ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ПЛАВІКС
(PLAVIX®)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: clopidogrel; метил (+)-(S)-a-(о-хлорофеніл)-6,7-дигідротієно [3,2-с]-піридин-5-(4Н)-ацетату гідросульфат;
основні фізико-хімічні властивості: рожеві, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, з гравіюванням «75» на одному боці та «1171» - на іншому;
склад: 1 таблетка містить 75 мг клопідогрелю гідросульфату у вигляді основи;
допоміжні речовини – манітол, целюлоза мікрокристалічна 90 мкм, макрогол 6000, гідроксипропіл целюлоза низько заміщена, олія касторова гідрогенізована, Опадрі 32К 14834 ( лактоза, гіпромелоза, титану діоксид, триацетин, заліза оксид червоний), віск Карнауба.
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Код АТС: BO1AC04.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Клопідогрель селективно блокує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецептором на поверхні тромбоциту та активацію комплексу GPIIb/IIIa під дією АДФ, пригнічуючи таким чином агрегацію тромбоцитів.
Клопідогрель також пригнічує агрегацію тромбоцитів, викликану іншими агоністами, шляхом блокади активності тромбоцитів звільненим АДФ. Клопідогрель діє шляхом необоротної зміни рецептора АДФ на тромбоциті. Отже, тромбоцити, що вступили з ним у взаємодію, стають пошкодженими протягом усього строку їх життя, та нормальна функція тромбоцитів відновлюється з швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.
Фармакокінетика. Після перорального прийому дози 75 мг на добу клопідогрель швидко абсорбується, однак концентрація основної сполуки в плазмі невелика та через 2 години після прийому не досягає межі вимірювання (0,00025мг/л). На основі визначення екскреції метаболітів клопідогреля з сечею можна стверджувати, що його абсорбція становить по крайній мірі 50 %.
Клопідогрель швидко метаболізується в печінці. Його основний метаболіт (карбоксильне похідне) є неактивним та становить 85 % циркулюючої в плазмі початкової сполуки. Максимальна концентрація даного метаболіту в плазмі (близько 3 мг/л після застосування повторних пероральних доз в 75 мг) спостерігається приблизно через 1 годину після прийому.
Клопідогрель є попередником діючої речовини. Його активний метаболіт (тіолове похідне) утворюється шляхом окислення клопідогрелю в 2-оксо-клопідогрель з наступним гідролізом. Окислювальний етап регулюється, насамперед, ізоферментами цитохрому Р450 2В 6 та 3А 4, та меншою мірою – 1А 1, 1А 2 і 1С 19. Активний тіоловий метаболіт, який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв'язується з тромбоцитарними рецепторами, пригнічуючи агрегацію тромбоцитів. Цей метаболіт в плазмі не виявляється.
Кінетика основного метаболіту має лінійну залежність (підвищення концентрації в плазмі в залежності від доз) в межах доз від 50 до 150 мг клопідогрелю.
Клопідогрель та основний циркулюючий метаболіт зворотно зв'язуються з білками людської плазми in vitro (98 і 94 % відповідно).
Час напів виведення головного циркулюючого метаболіту становить 8 годин після разового та повторного прийомів, 50% виділяється нирками, 46% - через кишечник.
Показання для застосування. Профілактика проявів атеротромбозу:
у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування можливий в строки від декількох до 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування можливий в строки від 7 днів до 6 місяців після виникнення) або діагностованим захворюванням периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин нижніх кінцівок);
у хворих, які страждають гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ), у комбінації з ацетил саліциловою кислотою.
Спосіб застосування та дози. Дорослі та хворі похилого віку. Плавікс призначають по 75 мг один раз на добу незалежно від прийому їжі.
У хворих, які страждають гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ), лікування Плавіксом починають з одноразової дози 300 мг у першу добу лікування, а потім продовжують дозою 75 мг один раз на добу (з ацетил саліциловою кислотою в дозі 75 – 325 мг на добу). Оскільки застосування більш високих доз ацетил саліцилової кислоти підвищує ризик кровотечі, не рекомендується перевищувати дозу ацетил саліцилової кислоти 325 мг. Оптимальна тривалість лікування не встановлена. Ефективне застосування схеми протягом до 12 місяців, а максимальна ефективність спостерігається після 3 місяців терапії.
Діти та підлітки. Безпека та ефективність препарату в осіб молодше 18 років не встановлені.
Побічна дія. Безпека застосування Плавіксу була досліджена у клінічних дослідженнях більше ніж на 17 500 хворих, включаючи понад 9000 пацієнтів, які приймали препарат протягом року та більше. Клінічно значимі побічні ефекти, які спостерігалися с частотою ³1%, а також все тяжкі побічні ефекти представлені нижче. Їх частота визначена таким образом: розповсюджені (> 1/100, <1/10), нерозповсюджені (> 1/1000, <1/100), рідкі (> 1/10000, <1/1000).
Порушення центральної і периферичної нервової системи.
Шлунково-кишкові розлади.
Розповсюджені: диспепсія, абдомінальний біль, пронос.
Нерозповсюджені: нудота, гастрит, метеоризм, запор, блювання, виразкова хвороба шлунка та дванадцяти палої кишки.
Порушення коагуляції, кількості тромбоцитів і кровотеча.
Захворювання шкіри та придатків.
Порушення лімфоцитарної та ретикулоендотеліальної системи.
Пост-маркетинговий досвід. Кровотечі найбільш часто спостерігалися в пост-маркетинговому досвіді. Більшість випадків спостерігалися протягом першого місяця лікування. Спостерігалися декілька випадків з летальним кінцем (особливо внутрішньо черепні, шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі); тяжкі випадки шкірних кровотеч (пурпура), м’язово-скелетні кровотечі (гемартроз, гематома), очні кровотечі (кон’юктивні, окулярні, ретинальні), носові кровотечі, кровотечі респіраторного тракту (кровохаркання, легеневі кровотечі), гематурія та кровотечі із операційної рани.
Кров і лімфатична система.
Дуже рідкі (<1/10000): тромбоцит опенічна тромбогемолітична пурпура (ТПП) (1 випадок на 200000 хворих), тяжка тромбоцит опения (кількість тромбоцитів ≤30х 109/л), гранулоцит опенія, агранулоцит оз, анемія та а пластична анемія/ панцитопенія.
Імунна система.
Психіатричні порушення.
Нервова система.
Судинна система.
Респіраторна система.
Шлунково-кишкова система.
Гепато-біліарна система.
Шкіра та підшкірні тканини.
Дуже рідко: ангіо невротичний набряк, бульозне висипання (мультиформна еритема), еритематозне висипання, кропив’янка, плоский лишай.
Опорно-рухова система, сполучна тканина та кісткова тканина.
Загальний стан та стан місця введення.
Лабораторні аналізи.
Протипоказання. Підвищена індивідуальна чутливість до діючої речовини або до будь-якого з компонентів препарату. Тяжке порушення функції печінки. Гостра кровотеча, як наприклад при пептичній виразці або внутрішньо черепному крововиливу. Вагітність і годування груддю. Діти до 18 років.
Передозування. При передозуванні препарату може спостерігатися збільшення часу кровотечі.
Антидот фармакологічної активності Плавіксу не виявлений. Якщо потрібна швидка корекція часу кровотечі, що подовжився, дія Плавіксу може бути припинена переливанням тромбоцитарної маси.
Особливості застосування. У хворих з гострим інфарктом міокарда з підйомом сегменту ST лікування Плавіксом не слід починати протягом перших декількох днів після інфаркту.
Через відсутність даних, не рекомендується застосування Плавіксу при гострому ішемічному інсульті (менш 7 днів).
При появі кровотечі при лікуванні препаратом необхідно негайно провести аналіз крови (визначення вмісту клітин крови). Як і інші антитромботичні препарати, Плавікс слід застосовувати з обережністю в хворих з підвищеним ризиком кровотеч внаслідок травм, хірургічних втручань або інших патологічних станів, а також у випадку комбінованого застосування Плавіксу з ацетил саліциловою кислотою, не стероїдними протизапальними препаратами, гепарином, інгібіторами глікопротеїну IIb/IIIа або тромболітиками. Спостерігалися тяжкі випадки кровотеч у хворих, які приймали Плавікс одночасно з ацетил саліциловою кислотою або з ацетил саліциловою кислотою та гепарином.
У випадку хірургічних втручань, якщо антиагрегантна дія небажана, курс лікування Плавіксом слід припинити за 7 днів до операції.
Необхідний ретельний контроль за хворими по виявленню ознак кровотеч, включаючи приховані кровотечі, особливо протягом перших тижнів лікування і/або після інвазивних кардіальних процедур або хірургічного втручання.
Плавікс подовжує час кровотечі та повинен застосовуватись з обережністю у хворих з ризиком кровотеч (особливо шлунково-кишкових і внутрішньо очних).
Хворих слід попередити про те, що зупинка виникаючій на фоні застосування Плавіксу (одного або в комбінації з ацетил саліциловою кислотою) кровотечі потребує більшого часу. Хворі повинні повідомляти лікарю про кожний випадок незвичайної (з погляду місця і/або тривалості) кровотечі. Хворі повинні інформувати лікаря і стоматолога про прийом препарату перед оперативним втручанням або якщо лікар призначає новий для пацієнта лікарський засіб.
Обмежений терапевтичний досвід по застосуванню Плавіксу в хворих з порушеною функцією нирок. Тому таким хворим препарат слід призначати з обережністю.
Плавікс слід призначати з обережністю хворим з помірними порушеннями функції печінки, у яких можливе виникнення геморагічного діатезу. Досвід застосування препарату в таких пацієнтів обмежений.
Вплив на керування автомобілем і виконання робіт, які потребують підвищеної уваги. Ніяких ознак погіршення здатності керування автомобілем або зменшення психічної працездатності після прийому Плавіксу виявлено не було.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Варфарин. Одночасне застосування Плавіксу з варфарином не рекомендується, оскільки така комбінація може посилювати ризик та інтенсивність кровотечі.
Ацетил саліцилова кислота. Ацетил саліцилова кислота не впливає на ефект Плавіксу на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але Плавікс потенціює дію ацетил саліцилової кислоти на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Однак, одночасне застосування 500 мг ацетил саліцилової кислоти два рази на добу не викликало значущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому Плавіксу. Ефективність Плавіксу не залежить від дози ацетил саліцилової кислоти (75 – 325 мг один раз на добу).
Оскільки можлива фармакодінамічна взаємодія між Плавіксом та ацетил саліциловою кислотою, що призводить до підвищення ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності. Однак Плавікс і ацетил саліцилова кислота можуть застосовуватися одночасно протягом до одного року (див. “Фармакодинаміка”).
Гепарин. За даними клінічного випробування, проведеного на здорових людях, Плавікс не змінює ні загальної потреби в гепарині, ні дії гепарину на систему згортання крові. Одночасне застосування гепарину не змінювало блокуючої дії Плавіксу на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодінамічна взаємодія між Плавіксом та гепарином, що призводить до підвищення ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.
Тромболітики. Безпечність спільного застосування Плавіксу з іншими тромболітиками ще не встановлена, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.
Не стероїдні протизапальні препарати. У клінічному дослідженні, проведеному на здорових добровольцях, одночасне застосування Плавіксу та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими протизапальними не стероїдними препаратами, до сьогодні не зрозуміло, чи існує підвищений ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні всіх таких препаратів. Таким чином, необхідна обережність при комбінованому застосуванні не стероїдних протизапальних препаратів та Плавіксу.
Інші форми комбінованого застосування препаратів. Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні Плавіксу одночасно з атенололом і ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Фармакодінамічна активність Плавіксу залишилася практично незмінною при одночасному застосуванні з фенобарбіталом, циметидином або естрогенами.
Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінюються при одночасному застосуванні з Плавіксом. Антацидні засоби не змінювали показники абсорбції Плавіксу.
Дані, отримані в ході досліджень з мікро сомами печінки людини, свідчать про те, що Плавікс може блокувати активність одного з ензимів цитохрому Р450 (CYP 2С 9), що може призводити до підвищення рівня в плазмі таких лікарських засобів, як фенітоїн та тол бутамід, не стероїдних протизапальних препаратів, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 (CYP 2С 9). Не зважаючи на це, під час клінічних досліджень CAPRIE фенітоїн та тол бутамід безпечно застосовувались одночасно з Плавіксом.
За винятком специфічної інформації про лікарську несумісність, приведену вище, дослідження по взаємодії Плавіксу з лікарськими засобами, які звичайно застосовуються у хворих атеротромбозом, не проводилися. Однак, хворі, які приймали участь у клінічних дослідженнях Плавіксу, отримували одночасно з ним різні препарати, включаючи діуретики, блокатори бета-рецепторів, інгібітори АПФ, блокатори кальцієвих каналів, препарати, які знижують рівень холестерину в крові, коронарні вазодилятори, антидіабетичні препарати (включаючи інсулін), проти епілептичні засоби, гормональні засоби та антагоністи GPIIb/IIIa, без ознак клінічно значимих побічних взаємодій.
Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці, при кімнатної температурі (до 25°С). Термін придатності - 3 роки.
Умови відпуску. За рецептом.
Упаковка. По 14 таблеток в блістері, в картонній коробці.
Виробник. «САНОФІ ВІНТРОП ІНДАСТРІА» / «SANOFI WINTHROP INDUSTRIE»
Адреса.
Головне представництво: 82, avenue Raspail, 94255 GENTILLY, France Источник
Місце виробництва: 1, rue de la Vierge, B.P. 599, 33440 Ambarеs, France