ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЕЛОКСАТИН

(ELOXATIN®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: oxaliplatin - цис-[оксалато (транс-1-1-1,2-диаміноциклогексано)-платина];

основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізованийпорошок (у формі таблетки або порошку);

склад: 1 флакон містить 50 мг або 100 мг оксаліплатину; 1мл відновленого розчину містить 5 мг оксаліплатину;

допоміжні речовини: лактози моногідрат.

Форма випуску. Порошок для приготування ін фузійного розчину.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Сполуки платини.

Код АТС L01X A03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Оксаліплатин є протипухлинним препаратом, що належить до нового класу похідних платини, в якому атом платини утворює комплекс з оксалатом і 1,2-діаміноциклогексаном (DACH). Оксаліплатин єєдиним енантіомером цис-[оксало (транс-1-1-1.2- DACH) платини].

Оксаліплатин має широкий спектр як цитотоксичностіin vitro, так і протипухлинної активності in vivo в різних моделях пухлин, включаючи коло ректальний рак людини. Він також виявляє активність in vitro і invivo на різних, стійких до цисплатину моделях.

У комбінації з 5-флуороурацилом спостерігаласясинергічна цитотоксична дія in vitro і in vivo.

Вивчення механізму дії оксаліплатину, навіть коливін ще не повністю вивчений, підтверджує гіпотезу про те, що біотрансформовані, водні похідні оксаліплатину взаємодіють з ДНК шляхом утворення між- і внутрішньо тяжових містків і пригнічують синтез ДНК, що приводить доцитотоксичності та протипухлинному ефекту.

Клінічне обстеження хворих, які раніше не отримували лікування з приводу коло ректального раку, показує, що терапія оксаліплатином (85 мг/м² кожні два тижні) в комбінації з 5-флуороурацилом іфоліновою кислотою, на відміну від комбінації 5-флуороурацилу та фоліновоїкислоти, більш ніж подвоює відсоток частоти відповіді на лікування (49% у порівнянні з 22%) і подовжує час виживання без прогресії захворювання (8,2 у порівнянні з 6 місяцями). Між двома групами лікування не було виявлено значних розходжень відносно якості життя. Однак такі показники якості життя, обчислені в балах, як загальний стан здоров’я та наявність болю, були кращими в контрольній групі, а нудота і блювання – гіршими в групі, що отримувалаоксаліплатин.

Фармакокінетика. Фармакокінетика окремих активних метаболітів не встановлена. Фармакокінетика ультра фільтрованоїплатини, тобто всіх форм некон’югованої активної та неактивної платини вплазмі, після 2-годинного вливання препарату в дозі 130 мг/м², кожнітри тижні, протягом 1 - 5 курсів така:

	Смакс (мкг/мл)	Тмакс (год)	ППК0-48 (мкг/мл× год)	ППК 0-¥ (мкг/мл× год)	t1/2a (год)	t1/2b (год)	t1/2g (год)	Vss (л)	Cl (л/год)
Ультра фільтрат плазми
У середньому	1,21	2	8,20	11,9	0,28	16,3	273	582	10,1
СО	0,10		2,40	4,60	0,06	2,90	19,0	261	3,07

Середні значення ППК 0_-48, С_коні С_макс розраховані за циклом 5.

Середні значення ППК 0_-¥, V_ssі Сl розраховані за циклом 1.

t1_/2 розрахован як середні значення всіх циклів з використанням компартментного аналізу.

Під кінець 2-годинного вливання 15% введеної платини знаходиться в системному кровообігу, а інші 85% швидко розподіляються по тканинах або виводяться із сечею. Необоротно сполучається з еритроцитами табілками плазми, ці процеси близькі до природних. Не спостерігається значної кумуляції препарату в ультра фільтрованій плазмі як при застосуванні 85 мг/м²кожні два тижні, так і при застосуванні 130 мг/м² кожні три тижні; стан рівноваги досягається в ній вже при першому циклі. Показники у різних хворих та у кожного окремого хворого відрізнялися незначно.

Біо трансформація in vitro є результатомне ферментного розпаду та не підлягає опосередкованого цитохромом Р 450метаболізму діаміноциклогексанового (DACH) кільця.

Оксаліплатин зазнає значної біо трансформації в організмі хворого, і незмінений препарат не виявляється в ультра фільтраті плазми в кінці двогодинного вливання. У більш пізній період у системному кровообігу поряд здеякими неактивними кон’югатами були ідентифіковані деякі цитотоксичні метаболіти, такі як монохлоро-, дихлоро- і двоводна -DACH-платина.

Платина виводиться переважно із сечею протягом перших 48 годин після введення.

До п’ятого дня близько 54% всієї дози виявляється всечі та менше ніж 3% - в калі.

Значне зниження кліренсу - з 17,6 ± 2,18 л/год до 9,95 ± 1,91 л/год - спостерігалося при нирковій недостатності поряд зі статистично значущим зменшенням об’єму розподілу від 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1л. Вплив тяжкої ниркової недостатності на кліренс платини не вивчався.

У до клінічних дослідженнях було показано, що оксаліплатин є мутагенним і кластогенним у тест-системах ссавців і виявляє ембріон токсичність у щурів. Імовірно, оксаліплатин канцерогенний, однак дослідження з канцерогенезу не проводились.

Показання для застосування. Елоксатин є препаратом першої лінії при лікуванні метастазую чого коло ректального раку в комбінації з 5-флуороурацилом іфоліновою кислотою.

Спосіб застосування та дози. Елоксатин рекомендований до застосування тільки дорослим. Рекомендована доза Елоксатину при первинному лікуванні становить 85 мг/м² внутрішньо венно, така сама доза вводиться повторно кожні два тижні.

Дозування Елоксатину повинно встановлюватися відповідно до переносимості препарату (див. “Особливості застосування").

Елоксатин необхідно застосовувати завжди раніше, ніжфторопіримідини.

Елоксатин звичайно застосовується у вигляді 2-6-годинних внутрішньо венних інфузій в 250 - 500 мл 5% розчину глюкози, притакому розведенні, щоб отримати концентрацію препарату вище 0,2 мг/мл.

Найбільш часто Елоксатин застосовується в комбінації з 5-флуороурацилом шляхом постійної інфузії. Для лікування, яке повторюється кожні два тижні, рекомендується режим дозування у вигляді болюсного введення 5-флуороурацилу та безперервної інфузії.

Пацієнти групи ризику.

Хворі з порушеною функцією нирок.

Застосування Елоксатину не вивчалось при лікуванні пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (див. “Протипоказання”).

У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю лікування можна починати із звичайної рекомендованої дози (див. “Особливості застосування”). Немає потреби коректувати дозу хворим зі слабким порушенням функції нирок.

Хворі з порушеною функцією печінки.

Застосування Елоксатину не вивчалось при лікуванні хворих з тяжкою недостатністю функції печінки. Не спостерігалося підвищення гострої токсичності Елоксатину в осіб з аномальними результатами початкових аналізів функції печінки. У ході клінічних досліджень не проводилося особливої корекції доз для хворих зі зміненими результатами аналізів функції печінки.

Люди похилого віку.

Не спостерігалося збільшення токсичності Елоксатинупри застосуванні його як засобу моно терапії або в комбінації з 5-флуороурацилому хворих старше 65 років. Отже, не потрібно спеціальної корекції дозування дляхворих похилого віку.

Спосіб застосування.

Елоксатин застосовується у вигляді внутрішньо венної інфузії.

Застосування Елоксатину не вимагає пре гідратації.

Елоксатин, розведений в 250 - 500 мл 5% розчину глюкози для отримання концентрації вище 0,2 мг/мл, необхідно вводити в периферичну вену або в центральну вену протягом 2 - 6 годин, завжди до введення 5-флуороурацилу.

При транссудації введення Елоксатину слід негайно припинити.

Особливі застережні заходи.

НЕ застосовувати ін’єкційні матеріали, що містять алюміній.

НЕ застосовувати препарат у нерозбавленому вигляді.

НЕ змішувати з іншими розчинами, що містять хлориди.

НЕ змішувати і НЕ застосовувати одночасно зіншими препаратами в одній і тій самій ін фузійній системі (особливо з 5-флуороурацилом, лужними розчинами, трометамолом і засобами, що містятьфолінову кислоту та трометамол як допоміжну речовину). Елоксатин можна застосовувати одночасно з фоліновою кислотою за допомогою Y-подібної системиінфузії, з розгалуженням безпосередньо перед місцем введення. Препарати не можна змішувати в одному флаконі. Фолінову кислоту слід розбавляти ізотонічними розчинами для вливань, такими як 5% розчин глюкози. НІКОЛИ НЕ розбавлятифолінову кислоту фізіологічним або лужним розчином.

Після введення Елоксатину систему потрібно промити.

ЗАСТОСОВУВАТИ ТІЛЬКИ рекомендовані розчинники (див. нижче).

НЕ застосовувати свіже готовий розчин з ознаками випадання осаду, його потрібно знищити відповідно до вимог щодо знищення токсичних відходів (див. нижче).

Розчинення препарату.

Для розчинення препарату застосовуються такі розчинники: вода для ін’єкцій або 5% розчин глюкози.

Для флакона 50 мг: 10 мл розчинника додають у флакондля отримання розчину оксаліплатину з концентрацією 5 мг/мл.

Для флакона 100 мг: 20 мл розчинника додають уфлакон для отримання розчину оксаліплатину з концентрацією 5 мг/мл.

З мікро біологічної та хімічної точки зору, свіже приготований розчин необхідно негайно розвести в 5% розчині глюкози.

Перед застосуванням проводять візуальний контроль. Можна застосовувати тільки прозорий розчин, без часток.

Препарат призначений для одноразового застосування. Не застосований розчин підлягає знищенню.

Розведення перед інфузією.

Відбирають необхідну кількість знову приготованого розчину із флакона та розбавляють 5% розчином глюкози до 250 - 500 мл для отримання концентрації більше 0,2 мг/мл. Вводять у вигляді внутрішньо венної інфузії.

Фізико-хімічна стабільність розчину для інфузіїпоказана протягом 24 годин при температурі +2°С - +8°С.

З мікро біологічної точки зору, розчин треба застосувати негайно.

Якщо розчин не застосований негайно, відповідальність за умови та час зберігання несе спеціаліст, який його застосовує. Термін зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі від +2°С до +8°С, якщо розбавлення відбувалось із дотриманням правил асептики, в контрольованих і стандартизованих умовах.

Перед застосуванням проводять візуальний контроль. Можна застосовувати тільки прозорий розчин, без часток.

Препарат призначений для одноразового застосування. Не застосований розчин треба знищувати.

Інфузія.

Застосування Елоксатину не вимагає пре гідратації.

Елоксатин, розведений в 250 - 500 мл 5% розчину глюкози для отримання концентрації більше 0,2 мг/мл, повинен бути введений або в периферичну вену, або в центральну венозну систему протягом 2 - 6 годин. Припояві ознак влучення розчину за межі судини, введення препарату треба негайно припинити.

При застосуванні Елоксатину в комбінації з 5-флуороурацилом інфузія Елоксатину повинна передувати введенню 5-флуороурацилу.

Утилізація.

Залишки препарату та всі предмети, що використовувалися для розчинення, розбавлення та введення Елоксатину, необхідно знищити у відповідності зі стандартними лікарняними прийомами з видалення відходів цитотоксичних речовин, беручи до уваги чинні правові розпорядження щодо видалення небезпечних відходів.

Побічна дія.

Система кровотворення. При застосування Елоксатину увигляді моно терапії (130 мг/м² кожні 3 тижні) спостерігалися анемія, нейтропенія, тромбоцит опенія; випадки гематологічної токсичності 3-го або 4-гоступеня тяжкості спостерігалися рідко.

При комбінації Елоксатину з 5-флуороурацилом і фоліновою кислотою частота анемії, нейтропенії та тромбоцит опенії збільшується в порівнянні із частотою цих явищ, які спостерігаються при застосуванні однієї комбінації 5-флуороурацил/фолінова кислота.

Система травлення. При застосуванні як засобумоно терапії (130 мг/м² кожні 3 тижні) Елоксатин може спричинюватианорексію, нудоту, блювання, пронос, абдомінальний біль, які у більшості випадків - нетяжкі. Показана профілактика та/або лікування антиеметиками.

При одночасному застосуванні Елоксатину з 5-флуороурацилом (з фоліновою кислотою або без неї) частота і тяжкість проносута мукозиту значно підвищується в порівнянні із частотою цих явищ при застосуванні однієї комбінації 5-флуороурацил/фолінова кислота.

У поодиноких випадках спостерігався коліт, включаючи діарею, спричинену Clostridium difficile.

Тяжкий пронос/блювання можуть призвести до зневоднення, паралітичної непрохідності кишечнику, закупорки кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні Елоксатину з 5-флуороурацилом.

1 - 2-й ступінь підвищення рівня ферментів печінки часто зустрічається при лікуванні Елоксатином.

У рандомізованих експериментах у порівнянні комбінації 5-флуороурацил/фолінова кислота і комбінації 5-флуороурацил/фоліновакислота/Елоксатин частота підвищення рівня ферментів печінки 3 - 4-го ступеня була порівнянною в обох групах.

Нервова система. Обмежувальною є неврологічна токсичність Елоксатину: в основному периферичні сенсорні нейропатії, що характеризуються дизестезією і/або парестезією кінцівок із судомами або безних, які часто погіршуються під впливом холоду. Ці симптоми зустрічаються у 85- 95% хворих, які отримують лікування. Тривалість цих симптомів, які звичайно регресують або зникають між курсами лікування, зростає зі збільшенням кількості курсів.

Поява болю і/або функціональних порушень є показанням до коректування дози або навіть до відміни препарату, залежно від тривалості симптомів (див. “Особливості застосування”).

Функціональні порушення (ускладнення виконання точних рухів) і є можливим наслідком сенсорного порушення. Ризик виникнення функціональних порушень для кумулятивної дози близько 800 мг/м²(тобто 10 курсів) становить 15% або менше. Звичайно неврологічні симптоми зникають після припинення лікування.

У ході лікування Елоксатином спостерігались гострінейросенсорні симптоми, які звичайно виникають протягом декількох годин після введення препарату та часто виникають під впливом холоду. Ці симптоми характеризує минуща парестезія, дизестезія, гіпостезія або гострий синдром гортанно-глоткової дизестезії. Цей синдром спостерігався у 1 - 2% хворих та характеризувався суб’єктивним відчуттям дисфагії та диспноє без об’єктивнихявищ респіраторного дистресу (ціаноз і гіпоксія), або спазмом гортані, абобронхоспазмом (без стридору, або свистячого дихання). Спостерігалися також спазм щелепи, дизестезія язика, дизартрія та відчуття тиску в грудній клітці. Хоча у таких випадках застосовували антигістаміни та бронходилятатори, ці симптоми звичайно були швидко оборотними без лікування. Подовження часу інфузіїв наступних циклах допомагає зменшити частоту цього симптому.

Часто спостерігались інші неврологічні симптоми: дизартрія, втрата глибоких сухожильних рефлексів і симптом Лермітта. В поодиноких випадках спостерігався оптичний неврит.

Алергічні реакції. Алергічні реакції (бронхоспазм, ангіо невротичний набряк, гіпотензія та анафілактичний шок) рідко спостерігалися при моно терапії Елоксатином і часто – при застосуванні його в комбінації 5-флуороурацил +/- фоліновою кислотою.

Інші ефекти. Клінічна ото токсичність спостерігалася менше ніж у 1% хворих, які лікувалися Елоксатином. Рідко спостерігалися випадки глухоти.

У 3% хворих, які лікувалися Елоксатином, відмічалися порушення функції нирок, в 1% хворих спостерігалися порушення функції нирок 3-го і 4-го ступеня тяжкості.

Дуже часто спостерігалися випадки підвищення температури: як ізольоване підвищення температури алергічного генезу, так і температура інфекційного походження (з нейтропенією або без).

У поодиноких випадках спостерігалися імуноалергічнатромбоцит опенія і імуноалергічна гемолітична анемія.

У поодиноких випадках спостерігалися гостраінтерстиціальна пневмонія та легеневий фіброз.

Помірна алопеція спостерігалась у 2% хворих, які лікувалися тільки Елоксатином. Комбінація Елоксатину з 5-флуороурацилом не збільшувала частоти алопеції, яка спостерігалася при застосуванні одного 5-флуороурацилу.

Екстравазація може спричиняти місцеві біль і запалення, іноді серйозного ступеня тяжкості, та спричинювати ускладнення, особливо при інфузії Елоксатину через периферичну вену.

Менше ніж в 0,1% хворих спостерігалося зниження гостроти зору.

Протипоказання. Елоксатин протипоказаний хворим з відомою підвищеною чутливістю до оксаліплатину в анамнезі; матерям, які годують груддю; примієлосупресії (кількість нейтрофілів < 2 x 10⁹/л і/або тромбоцитів < 100 x 10⁹/л) до початку першого курсу; при периферичній сенсорній нейропатії з функціональними порушеннями до початку першого курсу; при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатині ну менше 30мл/хв).

Передозування. Антидот Елоксатину не відомий. При передозуванні можливо збільшення побічних ефектів. Потрібно здійснювати гематологічний контроль одночасно із симптоматичним лікуванням інших токсичних проявів.

Особливості застосування.

Елоксатин повинен застосовуватися тільки в спеціалізованих відділеннях для використання цитотоксичних препаратів піднаглядом кваліфікованого клінічного онколога, який має досвід лікування хворих хіміотерапевтичними препаратами.

Елоксатин не є нефротоксичний. Однак у зв’язку з обмеженістю інформації відносно безпеки та переносимості препарату хворими з порушеннями функції нирок середнього ступеня тяжкості застосовувати препарат слід тільки після ретельного зважування користі/ризику для хворого. У такому випадку функція нирок повинна ретельно контролю ватися, а дози – коректуватися відповідно до токсичності.

Хворих з алергічними реакціями на інші сполуки платини в анамнезі потрібно контролю вати на наявність алергічних симптомів. Уразі реакції на Елоксатин, подібної до анафілактичної, інфузію препарату потрібно негайно припинити та призначити відповідне симптоматичне лікування. Нові спроби застосування Елоксатину для лікування таких хворих протипоказані.

У випадку транссудації інфузію треба негайно припинити та почати місцеве симптоматичне лікування.

Неврологічна токсичність Елоксатину повинна сувороконтролю ватись, особливо якщо він комбінується з препаратами, які теж мають неврологічну токсичність. Перед початком кожного введення, а потім періодично потрібно проводити неврологічне обстеження.

Хворим, у яких у ході інфузії або протягом декількох годин після двогодинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоткова парестезія (див. “Побічна дія”), наступне введення Елоксатину необхідно проводити через шість годин.

Рекомендації з коректування дози Елоксатину залежно від тривалості та тяжкості неврологічних симптомів (парестезія, дизестезія):

якщо симптоми продовжуються більше семи днів і супроводжуються болем, наступна доза Елоксатину повинна бути знижена з 85 до 65мг/м²;

якщо парестезія без функціональних порушень зберігається до наступного циклу, наступна доза Елоксатину повинна бути знижена з 85 до 65мг/м²;

якщо парестезія з функціональними порушеннями зберігається до наступного циклу, Елоксатин необхідно відмінити;

якщо ці симптоми зникають після відміни Елоксатину, можна розглянути питання про поновлення лікування.

Шлунково-кишкова токсичність Елоксатину, що виявляється у вигляді нудоти та блювання, зумовлює застосування антиеметиків як профілактичний і/або лікувальний захід (див. “Побічна дія”).

Тяжкий пронос/блювання можуть призвести до зневоднення, паралітичної непрохідності кишечнику, закупорки кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні Елоксатину з 5-флуороурацилом.

У разі гематологічних порушень (кількістьнейтрофілів < 1,5 x 10⁹/л та/або кількість тромбоцитів < 50 x10⁹/л) затримують початок наступного курсу до відновлення лабораторних параметрів. Аналіз крові повинен проводитися до початку лікування та перед кожним наступним курсом.

Хворого необхідно коректно поінформувати про можливість виникнення проносу, блювання, а також нейтропенії після застосуванняЕлоксатину та 5-флуороурацилу, щоб він міг негайно звернуться до лікаря за необхідним лікуванням.

Якщо Елоксатин комбінується з 5-флуороурацилом (зфоліновою кислотою або без неї), в зв’язку з токсичністю 5-флуороурацилузвичайно рекомендується коректування його дози.

При проносі 4-го ступеня згідно ВООЗ, нейтропенії 3- 4-го ступеня (кількість нейтрофілів < 1 x 10⁹/л) аботромбоцит опенії 3 - 4-го ступеня (кількість тромбоцитів < 50 x 10⁹/л) доза Елоксатину повинна бути знижена з 85 до 65 мг/м², у доповнення до зниження дози 5-флуороурацилу.

При виникненні несподіваних респіраторних симптомів, таких як непродуктивний кашель, диспное, хрипи або видимі на рентгенограмі легеневі інфільтрати, необхідно припинити лікування Елоксатином до виключенняінтерстиціального пневмоніту додатковими обстеженнями (див. “Побічна дія”).

Інструкції щодо поводження з препаратом.

Як і з іншими потенційно токсичними засобами, при роботі з розчиномЕлоксатину необхідно виявляти обережність.

Робота з цито токсичними препаратами сестринського та лікарняного персоналу потребує особливої обережності для захисту працівника тайого оточення.

Приготування розчинів для ін’єкцій цитотоксичних препаратів повинно проводитися тільки спеціалізованим персоналом, знайомим з препаратом, який застосовується, в умовах, які гарантують захист навколишнього середовища, та особливо захист персоналу, який працює з препаратом. Приготування розчинів повинно проводитися в спеціально відведеному для цієї мети приміщенні. У цьому приміщенні забороняється палити, їсти або пити. Персонал повинен використовувати захисний одяг, включаючи халат з довгими рукавами, захисну маску, шапочку, захисні окуляри, стерильні одноразові рукавички, захисні покриття для робочої поверхні, контейнери та пакети для збору відходів. Екскременти та блювотні маси хворих потрібно обробляти з обережністю. Вагітних потрібно попередити про необхідність уникати роботи з цито токсичними препаратами. З розбитою упаковкою необхідно поводитися з обережністю, вона повинна вважатися забрудненими відходами. Знищення забруднених відходів робиться шляхом спалювання в жорстких контейнерах, що мають відповідні етикетки. Якщо порошок Елоксатину, знову приготований розчин або ін фузійний розчин потрапляє на шкіру або слизові оболонки, його потрібно негайно та ретельно змити водою.

Вплив на здатність управляти авто транспортом і виконувати роботи, що вимагають підвищеної уваги. Немає даних.

Вагітність і лактація. На цей час немає інформації про безпеку застосування Елоксатину вагітними жінками. На основі пре клінічних даних, Елоксатин, ймовірно, має летальну і/або тератогенну дію на людський пліду рекомендованій терапевтичній дозі, і, отже, застосування Елоксатину під час вагітності не рекомендується. Застосування препарату повинно розглядатися тільки після особливого інформування хворої про ризик для плоду та з її згоди.

Не вивчалося проникнення препарату в грудне молоко. Під час лікуванняЕлоксатином годування груддю протипоказано.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. У хворих, які отримували одноразову дозу 85мг/м² Елоксатину безпосередньо перед застосуванням 5-флуороурацилу, не спостерігалося змін ступеня впливу 5-флуороурацилу .

Не спостерігалося істотної зміни сполученняЕлоксатину з білками in vitro при застосуванні з такими сполуками, як еритроміцин, саліцилати, гранісетрон, паклитаксел, вальпроат натрію.

Умови та термін зберігання. Термін придатності препарату в оригінальний упаковці –

3 роки. Зберігати при температурі до 30°С, у недоступному для дітей місці.

Розчинений препарат в оригінальному флаконі повинен зберігатися не більш 24 годин при температурі +2°С - + 8°С.

Ін фузійний розчин повинен бути використаний негайно. Источник

Препарат призначений для одноразового застосування. Невикористаний розчин повинен бути знищений.