ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ПАМІФОС

(PAMIFOS)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: pamidronic acid; динатрію 3-аміно-1-гідроксипропілі ден-1,1-біфосфонату пентагідрат;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин, не містить видимих часток;

склад: 1 мл містить 3 мг натрію памідронату, що відповідає 2,527 мг памідронової кислоти;

допоміжні речовини: натрію гідроксид, кислота хлористоводнева, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Біфосфонати. Код АТС M05B A03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Натрію памідронат – активна речовина препарату Паміфос - інгібітор резорбції кісткової тканини, що здійснюється   остеокластами. Взаємодіє з кристалами гідроксіапатиту кісткової тканини, гальмує їх розчинність. Перешкоджає надходженню попередників остеокластів у кісткову тканину та інгібує їх перетворення в зрілі остеокласти. Протидіє остеолізу, який індукується злоякісними пухлинами, знижує вираженість гіперкальціємії в онкологічних хворих і зумовлених нею клінічних проявів.

У хворих з кістковими метастазами (переважно остеолітичного характеру) злоякісних пухлин і мієломною хворобою запобігає або уповільнює прогресу вання змін скелета та їх наслідків (переломи, компресія спинного мозку, гіперкальціємія), знижує потребу в променевій терапії та хірургічних втручаннях), знижує вираженість болей, зумовлених ураженням кісток.

При гіперкальціємії на фоні злоякісних новоутворень протягом 7 - 10 днів знижує вивільнення фосфатів з кісток, концентрацію Са²⁺ у сироватці крові, співвідношення кальцій/креатинін і гідроксипролін/креатинін у сечі.

Позитивний терапевтичний ефект застосування Паміфосу відмічається при хворобі Педжета, яка характеризується локальним підвищенням резорбції кісткової тканини і якісними змінами її ре моделювання.

У комбінації із стандартною протипухлинною терапією уповільнює прогресу вання кісткових метастазів, стабілізує зміни, які є, сприяє розвитку у цих ділянках остеосклерозу.

Фармакокінетика. Натрію памідронат має високу спорідненість з кальцифікованими тканинами. В період проведення експериментальних досліджень повного виведення памідронату з організму тварин не відмічено. Тому кальцифіковані тканини вважаються " місцем уявної елімінації" памідронату.

Натрію памідронат застосовується шляхом внутрішньо венних інфузій. За визначенням, по закінченні інфузії абсорбція вважається повною.

Від початку інфузії концентрації памідронату в плазмі крові швидко збільшуються, а   в кінці інфузії - так само швидко знижуються. Уявний період на півжиття памідронату в плазмі становить 0,8 год. Тому рівноважні концентрації памідронату досягаються при тривалості інфузії більше 2 - 3 год. При внутрішньо венній інфузії 60 мг препарату, що триває більше 1 години, максимальна концентрація памідронату у плазмі становить приблизно 10 нмоль/мл.

Кількість динатрію памідронату в відсотковому вираженні, що затримується в організмі після введення кожної дози препарату, у людини і тварини однакова. Таким чином, кумуляція памідронату у кістковій тканині не обмежена об'ємом цієї тканини, а залежить виключно від сумарної дози введеного препарату. Зв'язування циркулюючого памідронату з білками плазми відносно незначне (майже 54%) і підвищується у випадку патологічного збільшення вмісту кальцію у крові.

Вважається, що памідронат не зазнає біо трансформації при виведенні. Після внутрішньо венного введення (інфузії) приблизно 20 - 55% введеної дози памідронату виявляється у сечі протягом 72 год у незміненому вигляді. Решта затримується в організмі на невизначено тривалий час (у будь-якому випадку виведення памідронату не було зареєстровано в період проведення експериментальних досліджень). Та частина препарату (у відсотковому вираженні), що затримується в організмі, не залежить ні від введеної дози (у межах 15 - 180 мг), ні від швидкості інфузії (в межах 1,25 - 60 мг/год).

Виведення памідронату з сечею двофазне, уявні періоди напів виведення становлять відповідно 1,6 і 27 год. Загальний плазмовий кліренс становить приблизно 180 мл/хв, а нирковий кліренс - 54 мл/хв. Нирковий кліренс памідронату корелює з кліренсом креатині ну.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів. Печінковий і метаболічний кліренс памідронату незначний. Очевидно, саме тому порушення функції печінки не впливає на фармакокінетику памідронату. Також внаслідок цього потенціал Паміфосу в плані взаємодії з іншими лікарськими засобами незначний як на метаболічному рівні, так і на рівні зв'язування з білками плазми крові. У пацієнтів зі значними порушеннями функції нирок (при кліренсі креатині ну < 30 мл/хв) середнє значення площі під кривою " концентрація-час" (AUC) зростає приблизно вдвічі. Швидкість екскреції памідронату з сечею знижується зі зниженням кліренсу креатині ну, хоча загальна кількість памідронату, що екскретується із сечею, істотно не залежить від зміни функції нирок. Тому затримка памідронату в організмі однакова у пацієнтів з порушеннями функції нирок і без таких. При застосуванні Паміфосу для лікування хворих з порушеннями функції нирок у рекомендованій дозі спеціальної корекції дози не потрібно.

Показання для застосування. Лікування захворювань, які супроводжуються підвищеною активністю остеокластів:

- метастази злоякісних пухлин у кістках (переважно остеолітичного характеру) і мієломна хвороба (множинна мієлома ІІІ стадії);

- гіперкальціємія, зумовлена злоякісними пухлинами;

- хвороба Педжета.

Спосіб застосування та дози. Препарат призначений тільки для дорослих! Паміфос не можна вводити внутрішньо венно струминно.

Порошок препарату, що міститься у флаконі, слід спочатку розчинити у стерильній воді для ін'єкцій. Важливо звертати увагу на те, щоб порошок розчинявся повністю. рН отриманого розчину - 6,0 -7,4. Отриманий розчин перед введенням слід додатково розвести розчином для інфузій, який не містить кальцію (наприклад 0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози).

Отриманий внаслідок цього розчин Паміфосу вводять внутрішньо венно, повільно, шляхом інфузії.

Концентрація Паміфосу в ін фузійному розчині не повинна перевищувати 90 мг/250 мл. Швидкість інфузії препарату не повинна перевищувати 60 мг/год (1 мг/хв). Як правило, доза препарату, що становить 90 мг і міститься в 250 мл ін фузійного розчину, вводиться протягом 2 годин.    

Для пацієнтів з мієломною хворобою і при гіперкальціємії, зумовленій злоякісними пухлинами, рекомендується не перевищувати дозу Паміфосу, що становить  90 мг, і вводити її в 500 мл ін фузійного розчину більше 4 годин.

Для того щоб звести до мінімуму локальні реакції у місці інфузії препарату, ін'єкційна голка повинна бути акуратно встановлена у просвіті вени відносно великого калібру.

Застосування для лікування дорослих і пацієнтів похилого віку.

Метастази злоякісних пухлин у кістках (переважно остеолітичного характеру) і мієломна хвороба.

Паміфос застосовують у дозі 90 мг у вигляді разових інфузій, які проводяться кожні 4 тижні. У пацієнтів з метастазами злоякісних пухлин у кістках, які отримують хіміотерапію з 3-тижневими інтервалами, Паміфос в дозі 90 мг також може застосовуватися з 3-тижневими інтервалами.

Гіперкальціємія, зумовлена злоякісними пухлинами.

Перед початком застосування Паміфосу або в ході терапії рекомендується провести ре гідратацію хворого за допомогою 0,9% розчину натрію хлориду. Сумарна доза Паміфосу, яка використовується протягом курсу лікування, залежить від початкового рівня кальцію у сироватці крові пацієнта. Наведені нижче рекомендації складені на підставі клінічних даних стосовно не скоригованих значень концентрації кальцію. Однак наведені у таблиці діапазони доз Паміфосу можна застосовувати і для тих значень рівня кальцію, які скориговані після ре гідратації пацієнтів з урахуванням рівня білка або альбуміну сироватки крові.

Початковий рівень кальцію у крові		Рекомендована сумарна доза Паміфосу (мг)
(ммоль/л)	(мг%)
Не більше 3,0	Не більше 12,0	15 - 30
3,0 - 3,5	12,0 - 14,0	30 - 60
3,5 - 4,0	14,0 - 16,0	60 - 90
Більше 4,0		90

Сумарна доза Паміфосу може бути введена як протягом одноразової інфукції, так і за допомогою декількох інфузій, що здійснюються протягом 2 - 4 послідовних днів.

Максимальна   курсова   доза   препарату (і для першого, і для наступних курсів лікування) становить 90 мг.

Істотне зниження концентрації кальцію у сироватці крові, як правило, спостерігається через 24 - 48 годин після введення   Паміфосу, а нормалізація цього показника - протягом 3 - 7 днів. Якщо нормалізація рівня кальцію у крові в межах указаного часу не досягається, можливо додаткове введення препарату. Тривалість збереження отриманого ефекту в окремих груп хворих різна. При відновленні гіперкальціємії проводяться повторні курси введення Паміфосу. Клінічний досвід, накопичений до цього часу, свідчить про те, що зі збільшенням кількості курсів введення препарату ефективність Паміфосу може знижуватися.

Хвороба Педжета.

Рекомендована сумарна доза Паміфосу при проведенні курсу лікування становить 180 - 210 мг. Сумарна доза препарату, що досягає 180 мг, може бути введена або як 6 інфузій (по 30 мг 1 раз на тиждень), або як 3 інфузії (по 60 мг через тиждень). Якщо для однієї інфузії припускається доза 60 мг, то в такому випадку для першого введення рекомендується застосовувати дозу 30 мг. Таким чином, сумарна курсова доза становить 210 мг. Цей режим дозування (але вже з пропуском початкової дози 30 мг) можна повторювати через 6 місяців до досягнення ремісії захворювання або у випадку загострення.

Застосування для лікування пацієнтів з порушенням функції нирок.

Препарат не потрібно застосовувати для лікування хворих з тяжкими порушеннями функцій нирок (кліренс креатині ну < 30 мл/хв), за винятком випадків, загрозливих для життя, - гіперкальціємії, зумовленої злоякісними пухлинами, де результат вище за потенційний ризик.

Як і при використанні внутрішньо венних інших біфосфонатів, рекомендується контролю вати функцію нирок, наприклад досліджувати креатинін сироватки до кожної дози препарату. У пацієнтів з метастазами злоякісних пухлин у кістках, які отримують Паміфос, потрібно припинити терапію, доки функція нирок не повернеться на 10 % до початкового значення, якщо є ознаки погіршання функції нирок. Ця рекомендація основана на клінічних дослідженнях, в яких погіршання функції нирок було визначено як

• для пацієнтів з нормальним початковим креатиніном, збільшення на 0,5 мг/дл;

• для пацієнтів з ненормальним початковим креатиніном, збільшення на 1 мг/дл.

Фармакокінетичні дослідження, які проводились у пацієнтів з пухлинами нормальною чи зниженою функцією нирок, показали, що регулювання дози не потрібно при станах від незначного (кліренс креатині ну 61 - 90 мл/хв) до помірного погіршання функції нирок (кліренс креатині ну 30 - 60 мл/хв). Для таких пацієнтів інфузія не повинна перевищувати 90 мг/4 год (приблизно 20 - 22 мг/год).

Застосування для лікування пацієнтів з порушенням функції печінки.

Фармакокінетичні дослідження показали, що для пацієнтів з порушенням функції печінки, з помірною патологією функції печінки корекція дози препарату не потрібна.

Побічна дія. Побічні реакції на препарат Паміфос звичайно слабко виражені та минущі.

Небажаними реакціями, які зустрічаються найчастіше, є безсимптомна гіпокальціємія і пропасниця (підвищення температури тіла на 1 - 2°С), які звичайно розвиваються у перші 48 годин після інфузії препарату. Пропасниця, як правило, минає самостійно і не потребує лікування.

Критерії   оцінки   частоти   небажаних   реакцій:  “дуже   часто”  –  (> 1/10), “часто” – (> 1/100, < 1/10),  “іноді”  –  (>  1/1 000, <  1/100),  “рідко”  –  (>  1/10 000, <  1/1 000),  “дуже   рідко” – (< 1/10000).

Інфекції: іноді – загострення простого та оперізувального герпесу.

З боку крові: часто – анемія, тромбоцит опенія, лімфоцитопенія; дуже рідко - лейкопенія.

З боку імунної системи: іноді – анафілактичний шок, алергічні реакції, включаючи анафілактоїдні реакції, бронхоспазм/задишка, набряк Квінке.

З боку центральної нервової системи: часто – симптоматична гіпокальціємія (парестезія, тетанія), головний біль, безсоння, сонливість; іноді – судоми, хвилювання, запаморочення, летаргія; дуже рідко - порушення орієнтації, зорові галюцинації.

З боку органів чуття: часто – кон’юнктивіт; іноді – увеїт (ірит, іридоцикліт); дуже рідко – склерит, епісклерит, ксантопсія.

З боку серцево-судинної системи: часто – артеріальна гіпертензія; іноді – артеріальна гіпотензія; дуже рідко - ознаки лівошлуночкової недостатності (задишка, набряк легенів) або ознаки застійної серцевої недостатності (набряки).

З боку шлунково-кишкового тракту: часто - нудота, блювання, анорексія, біль у животі, діарея, запор, гастрит; іноді – диспепсія.

З боку шкіри: часто – висипання; іноді – свербіж.

З боку скелетно-м’язової системи: часто - транзиторний біль у кістках, артралгії, міалгії, генералізований біль; іноді - м'язові спазми.

З боку нирок: іноді - гостра ниркова недостатність; рідко – центральний сегментний гломерулосклероз, включаючи руйнівний варіант, нефротичний синдром; дуже рідко – погіршення перебігу супутнього захворювання нирок, гематурія.

Загальні порушення: дуже часто - пропасниця і грипоподібні симптоми, які іноді супроводжуються нездужанням, ознобом, відчуттям втоми і припливами; часто - у місці інфузії препарату - біль, почервоніння, набряклість, затвердіння, флебіт, тромбофлебіт.

Біохімічні зміни: дуже часто – гіпокальціємія, гіпофосфатемія; часто - гіпокаліємія, гіпомагніємія, підвищення концентрації креатині ну в сироватці; іноді - зміни функціональних печінкових проб, підвищення концентрації сечовини в сироватці; дуже рідко - гіперкаліємія, гіпернатріємія.

Багато з вище перелічених небажаних явищ можуть бути пов'язані з основним захворюванням.

Дуже поодинокі випадки остеонекрозу (в основному щелепи) були відмічені у пацієнтів, які лікувалися біс фосфонатами. Ймовірність остеонекрозу щелепи зростає за наявності факторів ризику, включаючи діагноз раку, супровідної терапії (наприклад хіміотерапії, радіотерапії, терапії кортикостероїдами) та супутніх захворювань (наприклад анемії, коагулопатії, інфекції, попередніх захворювань ротової порожнини). Хоча причина не може бути визначена, краще уникати хірургічних втручань на щелепах, оскільки одужання може затягнутися.

Протипоказання. Підвищена чутливість до памідронату або інших біс фосфонатів (клодронату, ібандронату), чи до компонентів препарату; вагітність та лактація; діти до 18 років.

Передозування. Необхідно уважно стежити за станом пацієнтів, які отримали дозу препарату, що перевищує рекомендовану. Клінічні ознаки гіпокальціємії (парестезії, тетанія і гіпотензія) можуть бути усунені інфузією кальцію глюконату.

Особливості застосування. Слід дотримуватись обережності при призначенні препарату хворим з вираженими порушеннями функції нирок; у цих випадках інфузії Паміфосу проводять зі швидкістю, що не перевищує 20 мг/год.

Ефективність свіжо приготовленого розчину підтримується протягом 24 год при температурі 2 - 8°С.

Біохімічні зміни, які спостерігаються при лікуванні препаратом Паміфос, характеризуються   зменшенням вмісту кальцію у сироватці, а також зменшенням вмісту у сечі кальцію, фосфатів і гідроксипролінів.

Памідронова кислота зв’язується з кістковою тканиною і може спотворити результати сцинтиграфічного обстеження скелета.

При гіперкальціємії, переважно на початку лікування, рекомендується моніторинг сироваткового рівня кальцію, фосфатів, магнію, натрію, креатині ну; при появі ознак гіпокальціємії, включаючи тетанію, терапію припиняють. Перед або під час лікування обов’язкове проведення адекватної ре гідратації фізіологічним розчином (включаючи випадки слабко вираженої автоматичної гіперкальціємії); при гіперкальціємії, індукованої гематологічною малігнізацією, додатково застосовують глюкокортикостероїди.

Клінічний досвід вказує на те, що препарат Паміфос може ставати менш ефективним із зростанням   кількості курсів лікування.

Препарат не можна вводити внутрішньо венно струминно.

Введення розчину натрію хлориду, що використовується для приготування ін фузійного розчину, може спричинити прояви або посилення ознак серцевої недостатності у схильних до цього пацієнтів.

Під час лікування препаратом необхідно регулярно контролю вати концентрації кальцію і фосфатів у крові. У пацієнтів, яким проводять часті інфузії препарату протягом тривалого часу, необхідно проводити періодичне обстеження функції нирок.

Вплив на здатність керувати авто транспортом та працювати з механізмами.

Слід попереджати пацієнтів, що після інфузії Паміфосу іноді можливі сонливість та/або запаморочення. У зв’язку з цим пацієнтам, які отримують препарат, слід утримуватися від занять потенційно небезпечними видами діяльності, які потребують підвищеної уваги і швидкості психомоторних реакцій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. При одночасному застосуванні Паміфосу і кальцитоніну для лікування пацієнтів з вираженою гіперкальціємією спостерігається сумація дії, яка виявляється в прискореному зниженні вмісту кальцію у сироватці крові.

Одночасне застосування Паміфосу з протипухлинними засобами не супроводжується небажаними взаємодіями.

Для розведення не можна застосовувати розчини, які містять кальцій.

Не слід застосовувати інші біс фосфонати разом з препаратом Паміфос.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище  25°С.

Термін придатності – 3 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Термін придатності після розведення у 5% розчину глюкози або в 0,9% розчину натрію хлориду: хімічна і фізична експлуатаційна стабільність показана протягом 96 годин при температурі 25°С.

З мікро біологічної точки зору препарат має бути використаний відразу. Термін зберігання становить не більше 24 год. при температурі 2-8°С, поки препарат не буде розведений в контрольованих і затверджених асептичних умовах.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. 1 флакон в картонній коробці.

Виробник. МЕДАК ГмбХ.

Адреса. Феландтштрассе, 3 Источник

               D-20354, Гамбург, Німеччина.