже рідко: випотівання рідини із судин.
Явища випотівання рідини із судин мають помірний характер і не потребують у більшості випадків специфічної терапії.
Даних про кардіо токсичність, нейро токсичність або іншу органну токсичність при застосуванні топотекану виявлено не було.
Тривале лікування топотеканом не призводило до збільшення частоти виникнення випадків токсичності.
Протипоказання.
Топотекан протипоказаний для лікування пацієнтів, які
мали тяжкі реакції гіпер чутливості до топотекану та/або його компонентів в анамнезі;
вагітні або годують груддю;
мають тяжку супресію кісткового мозку перед початком першого курсу лікування, що підтверджується вихідним рівнем нейтрофілів <1,5 х 109/л та/або рівнем тромбоцитів ≤ 100 х 109/л.
Передозування.
Антидот при передозуванні не відомий. Передбачається, що первинними ознаками передозування будуть супресія кісткового мозку та стоматит. Тактика лікаря спрямована на усунення симптомів передозування.
Особливості застосування.
Топотекан слід застосовувати під наглядом лікаря, який має досвід лікування цитостатичними препаратами.
Гематологічна токсичність є дозозалежною, тому слід регулярно контролю вати параметри крові, включаючи кількість тромбоцитів.
Як і інші цитотоксичні засоби, топотекан може спричинювати тяжку мієлосупресію. У пацієнтів, які лікувались топотеканом, повідомлялось про випадки мієлосупресії, що призводила до сепсису та летальних випадків в результаті сепсису (див. „Побічна дія”).
Індукована топотеканом нейтропенія може спричиняти нейтропенічний коліт. У клінічних дослідженнях з топотеканом повідомлялось про летальні випадки у зв‘язку з нейтропенічним колітом. У хворих, які мають симптоми лихоманки, нейтропенії та сумісну картину абдомінального болю, слід зважити на можливість виникнення нейтропенічного коліту.
При застосуванні топотекану у комплексі з іншими цитостатиками може бути необхідним змінити дозу топотекану (див. розділ “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).
Вагітність
Як і інші цитотоксичні засоби, топотекан може мати шкідливий вплив на плід, тому його призначення вагітним протипоказано. Жінка повинна бути попереджена про необхідність запобігання вагітності під час лікування топотеканом та негайно повідомити лікаря, якщо під час лікування топотеканом вона завагітніла.
Лактація
Топотекан протипоказаний жінкам, які годують груддю.
Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами
Необхідно дотримуватись особливої обережності при керуванні автомобілем та іншими механізмами, коли у хворого є втома і астенія.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Як і при застосуванні інших мієлосупресивних цитотоксичних препаратів, при комбінованому застосуванні топотекану з іншими цито токсичними препаратами (наприклад з паклітакселом або етопозидом) можливо підсилення мієлосупресивного ефекту, що потребує зменшення дози препарату. Однак при застосуванні з препаратами платини взаємодія цих препаратів залежить від послідовності їх введення, від того, на який день курсу лікування (1-й чи 5-й) призначаються препарати платини. Якщо цисплатин або карбоплатин буде вводитись в 1-й день курсу лікування топотеканом, то дози препарату будуть зменшені порівняно з дозами препаратів, які призначаються на 5-й день курсу лікування.
Приклади доз і схем лікування, отриманих у клінічних дослідженнях:
цисплатин, 1-й день: 50 мг/м2 з топотеканом 0,75 мг/м2/добу з 1-го по 5-й день;
б) цисплатин, 5-й день: 50 мг/м2 з топотеканом 1,25 мг/м2/добу з 1-го по 5-й день;
в) карбоплатин, 1-й день: AUC (Calvert формула); топотекан 0,5 мг/м2/добу з 1-го по
5-й день;
г) карбоплатин, 5-й день: AUC (ізотопний кліренс креатині ну); топотекан 1,0 мг/м2/добу
з 1-го по 5-й день.
При одночасному застосуванні топотекану і гранісетрону, ондансетрону, морфіну або кортикостероїдів не спостерігається істотного впливу на фармакокінетику топотекану.
При сумісному застосуванні топотекану (0,75 мг/м2/день протягом 5 послідовних днів) і цисплатини (60 мг/м2/день на 1-й день) для лікування хворих на рак яєчників середній плазмовий кліренс топотекану на 5-й день злегка зменшувався порівняно з рівнем на 1-й день. Як результат системний розподіл загального топотекану при вимірюванні AUC і Cmax на 5-й день збільшувався на 12 % і 23 % відповідно. Фармакокінетичних даних при застосуванні топотекану (0,75 мг/м2/день протяом 3 послідовних днів) і цисплатини (60 мг/м2/день на 1-й день) для лікування хворих на рак яєчників немає.
Умови та термін зберігання.
Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С. Флакони слід захищати від світла та зберігати у картонній упаковці.
Розчинений препарат
Оскільки препарат не містить антибактеріальних консервантів, після розчинення порошку отриманий розчин слід застосовувати одразу або не пізніше ніж через 24 години за умови зберігання в холодильнику (2 – 8 °С). Приготований розчин зберігає стабільність при температурі не вище 30 °С протягом 24 годин.
Розведений розчин
Розведений розчин слід використати протягом 24 годин після приготування. Цей розчин зберігає хімічну та фізичну стабільність протягом 24 годин при кімнатній температурі (не вище 25 °С).
Термін придатності – 3 роки.
Умови відпуску. За рецептом.
Упаковка. Ліофілізований порошок у скляних флаконах, закритих гумовою пробкою,
1 флакон у картонній упаковці.
Виробники. “ГлаксоСмітКляйн Мануфактуринг С. п. А.” (Італія);
„Пфайзер Енімал Хелс” (США).
Адреса. GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., Parma, Italy; Источник
Pfizer Animal Health, 801 River Rd, Conshohochen PA 19428, USA.