ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ВІРАМУН ®
(VIRAMUNE®)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: nevirapine; 6Н-дипіридо[3.2-b:2`3`-е][1.4]діазепін-6-один, 11-циклопропіл-5,11-дигідро-4-метил;
основні фізико-хімічні властивості: гомогенна суспензія від білого до майже білого кольору;
склад: 1 мл суспензії для внутрішнього застосування містить 10 мг невіра піну напів гідрату 10,35 мг еквівалентно 10 мг невіра піну безводного;
допоміжні речовини: карбомер, метилпарагідроксибензоат, пропіл парагідроксибензоат, сорбіт 70% ( кристалізаційний), цукроза, полісорбат 80, натрію гідроксид, вода очищена.
Форма випуску. Суспензія для внутрішнього застосування.
Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05A G01.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Невірапін – ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази (ННІЗТ) ВІЛ-1. Невірапін зв'язується безпосередньо зі зворотною транскриптазою й блокує РНК-залежну та ДНК-залежну активність ДНК-полімер ази, викликаючи руйнування каталітичної ділянки ферменту. Дія невіра піну не конкурує ні з матричними, ні з нуклеозидтри фосфатами. Невірапін не є інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ-2 чи еукаріотної ДНК-полімер ази (таких як ДНК-полімер ази людини типу a, b, g і d).
Невірапін не слід застосовувати, як окремий препарат для лікування ВІЛ або призначати у вигляді окремого препарату у разі неефективності якогось курсу лікування. Як і щодо інших ННІЗТ, стійкий вірус розвивається швидко, якщо невірапін призначати, як моно терапію. При виборі нових антиретровірусних препаратів, що призначатимуться у комбінації з невірапіном, слід враховувати вірогідність перехресної резистентності. При припиненні курсу лікування антиретровірусними препаратами, до якого входить невірапін, слід брати до уваги довгу тривалість на півжиття невіра піну; при одночасному припиненні прийому антиретровірусних препаратів, тривалість на півжиття яких коротша за невірапін, низькі концентрації невіра піну у плазмі крові можуть утримуватися протягом тижня або більше і як наслідок, може розвинутися резистентність.
Фармакокінетика. Фармакокінетика у дорослих. Невірапін легко всмоктується (> 90%) після перорального прийому у здорових людей і дорослих, інфікованих ВІЛ-1. Абсолютна біодоступність у здорових дорослих після прийому разової дози становила 93% (середнє значення) для таблетки 50 мг. Пікова концентрація невіра піну в плазмі 2 мкг/мл (7,5 мкМ) досягається за 4 години після прийому разової дози 200 мг. Після багаторазового прийому пікова концентрація невіра піну в межах дози від 200 до 400 мг/добу збільшується лінійно. Постійна концентрація невіра піну-4,5 мкг/мл (17 мкМ), досягається при 400 мг/добу.
Ні їжа, ні антацидні засоби чи лікарські препарати на основі лужного буфера (наприклад диданозину) на всмоктування невіра піну не впливають.
Невірапін легко проникає крізь плаценту і виявляється в грудному молоці. Невірапін приблизно на 60% зв'язується з білками плазми в діапазоні плазмової концентрації від 1 до
10 мкг/мл. Концентрація невіра піну в спинномозковій рідині людини становила 45% від його концентрації в плазмі. Це відношення приблизно дорівнює частці, що не зв'язується з білками плазми.
Невірапін біотрансформується через (окислювальний) метаболізм за участі цитохрому P450 до декількох гідроксильних метаболітів. Дослідження іn vitro мікросом печінки людини дають підстави припускати, що окислювальний метаболізм невіра піну опосередковується безпосередньо ізоферментами цитохрому P450 з ряду CYP3A, хоча інші ізоферменти можуть відігравати вторинну роль. Препарат виводиться переважно із сечею (81,3%) , а незначна частина – з фекаліями (10,1%). Понад 80% препарату в сечі становлять глюкоронідні сполуки гідроксильних метаболітів. Лише <3% загальної дози виводиться у незміненому вигляді.
Невірапін є індуктором метаболічних ферментів цитохрому P450 печінки. У міру продовження лікування при дозі 200–400 мг/добу протягом 2–4 тижнів фармакокінетика характеризується приблизно 1,5–2-разовим збільшенням видимого кліренсу невіра піну порівняно з одноразовим прийомом. Ауто індукція також приводить до відповідного скорочення періоду на півжиття невіра піну у плазмі від приблизно 45 годин при разовій дозі до приблизно 25–30 годин після багаторазових доз 200–400 мг/добу.
Хоча (порівняно з чоловіками) при спостереженні осіб жіночої статі в них, з поправкою на масу тіла, виявляється трохи вищий об’єм розподілу невіра піну якихось достовірних розбіжностей між статями в плазмовій концентрації невіра піну після застосування разових або багаторазових доз не відмічалося. Фармакокінетика невіра піну у ВІЛ-1-інфікованих дорослих не змінюється залежно від віку (у межах 18–68 років) або раси.
Ниркова дисфункція. Ниркова недостатність (незначна, помірна і тяжка) не призводить до будь-яких достовірних змін у фармакокінетиці ВІРАМУНУ. Однак в осіб з термінальною стадією ниркової недостатності, що вимагає діалізу, протягом тижневого періоду експозиції спостерігалося скорочення площи під фармакокінетичною кривою (далі – AUC) ВІРАМУНУ на 43,5%. Так само мало місце накопичення у плазмі метаболітів гідроксиневіра піну. Отже, для компенсації ефекту діалізу на кліренс ВІРАМУНУ можна було б підсилити терапію ВІРАМУНОМ додатковою дозою 200 мг ВІРАМУНУ після кожного сеансу діалізу. В інших випадках пацієнти з кліренсом креатині ну ³ 20 мл/хв не потребують корекції дози ВІРАМУНУ.
Печінкова дисфункція. Пацієнти з незначною й помірною дисфункцією печінки, визначеною за класифікаційною шкалою Child-Pugh ≤ 7, не потребують корекції дози ВІРАМУНУ.
Проте фармакокінетика ВІРАМУНУ в однієї особи, в якої показник класифікаційної шкали Child-Pugh дорівнював 8 і при асцитах помірного та тяжкого ступеня, дає підстави вважати, що пацієнтам з погіршанням функції печінки може загрожувати небезпека накопичення невіра піну у великому колі кровообігу (див. розділ «Особливості застосування»).
Фармакокінетика у дітей. Кліренс невіра піну, скоригований до маси тіла, досягав максимальних показників у віці 1–2 роки і потім знижувався зі збільшенням віку. Явний кліренс невіра піну, скоригований до маси тіла, був приблизно у два рази вищим у дітей до 8 років порівняно з таким у дорослих. Період на півжиття невіра піну в цілому після прийому дози до досягнення стабільної концентрації становив 25,9±9,6 години. При тривалому прийомі ліків середні значення завершальної стадії напіврозпаду невіра піну змінювалися з віком таким чином: від 2 місяців до 1 року (32 години), від 1 до 4 років (21 година), від 4 до 8 років (18 годин), старше 8 років (28 годин).
Показання для застосування. Лікування ВІЛ-1-інфікованих (у комбінації з іншими антиретровірусними засобами).
Для профілактики передачі ВІЛ-1 від матері до дитини у вагітних, які не приймають антиретровірусної терапії під час пологів, а також у вигляді одноразової пероральної дози для дитини після народження.
Спосіб застосування та дози. Моно терапія ВІРАМУНОМ пов’язана з можливим розвитком резистентності до ННІЗТ. Вплив цього спостереження на подальші терапевтичні підходи невизначений і потребує глибшого вивчення.
За наявності інших антиретровірусних препаратів, одноразовий прийом ВІРАМУНУ слід поєднувати з іншими ефективними антиретровірусними препаратами (як рекомендовано у між народно визнаних рекомендаціях).
Діти. Рекомендована доза ВІРАМУНУ суспензії для внутрішнього застосування дітям від 2 місяців до 8 років – 4 мг/кг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, після чого слід приймати 7 мг/кг двічі на добу. Дітям від 8 років і старше рекомендується доза ВІРАМУНУ суспензії для внутрішнього застосування 4 мг/кг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, потім 4 мг/кг двічі на добу.
Повна добова доза для будь-якого пацієнта не повинна перевищувати 400 мг.
Загальні зауваження: пацієнтів слід повідомити про необхідність щоденного застосування ВІРАМУНУ. Якщо прийом було пропущено, наступну дозу не слід подвоювати, але її треба прийняти якомога швидше.
До того як призначати терапію ВІРАМУНОМ, а також з належними інтервалами протягом терапії слід робити клінічні хімічні аналізи, включаючи аналіз функції печінки (див. „Особливості застосування”).
Пацієнтам, у яких протягом 14-денного початкового періоду прийому добової дози в 200 мг виник висип, не можна підвищувати дозу доти, доки він не мине (див. „Особливості застосування”).
Пацієнти, які припинили прийом ВІРАМУНУ більше ніж на 7 днів, повинні знову розпочати прийом препарату в рекомендованих дозах, вживаючи 200 мг (4 мг/кг/добу для дітей) 1 раз на добу (початковий період) і потім таблетку 200 мг (4 або 7 мг/кг двічі на добу, відповідно до віку – для дітей) двічі на добу.
Запобігання передачі ВІЛ від матері до дитини: рекомендується нижченаведений режим дозування для вагітних та їхніх немовлят.
Мати: одноразова доза 200 мг якомога раніше на початку пологів.
Немовля: одноразова доза ВІРАМУНУ суспензії для внутрішнього застосування 2 мг/кг перорально протягом 72 годин після народження. Якщо мати прийняла дозу ВІРАМУНУ менше ніж за 2 години до пологів, немовляті слід призначити одноразову дозу ВІРАМУНУ 2 мг/кг одразу після народження і повторну дозу 2 мг/кг протягом 24–72 годин після отримання першої дози.
Побічна дія. Дорослі: крім висипу й відхилень в аналізах функції печінки найбільш поширеними побічними ефектами, пов’язаними з терапією ВІРАМУНОМ, що спостерігалися протягом усіх клінічних випробувань, були нудота, втома, пропасниця, головний біль, блювання, діарея, шлунковий біль і міалгія. Зрідка терапія ВІРАМУНОМ може спричинити анемію або нейтропенію. У поодиноких випадках повідомлялося про артралгію як про автономне захворювання в пацієнтів, які отримували терапію, до схеми якої входить ВІРАМУН.
Найбільш серйозними побічними реакціями були синдром Стівенса–Джонсона (ССД), токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), тяжка форма гепатиту або серйозна дисфункція печінки і синдром гіпер чутливості, що характеризується висипом з такими загальними симптомами, як пропасниця, артралгія, міалгія і лімфаденопатія, плюс вісцеральні ушкодження, такі як гепатит, еозинофілі я, гранулоцит опенія і ниркова дисфункція. Перші 18 тижнів лікування є критичним періодом, який потребує пильного нагляду. Шкіра і підшкірні тканини. Найбільш типовим клінічним виявом токсичності ВІРАМУНУ є висип. Тяжкі або життєзагрожуючі шкірні реакції виникають з частотою приблизно у 2%. До них належать синдром Стівенса–Джонсона (ССД) або рідше – токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), який переважно виникає протягом перших 6 тижнів терапії. Висипання бувають або незалежними, або в контексті синдрому гіпер чутливості, який характеризується такими загальними проявами, як пропасниця, артралгія, міалгія і лімфаденопатія, плюс вісцеральні ушкодження, такі як гепатит, еозинофілі я, гранулоцит опенія і ниркова дисфункція. Є повідомлення про смертельні наслідки синдрому Стівенса–Джонсона, токсичного епідермального некролізу і синдрому гіпер чутливості.
Висипання звичайно незначні або помірні, у вигляді плямисто-папульозних еритематозних елементів, зі свербежем або без нього, на тулубі, обличчі й кінцівках. Повідомлялося про алергічні реакції (включаючи анафілаксію, ангіо невротичний набряк і кропив’янку).
Переважна більшість випадків висипу будь-якої тяжкості трапляється протягом перших 6 тижнів терапії.
Гепатобіліарні явища. Найчастіше в лабораторних аналізах спостерігаються такі відхилення від норми: підвищення рівня лабораторних показників функції печінки (далі – ПФП), включаючи АЛТ, АСТ, гамаглютамілтрансфер азу, загальний білірубін і лужну фосфатазу. Найчастіше трапляються безсимптомні підвищення рівня гамаглютамілтрансфер ази. Є повідомлення про випадки жовтухи. У пацієнтів, які приймали невірапін, спостерігалися випадки гепатиту, серйозної і життєво небезпечної гепатотоксичності та фатального миттєвого гепатиту. Підвищені показники АСТ або АЛТ і /або позитивна серологічна реакція при гепатиті В або С зумовлювали більший ризик розвитку печінкових побічних явищ в обох групах – ВІРАМУНУ і в контрольній групі.
Ризик розвитку печінкових побічних явищ протягом 1 року терапії ВІРАМУНОМ був менше 2% серед пацієнтів з негативною пробою на гепатит В і/або С. Перші 18 тижнів є критичним періодом, який потребує пильного нагляду. Ризик розвитку печінкових побічних явищ є найбільшим протягом перших 6 тижнів терапії. Проте ймовірність ризику залишається й після цього періоду, тому протягом усього лікування слід продовжувати з короткими інтервалами здійснювати пильний нагляд за станом пацієнта. (див. розділ „Особливості застосування”.) Клінічний гепатит може бути ізольованим або пов’язаним з висипом і/або додатковими загальними симптомами. Щодо нагляду за результатами аналізу функції печінки див. розділ „Особливості застосування”. Діти: побічні дії, пов’язані з ВІРАМУНОМ, які найчастіше спостерігаються у дітей, подібні до тих, що й у дорослих, за винятком гранулоцит опенії, яка найчастіше спостерігається у дітей. У пост маркетингових спостереженнях анемія частіше виникала серед дітей.
Профілактика вертикальної передачі: ні у матерів, ні у дітей не виникло серйозних випадків висипу або печінкових побічних дій, які мали б відношення до ВІРАМУНУ. У цілому до списку побічних ефектів, які можна очікувати під час терапії ВІРАМУНОМ, належать: — висип (включаючи тяжкі і загрожуючі життю шкірні реакції, у тому числі випадки ССД/ТЕН); — синдром гіпер чутливості, що характеризується висипом, пов’язаним із загальними симптомами, такими як пропасниця, артралгія, міалгія і лімфаденомопатія, крім того гепатит, еозинофілі я, гранулоцит опенія, печінкова дисфункція або інші вісцеральні ушкодження, про які повідомлялося; – відхилення у ПФП (AСТ, AЛТ, гамаглютамілтрансфер аза, загальний білірубін і лужна фосфатаза); — жовтуха; гепатит, включаючи тяжку і загрожуючу життю гепато токсичність і фатальний фулмінантний гепатит; — нудота, втома, пропасниця, головний біль, блювання, діарея, біль у животі, міалгія, артралгія, гранулоцит опенія, алергічна реакція (анафілаксія, ангіо невротичний набряк, кропив’янка), анемія.
Протипоказання. ВІРАМУН протипоказаний пацієнтам з клінічно достовірною гіперчутливістю до активної речовини або будь-якої допоміжної речовини цього препарату.
ВІРАМУН не слід призначати пацієнтам з тяжкою дисфункцією печінки або тим, що пройшли попереднє лікування з метою стабілізації рівня АСТ або АЛТ, більшого у 5 разів від верхньої межі норми (далі – ULN), до стабільного рівня, коли АСТ /АЛТ були нижчі 5х ULN від верхньої межі норми.
ВІРАМУН не слід повторно призначати пацієнтам, яким раніше довелося припинити прийом цих ліків через тяжку форму висипу, а також висип, який супроводжувався симптомами, що свідчать про генералізацію процесу або гіпер чутливість через клінічні прояви гепатиту, що спричинив невірапін.
ВІРАМУН не слід повторно призначати пацієнтам, у яких раніше рівні АСТ або АЛТ перевищували верхню межу норми у 5 разів під час терапії невірапіном, а також тим, у кого раніше через повторне призначення невіра піну виникли відхилення у функції печінки (див. розділ „Особливості застосування”).
Передозування. Антидот при передозуванні ВІРАМУНУ не відомий. Повідомляють про випадки передозування ВІРАМУНУ в межах від 800 до 6 000 мг/добу протягом 15 діб прийому. У пацієнтів спостерігали набряки, вузлову еритему, втому, пропасницю, головний біль, безсоння, нудоту, інфільтрат у легенях, короткотривале запаморочення, блювання, підвищення рівня трансаміназ і зменшення маси тіла. Після припинення прийому ВІРАМУНУ всі явища зникали.
Особливості застосування.
Вагітність і лактація. Адекватних і добре контрольованих досліджень лікування вагітних від ВІЛ-інфекції не проводилося. ВІРАМУН слід застосовувати в період вагітності, якщо потенціальна користь виправдовує потенціальний ризик для плоду.
Відповідно до рекомендації, згідно з якою ВІЛ-інфікованим матерям не можна годувати груддю дітей, щоб уникнути ризику післяпологової передачі ВІЛ, матерям потрібно припинити годувати груддю, навіть якщо вони одержують ВІРАМУН.
Якщо ВІРАМУН призначається як моно терапія, до нього розвивається швидка і стійка резистентність. Тому ВІРАМУН слід завжди призначати у комбінації принаймні з двома додатковими антиретровірусними засобами.
Перші 18 тижнів терапії невірапіном є критичним періодом, протягом якого необхідно забезпечити пильний контроль стану пацієнтів, щоб виявити потенційно можливі тяжкі або загрожуючі життю шкірні реакції (включаючи випадки синдрому Стівенса–Джонсона і токсичний епідермальний некроліз) або серйозну форму гепатиту чи печінкової недостатності. Найбільший ризик виникнення відхилень з боку печінки і шкірних реакцій існує в перші 6 тижнів терапії. Проте по закінченню цього періоду ризик розвитку печінкових ускладнень ще існує і стан пацієнта слід продовжувати контролю вати через короткі проміжки часу.
Жінки і пацієнти зі збільшеною кількістю CD4 на початку лікування мають підвищений ризик розвитку печінкових побічних реакцій.
Ґрунтуючись на серйозних і загрожуючих життю випадках гепатотоксичності, що спостерігалися у контрольованих і неконтрольованих випробуваннях, ВІРАМУН не слід призначати жінкам, у яких показник CD4+ перевищує 250 клітин/мм 3 або чоловікам з показником CD4+ більшим за 400 клітин/мм 3, якщо користь від прийому препарату не перевищує ризик, пов’язаний з ним.
У деяких випадках печінкові ураження прогресують, незважаючи на припинення лікування. Пацієнтам, у яких розвиваються симптоми гепатиту, тяжкі шкірні реакції або реакції гіпер чутливості, слід припинити прийом ВІРАМУНУ й одразу пройти медичне обстеження.
Не слід поновлювати прийом ВІРАМУНУ після прояву тяжких печінкових, шкірних реакцій або реакцій гіпер чутливості. Дозу слід підбирати дуже ретельно, особливо протягом 14-денного початкового періоду (див. розділ „Спосіб застосування та дози”).
Шкірні реакції. У пацієнтів, які отримували ВІРАМУН, спостерігалися тяжкі й загрожуючі життю шкірні реакції, включаючи смертельні випадки. У разі виникнення окремих висипань слід також запровадити пильний контроль. Застосування ВІРАМУНУ слід повністю припинити, якщо у пацієнта спостерігається сильний висип або висип, що супроводжується системними симптомами (такими як пропасниця, пухирі, ураження слизової оболонки рота, кон’юнктивіт, набряк обличчя, біль у м’язах або суглобах, загальний дискомфорт), включаючи синдром Стівенса–Джонсона або токсичний епідермальний некроліз. Застосування ВІРАМУНУ слід повністю припинити, якщо у пацієнта виникають реакції гіпер чутливості, що характеризуються висипом із системними симптомами, плюс вісцеральні ураження, такі як гепатит, еозинофілі я, гранулоцит опенія і дисфункція нирок або інші ознаки вісцеральних уражень (див. „Побічна дія”).
Пацієнтам слід повідомити, що переважним проявом токсичності ВІРАМУНУ є висип. Слід запроваджувати початковий період, оскільки було встановлено, що він зменшує частоту висипу (див. „Спосіб застосування та дози”). Більшість випадків висипу, пов’язаного з ВІРАМУНОМ, виникають протягом перших 6 тижнів терапії, тому слід забезпечити пильний нагляд за станом пацієнта щодо появи висипу протягом цього періоду. Пацієнтів слід проінформувати, що у випадку появи висипу протягом початкового періоду доза підвищуватися не буде, доки висип не зникне.
Супутній прийом преднізону (40 мг/добу протягом перших 14 днів прийому ВІРАМУНУ) не призводить до зменшення частоти появи висипу, пов’язаного з ВІРАМУНОМ, і може спричинити збільшення висипу протягом перших 6 тижнів терапії ВІРАМУНОМ.
До факторів ризику розвитку шкірних реакцій належать недотримання встановленого режиму прийому дози 200 мг протягом початкового періоду. Затримка між появою початкових симптомів і наданням медичної консультації може збільшити ризик більш серйозних наслідків шкірних реакцій. Жінки мають більший ризик появи висипу, ніж чоловіки, незалежно від того, отримують вони терапію, до складу якої входить ВІРАМУН, чи ні.
Будь-який пацієнт, у якого виникли серйозні висипання або висип, що супроводжуються системними симптомами, такими як пропасниця, пухирі, ураження слизової оболонки рота, кон’юнктивіт, набряк обличчя, біль у м’язах або суглобах, загальний дискомфорт, повинен припинити прийом препарату. Таким пацієнтам ВІРАМУН повторно призначати не слід.
Якщо у пацієнта виявлений висип, що може бути пов’язаний з прийомом ВІРАМУНУ, слід зробити аналіз функції печінки. Пацієнти з помірним або значним підвищенням показників (АСТ або АЛТ >5 х ULN) повинні повністю припинити прийом ВІРАМУНУ.
У разі розвитку реакцій гіпер чутливості, що характеризуються висипом із системними симптомами, такими як пропасниця, артралгія, міалгія і лімфаденопатія, плюс вісцеральні ураження, такі як гепатит, еозинофілі я, гранулоцит опенія і дисфункція нирок, застосування препарату слід повністю припинити і звернутися за медичною допомогою. У таких пацієнтів застосування препарату в подальшому не поновлювати.
Печінкові реакції. У пацієнтів, які отримували ВІРАМУН, спостерігалися тяжка і загрожуюча життю гепато токсичність, включаючи фатальний фулмінантний гепатит. Перші 18 тижнів лікування є критичним періодом, протягом якого необхідно здійснювати пильний контроль. Ризик розвитку печінкових реакцій є найбільшим протягом перших 6 тижнів терапії.
Проте ризик залишається і після закінчення цього періоду, отже протягом усього лікування слід продовжувати здійснювати контроль з частими інтервалами. Пацієнтів слід повідомити про те, що печінкові реакції є головними проявами токсичності ВІРАМУНУ. Пацієнтам з симптомами гепатиту слід порадити припинити прийом ВІРАМУНУ, і негайно звернутися по медичну допомогу з обов’язковим проведенням лабораторного обстеження печінки.
Повідомлялося про серйозну гепато токсичність, включаючи печінкову недостатність, яка потребує трансплантації, що виникала в осіб неінфікованих ВІЛ, які отримували багаторазові дози ВІРАМУНУ як складової профілактики після контакту з вірусом, що є незатвердженим показанням.
Підвищені рівні АСТ і АЛТ > 2,5 х ULN та/або коінфікованість гепатитом B і/або C на початку антиретровірусної терапії, пов’язані з підвищеним ризиком розвитку печінкових побічних реакцій під час антиретровірусної терапії в цілому, включаючи схеми лікування, до яких належить ВІРАМУН.
Жінки і пацієнти зі збільшеною кількістю CD4 належать до групи підвищеного ризику розвитку печінкових реакцій.
У жінок ризик розвитку симптоматичних, часто з появою висипань, печінкових реакцій є в 3 рази більшим (5,8% у порівнянні з 2,2%), а пацієнти з підвищеним показником CD4 на початку прийому ВІРАМУНУ піддаються більшому ризику розвитку симптоматичних печінкових реакцій, пов’язаних з ВІРАМУНОМ. Згідно ретроспективного огляду, жінки з показником CD4 >250 клітин/мм3 мають у 12 разів більший ризик симптоматичних печінкових побічних реакцій порівняно з жінками, у яких показник CD4 <250 клітин/мм3 (11,0% порівняно з 0,9%) . Підвищений ризик спостерігався у чоловіків з показником CD4 >400 клітин/мм3 (6,3% порівняно з 1,2% у чоловіків з показником CD4 <400 клітин/мм3).
Контроль стану печінки. Під час застосування ВІРАМУНУ повідомлялося про відхилення в показниках функції печінки, в деяких випадках у перші тижні терапії. Часто повідомляється про безсимптомне підвищення рівня ферментів печінки, що не є обов’язковим протипоказанням для застосування ВІРАМУНУ. Безсимптомне підвищення рівня гамаглютамілтрансфер ази не є протипоказанням для продовження терапії.
Настійливо рекомендується проводити аналізи показників функції печінки з частими інтервалами згідно з клінічними потребами пацієнта, особливо протягом перших 18 тижнів терапії. Клінічний і лабораторний контроль повинен тривати протягом усього часу лікування ВІРАМУНОМ. Лікарі і пацієнти повинні пильно стежити за появою будь-яких продромальних проявів або даних аналізів, що свідчать про гепатит, таких як анорексія, нудота, жовтуха, білірубінурія, ахолічний кал або збільшення болючості печінки. Пацієнтів слід застерегти, що у разі виявлення цих ознак слід звернутися за медичною допомогою.
Якщо АСТ або АЛТ> 2,5 х ULN до або під час лікування, аналіз функції печінки слід проводити частіше протягом регулярних клінічних візитів. ВІРАМУН не слід призначати пацієнтам, у яких АСТ або АЛТ до лікування > 5х ULN до стабілізації висхідного рівня АСТ або АЛТ < 5X ULN.
Якщо АСТ або АЛТ збільшується > 5х ULN протягом лікування, застосування ВІРАМУНУ слід негайно припинити. Якщо АСТ або АЛТ повернулися до своїх висхідних рівнів і у пацієнта немає жодних клінічних ознак або симптомів гепатиту або загальних симптомів і якщо результати аналізів не свідчать про будь-які порушення функцій органів, можна поновити прийом ВІРАМУНУ, ґрунтуючись на клінічних потребах і оцінці або виходячи з окремого випадку. Прийом ВІРАМУНУ слід поновити з підвищеною увагою з боку клінічних і лабораторних спостережень, починаючи з дози 200 мг/добу протягом 14 днів, після чого перейти на прийом 400 мг/добу. У разі повторного виникнення відхилень у функції печінки застосування невіра піну слід припинити зовсім.
У разі виникнення клінічного гепатиту, який характеризується анорексією, нудотою, блюванням, жовтухою і результатами лабораторних аналізів (такими як помірні або значні відхилення в показниках функції печінки (за винятком гамаглютамілтрансфер ази), застосування невіра піну слід повністю припинити. ВІРАМУН не слід повторно призначати пацієнтам, яким довелося припинити його прийом внаслідок розвиненого через невірапін клінічного гепатиту.
Інші застереження. При прийомі ВІРАМУНУ у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами повідомлялося також про такі ускладнення: панкреатит, периферична нейропатія або тромбоцит опенія. Ці захворювання є типовими під час прийому інших антиретровірусних препаратів, їх появи можна очікувати при прийомі ВІРАМУНУ у комбінації з іншими препаратами; проте малоймовірно, що ці реакції пов’язані з лікуванням невірапіном.
У пацієнтів, що отримують ВІРАМУН або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, можуть і далі розвиватися умовно патогенні інфекції й інші ускладнення інфікування ВІЛ, тому їм слід залишатися під пильним клінічним наглядом лікарів, досвідчених у лікуванні пацієнтів із захворюваннями, пов’язаними з ВІЛ. Терапія ВІРАМУНОМ не зменшує ризику горизонтальної передачі ВІЛ-1 іншим особам.
Хоча ефективність застосування ВІРАМУНУ для профілактики передачі ВІЛ-1 від матері до дитини вже була продемонстрована стосовно жінок, які не отримували інші антиретровірусні препарати, рекомендується, якщо можливо, проводити до пологів лікування жінки комбінацією з антиретровірусних препаратів з метою мінімізації ризику передачі ВІЛ-1 дитині.
ВІРАМУН активно метаболізується печінкою, а метаболіти невіра піну виводяться переважно нирками. Фармакокінетичні результати дають підстави до вжиття застережних заходів при прийомі ВІРАМУНУ пацієнтами з помірною печінковою дисфункцією. ВІРАМУН не можна призначати пацієнтам із серйозною печінковою дисфункцією. Фармакокінетичні результати свідчать про те, що в пацієнтів з нирковою недостатністю, які проходять діаліз, додаткова доза 200 мг ВІРАМУНУ після кожного сеансу діалізу може компенсувати послаблення впливу діалізу на кліренс ВІРАМУНУ. В іншому разі пацієнти з кліренсом креатині ну ≥ 20 мл/хв не мають потреби в коригуванні дози ВІРАМУНУ (див. підрозділ «Фармакокінетика»).
Жінки, які приймають ВІРАМУН, не повинні застосовувати пероральні контрацептиви й інші гормональні методи обмеження народжуваності як єдиний метод контрацепції, оскільки невірапін може знижувати концентрацію цих засобів у плазмі. Крім того, у разі застосування пероральних контрацептивів для гормональної регуляції під час лікування ВІРАМУНОМ слід контролю вати терапевтичний ефект гормональної терапії.
Доступні фармакокінетичні дані свідчать про те, що одночасне застосування рифампіцину і невіра піну не рекомендується. Тому ці лікарські засоби не слід призначати в комбінації. За необхідності поєднання схем лікування, в які входить невірапін, і лікування туберкульозу, варто розглянути можливість застосування рифабутину. Рифабутин і невірапін можна призначати одночасно без коригування дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).
Синдром імунної ре активації.
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з гострою імунною недостатністю в період впровадження комбінованої антивірусної терапії, може виникнути запальна реакція на а симптоматичну або умовно патогенну флору і спричинити серйозні клінічні стани, або загострення симптомів. Зазвичай ці реакції спостерігаються протягом перших декількох тижнів або місяців з початку комбінованої антиретровірусної терапії. Наприклад, цитомегаловірусний риніт, генералізовані і/або фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія Pneumocystis carinii. Слід проводити оцінку будь-яких запальних реакцій і у разі необхідності розпочинати лікування.
Окремі дослідження щодо здатності керувати автомобілем і працювати з механізмами не проводилися.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Доведено, що ВІРАМУН є індуктором метаболічних ферментів цитохрому печінки P450 (CYP3A, CYP2B) і може спричинювати зниження плазмової концентрації інших супутньо призначених ліків, які значною мірою метаболізуються CYP3A чи CYP2B (див. підрозділ «Фармакокінетика»). Отже, якщо пацієнт був стабілізований на схемі лікування препаратами, які метаболізуються CYP3A чи CYР 2B, і починає лікування ВІРАМУНОМ, може виникнути потреба в корекції дози.
Нуклеозидні аналоги: у разі призначення невіра піну в комбінації із зидовудином, диданозином або залцитабіном коригувати дозу не потрібно. При застосуванні ламівудину з ВІРАМУНОМ виявилося, що ВІРАМУН не має індукованого ефекту на кліренс ламівудину.
Ненуклеозидні аналоги: фармакокінетичні показники стабільної концентрації невіра піну не змінюються при одночасному застосуванні ефавіренцу. Проте рівень концентрації ефавіренцу знижується при прийомі невіра піну.
Саквінавір: одночасне застосування невіра піну і саквінавіру (тверді желатинові капсули) призводить до середнього зниження на 38% площі під кривою для саквінавіру і до недостовірної зміни у вмісті невіра піну в плазмі крові. Клінічна значущість такої взаємодії не відома, але може бути доцільним збільшення дози саквінавіру. Вплив невіра піну на фармакокінетику саквінавіру (м’які гелеві капсули) за наявності 100 мг ритона віру виявився помірним і клінічно недостовірним.
Ритонавір: коли ВІРАМУН приймають у комбінації з ритонавіром, коригувати дозу не потрібно.
Індинавір: не досягнуто жодних визначених клінічних висновків щодо потенційного впливу одночасного застосування невіра піну і індинавіру. Слід розглянути можливість збільшення дози індинавіру до 1 000 мг кожні 8 годин при застосуванні індинавіру з невірапіном 200 мг двічі на добу.
Нелфінавір: не виявлено достовірних змін фармакокінетичних параметрів нелфінавіру після додавання ВІРАМУНУ.
Лопінавір/ритонавір: невірапін при прийомі з лопінавіром/ритонавіром 400/100 мг (3 капсули) двічі на добу призводить до зниження середнього показника AUC на 27% і зниження максимальної концентрації в крові (Cmax) і мінімальної концентрації в крові (Cmin) відповідно на 22% і 55%. Рекомендується підвищувати дозу лопінавіру/ритона віру до 533/133 мг двічі на добу (4 капсули) з їжею. При комбінованому застосуванні з невірапіном, якщо у пацієнтів клінічно допустима знижена чутливість до лопінавіру/ритона віру, можна збільшити дозу лопінавіру/ритона віру до 13/3,25 мг/кг для дітей з масою тіла 7 до <15 кг; 11/2,75 мг/кг для дітей з масою тіла 15 — 45 кг; і до максимального рівня 533/133 мг для дітей з масою тіла > 45 кг двічі на добу для пацієнтів від 6 місяців до 12 років.
При комбінованому застосуванні невіра піну з будь-якими інгібіторами протеаз жодних підстав для занепокоєння щодо підвищення ризику застосування не спостерігалося.
Кетоконазол: кетоконазол і невірапін не слід призначати одночасно. Вплив невіра піну на ітраконазол не відомий.
Флюконазол: через ризик посиленої дії невіра піну слід виявляти обережність, якщо ці лікарські засоби призначаються одночасно, при цьому слід забезпечити пильний контроль стану пацієнтів. Клінічно значущого ефекту невіра піну на флюконазол не спостерігалося.
Антикоагулянти: при супутньому застосуванні цих препаратів концентрація варфарину в плазмі може змінитися, при цьому існує ймовірність як збільшення, так і скорочення часу зсідання крові. Чистий ефект взаємодії може змінюватися протягом перших тижнів супутнього застосування цих препаратів або припинення прийому невіра піну. При супутньому застосуванні варфарину і невіра піну слід стежити за протромбіновим часом.
Інгібітори ізоферменту CYP.
Рифампіцин: рифампіцин і невірапін одночасно призначати не слід, і лікарям, які хочуть застосувати рифампіцин для лікування мікобактеріальних інфекцій для пацієнтів, які приймають невірапін, слід замінити рифампіцин рифабутином.
Рифабутин: застосування невіра піну 200 мг двічі на добу з рифабутином 300 мг 4 рази на добу (або 150 мг 4 рази на добу, якщо супутньо призначено зидовудин або інгібітори протеази) призводить до недостовірних змін концентрації рифабутину (середнє зниження AUC на 12% і мінімальної концентрації в плазмі при стабільному стані (Cminss) на 3%), а також до достовірного зменшення (20%) середнього піку концентрації в плазмі при стабільному стані (Cmaxss). Не спостерігалося жодних достовірних змін у концентрації активного метаболіту 25-О-десацетил-рифабутину. Проте вища варіабельність між пацієнтами може виявитись у деяких пацієнтів, в яких спостерігаються значні збільшення в експозиції рифабутину, що може збільшити для них ризик токсичності.
Супутнє застосування ВІРАМУНУ і звіробою (Нypericum perforatum) або продуктів, що містять звіробій, не рекомендується, виходячи з повідомлення про взаємодію між звіробоєм і іншим антиретровірусним препаратом. Є припущення, що одночасний прийом ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ), включаючи ВІРАМУН, і звіробою знижує концентрацію ННІЗТ і, таким чином, це може призвести до субоптимального рівня ВІРАМУНУ і, як наслідок, до втрати вірусологічної реакції та можливої стійкості до ВІРАМУНУ чи цілого класу ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази.
Інгібітори ізоферменту CYP: при супутньому призначенні невіра піну і кларитроміцину коригування дози не потрібно.
Пероральні контрацептиви: сумісне призначення невіра піну 200 мг двічі на добу з одноразовою дозою перорального контрацептиву, що містить етилестрадіол (EE) 0,035 мг і норетиндрон (NET) 1,0 мг (Орто-Новум® 1/35), може потребувати коригування дози перорального контрацептиву з метою адекватного лікування інших, аніж контрацепція, показань (наприклад ендометріоз), якщо він застосовується одночасно з невірапіном. Проте, не можна виключати ризик, що при прийманні пероральних контрацептивів, які містять естроген/прогестерон, вони не матимуть ефекту. При призначенні невіра піну жінкам дітородного віку рекомендується застосовувати інші засоби контрацепції (такі як бар’єрні методи). У разі інших терапевтичних призначень, що потребують гормональної регуляції, слід контролю вати терапевтичний ефект у пацієнтів, які приймають невірапін.
Інша інформація: утворення невірапінгідроксильних метаболітів не порушується через присутність дапсону, рифабутину, рифампіну і триметоприму/сульфаметоксазолу. Кетоконазол та еритроміцин достовірно інгібують утворення невірапінгідроксильних метаболітів.
Слід звернути увагу на те, що концентрація інших сполук у плазмі, які є субстратами CYP3A чи CYP2B6, при їх одночасному застосуванні з ВІРАМУНОМ може знижуватися.
Невірапін може зменшувати концентрації метадону в плазмі, підсилюючи його метаболізм печінкою. За наявності невіра піну, показники стабільної концентрації метадону в крові знизилися на 42% у точці Cmax і на 69% щодо тривалості дії метадону (AUC). Повідомлялося, що в пацієнтів, які одночасно отримували ВІРАМУН і метадон, може розвинутися синдром наркотичної абстиненції. Пацієнтів, які розпочинають лікування невірапіном, приймаючи метадон, треба наглядати з приводу ознак абстиненції і відповідно коригувати дозу метадону.
Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі не вище 30º С. Зберігати у безпечному, недоступному для дітей місці!
Термін придатності – 3 роки (2 місяці після розкриття флакона).
Умови відпуску. За рецептом.
Упаковка. По 50 мг/5 мл у флаконах по 20 мл, по 240 мл.
Заявник. Берінгер Інгельхайм Інтернешнл ГмбХ, Німеччина.
Виробник. Роксан Лабораторіз Інк., США. Источник
Адреса. 1809 Wilson Road, Columbus, Ohio 43216-6532, USA.