ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
НОКЛОТ
(NOKLOT)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: клопідогрель; метил (+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7-дигідротієн-[3,2-c]-піридин-5-(4Н)- ацетат;
основні фізико-хімічні властивості: світло-рожеві, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, з логотипом “Z” з одного боку і гладкі з іншого боку;
склад: 1 таблетка, вкрита оболонкою, містить клопідогрелю 75 мг;
допоміжні речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль, олія касторова гідрогенізована, макрогол 6000, гідроксипропілм етилцелюлоза (6 срс), тальк очищений, титану двоокис, заліза оксид червоний.
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Код АТС В 01AС 04.
Фармакологічні властивості. Клопідогрель – селективний інгібітор агрегації тромбоцитів, похідне тієнопіридину.
Фармакодинаміка. Клопідогрель перешкоджає зв’язуванню аденозиндифосфату (АДФ) з його рецептором на поверхні тромбоциту та активації глікопротеїнового комплексу GP IIb/IIIa під впливом АДФ. Також клопідогрель блокує агрегацію тромбоцитів, спричинену іншими факторами, через пригнічення активності тромбоцитів вивільненим аденозиндифосфатом. Клопідогрель діє шляхом не зворотного зв’язування рецепторів АДФ тромбоцитів (впродовж всього циклу життя кров’яних пластин) його активним метаболітом – тіоловим похідним. Нормальна функція тромбоутворення відновлюється тільки завдяки розвитку нових тромбоцитів (приблизно через 7 днів після припинення застосування препарату). Препарат не впливає на активність фосфодіестерази.
Антитромбоцитарний ефект клопідогрелю є дозозалежним. Після прийому разової дози статистично значиме гальмування агрегації тромбоцитів спостерігається через 2 год. Прийом повторної дози клопідогрелю значно блокує агрегацію тромбоцитів вже на перший день. Ефект посилюється прогресуючи та набуває стабільності на 3–7 день. Середній рівень гальмування агрегації під впливом дози 75 мг становить 40–60%. Після початкової дози 300 мг розвивається 80% блокада тромбоцитарної функції впродовж 5 год, а максимальна дія відзначається між 3 та 7 добою. Подовження часу кровотечі триває від 4 до 10 днів після отримання останньої дози препарату. Застосування 75 мг клопідогрелю спричиняє подовження часу кровотечі еквівалентно 500 мг тиклопідину.
Фармакокінетика. Після прийому всередину Ноклоту у дозі 75 мг клопідогрель швидко всмоктується зі ШКТ, натомість концентрація у плазмі крові є незначною і навіть через 2 год після прийому не набуває межі виміру (0,025 мкл/г). Всмоктування клопідогрелю на основі вивчення метаболітів, які виводяться з сечею, становить понад 50%. Клопідогрель інтенсивно біотрансформується в печінці до основного метаболіту – фармакологічно-неактивного похідного карбоксил ової кислоти, який становить близько 85% від циркулюючої в плазмі сполуки. Максимальна концентрація у плазмі крові цього метаболіту після повторних прийомів Ноклоту в дозі 75 мг становить майже 3 мг/л та спостерігається приблизно через 1 год після прийому. Фармакокінетика основного метаболіту має лінійну залежність у межах дозування від
50 до 150 мг. Клопідогрель та його основний метаболіт не зворотно зв’язуються з білками крові in vitro (98% та 94%, відповідно). Такий зв’язок лишається ненасиченим in vitro у широких межах концентрацій. Період напів виведення (Т1/2) основного метаболіту становить 8 год. Активний метаболіт клопідогрелю – тіолове похідне – утворюється шляхом окислення клопідогрелю до 2-оксо-клопідогрелю та наступного гідролізу. Окислювальний етап регулюється в основному ізоферментами цитохрому. Активний тіоловий метаболіт швидко та не зворотно зв’язується з рецепторами тромбоцитів. Цей метаболіт у плазмі крові не виявляється.
Після прийому всередину із сечею виводиться приблизно 50% клопідогрелю та приблизно 46% з калом впродовж 120 год (5 днів) після прийому.
Концентрація основного метаболіту в плазмі крові пацієнтів похилого віку (75 років та більше) значно вище порівняно зі здоровими добровольцями молодого віку. Однак більш високі концентрації у плазмі крові не супроводжувались змінами в агрегації тромбоцитів та часі кровотечі.
Концентрації основного метаболіту в плазмі крові при прийомі 75 мг на добу виявилися меншими у пацієнтів з тяжкими захворюваннями нирок (кліренс креатині ну (КК)
5–15 мл/хв.) порівняно з пацієнтами із захворюванням нирок середньої тяжкості (КК 30–60 мл/хв) та здоровими добровольцями. Хоча ефект інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів виявився зниженим (25%) порівняно з таким ефектом у здорових добровольців, час кровотечі був подовжений на рівні із здоровими добровольцями, які отримували клопідогрель у дозі 75 мг на добу.
Показання для застосування. Профілактика атеротромбозу та його ускладнень (церебральної, коронарної та ретинальної ішемії; повторних судинних подій: інфаркту міокарда, ішемічного інсульту, транзиторних ішемічних атак):
- у хворих, які нещодавно (від декількох днів до 35 днів після виникнення) перенесли інфаркт міокарда, ішемічний інсульт (від 7 днів до 6 місяців після виникнення), та хворих з діагностованим захворюванням периферичних артерій (ураження або атеросклероз судин нижніх кінцівок);
- у хворих на гострий коронарний синдром (ГКС) без елевації сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ);
- у хворих після операції стентування коронарних артерій у комбінації з ацетил саліциловою кислотою.
Спосіб застосування та дози
Рекомендоване дозування для дорослих: призначають Ноклот 75 мг 1 раз на добу незалежно від прийому їжі.
У хворих з гострим коронарним синдромом (ГКС) без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q) лікування рекомендовано починати з одноразової дози Ноклоту 300 мг, а надалі продовжувати дозою 75 мг на добу (при відсутності протипоказань доцільно доповнювати лікування комбінацією з ацетил саліциловою кислотою дозою 75–325 мг на добу). Препарат рекомендовано приймати кожен день приблизно в однаковий час. Якщо час прийому пропущений впродовж наступних 12 годин, то цю разову дозу препарату хворому можна прийняти, а наступну дозу треба приймати у звичний час. Але якщо після пропуску чергової дози пройшло більш як 12 годин, то треба пропустити цей прийом і наступну разову дозу хворому приймати у звичний час. Не слід призначати подвійну дозу для компенсування пропущеної. Оптимальна тривалість лікування не встановлена. Ефективним є застосування схеми лікування тривалістю до 12 місяців, максимальний ефект відзначається через 3 місяці після початку лікування.
Курс профілактичного застосування комбінації Ноклоту 75 мг на добу з ацетил саліциловою кислотою (75–100 мг на добу) при стентуванні коронарних артерій проводиться 6–9 місяців, при цьому терапія розпочинається за декілька днів до операції.
Корекція дози для пацієнтів похилого віку та пацієнтів з нирковою недостатністю не потрібна.
Безпечність та ефективність застосування препарату для лікування дітей не встановлені.
Побічна дія. Клінічно значимі побічні дії, які відзначалися у зв’язку із застосуванням клопідогрелю у пацієнтів впродовж року та довше, включали:
- з боку системи згортання крові: шлунково-кишкові кровотечі (2%), з них такі, що потребували госпіталізації, – 0,7%; геморагічні інсульти (0,4%), інші кровотечі (7,3%), з них тяжкі 0,6% (внутрішньо черепні, шлунково-кишкові, ретроперитонеальні, м’язево- скелетні, очні, носові, респіраторні, гематурія та кровотечі з операційної рани, декілька летальних випадків), найчастіше спостерігались пурпура, носові кровотечі, кровотечі у місці ін’єкції, рідше – гематоми, гематурія, більшість кровотеч відзначалася у перший місяць лікування;
- з боку системи кровотворення: тромбоцит опенія (0,3%), дуже рідко – тяжка нейтропенія (0,05%) та тяжка тромбоцит опенія (0,2%); в окремих випадках –тромботична тромбоцит опенічна пурпура, агранулоцит оз (0,02%), анемія та в окремих випадках а пластична анемія (0,01%).
- порушення функції сечовидільної системи: дуже рідко спостерігалося порушення функції нирок та зміна рівня креатині ну;
- порушення гепатобіліарної системи: загалом – 3,5%; дуже рідко реєструвалась зміна показників функціональних тестів (підвищення рівня трансаміназ) та гепатит;
- з боку нервової системи: головний біль, запаморочення, парестезія (22,3%);
- з боку системи травлення: біль у животі, диспепсія, діарея, нудота, загалом – 27,1%, з них клінічно важливі – 3%, діарея – 4,5%, рідко – запор, блювання, метеоризм, гастрит. Пептична виразка шлунка та дванадцяти палої кишки (0,7%);
- дерматологічні та алергічні реакції: загалом – 15,8%, з них тяжкі – (0,7%); висипання (4,2%), свербіж (3,3%). Спостерігались реакції підвищеної чутливості, котрі проявлялися у вигляді макулопапульозного або еритематозного висипання, кропив’янки, бульозного висипання, поліморфної еритеми. В окремих випадках були відзначені бронхоспазм, набряк Квінке, анафілактична реакція, лихоманка, артралгія та артрит.
Дуже рідко спостерігалось порушення відчуття смаку, галюцинації та сплутаність свідомості.
Протипоказання. Підвищена чутливість до активної речовини препарату або до будь-якого з його компонентів.
Загострення виразкової хвороби шлунка або дванадцяти палої кишки, порушення функції печінки;
Ризик виникнення гострої кровотечі (наприклад внаслідок пептичної виразки або внутрішньо черепна кровотеча).
Вагітність, період лактації, дитячий вік.
Передозування. Внаслідок застосування клопідогрелю в дозі 1 050 мг (еквівалент 14 стандартним таблеткам 75 мг) не було відзначено будь-яких небажаних побічних явищ, які б потребували застосування спеціальних терапевтичних заходів, та відновлення відбувалося без ускладнень.
При разовому внутрішньому застосуванні 600 мг клопідогрелю здоровими добровольцями побічні явища не відзначалися. Час кровотечі був подовжений в 1,7 раза, що відповідає показнику, зареєстрованому після застосування терапевтичної дози.
Однак, базуючись на біологічної імовірності, трансфузія тромбоцитів може бути відповідним заходом для зворотності фармакологічної дії клопідогрелю, якщо є необхідність у швидкій нейтралізації наслідків передозування.
Особливості застосування. З обережністю призначають Ноклот при підвищеному ризику кровотеч внаслідок травми, оперативних втручань, порушення системи гемостазу. При запланованих хірургічних втручаннях (якщо антиагрегантна дія небажана) курс Ноклоту слід припинити за 7 днів до операції.
З обережністю призначають Ноклот з тяжкими порушеннями функції печінки, при яких можливе виникнення геморагічного діатезу, оскільки досвід застосування препарату у таких пацієнтів обмежений. З обережністю призначають Ноклот з іншими не стероїдними протизапальними засобами (рекомендовано не перевищувати дозу ацетил саліцилової кислоти 100 мг на добу курсом лікування не більше року) та іншими лікарськими засобами, які мають
антиагрегантну дію. Якщо таке призначення є необхідним, а також після травми або оперативного втручання впродовж першого тижня лікування необхідно робити дослідження системи гемостазу.
Хворих слід попередити, що зупинка кровотечі внаслідок дії препарату може потребувати більше часу, ніж звичайно, тому вони повинні повідомляти лікарю про кожний випадок незвичайної кровотечі.
При появі симптомів надмірної схильності до кровотеч (кровотечі ясен, менорагії, гематурія) показано контроль системи гемостазу (час кровотечі, кількість тромбоцитів, тести функціональної активності тромбоцитів). Рекомендовано регулярне спостереження за лабораторними показниками функції печінки.
Ноклот не впливає на здатність керувати автомобілем і виконувати роботи, що потребують підвищеної уваги.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. При одночасному застосуванні клопідогрелю з ацетил саліциловою кислотою відзначається потенційована дія на агрегацію тромбоцитів. Одночасне застосування ацетил саліцилової кислоти у дозі
500 мг двічі на добу не спричинило істотного подовження часу кровотечі порівняно з моно терапією клопідогрелєм.
При одночасному застосуванні з гепарином клопідогрель не змінює загальну потребу в гепарині та дію гепарину на згортання крові. Одночасне тривале застосування з гепарином не змінювало антиагрегантної дії клопідогрелю на тромбоцити.
При одночасному застосуванні з рекомбінованим активатором тканинного плазміногену (rt-PA) з гепарином та клопідогрелем частота виникнення клінічно значиме кровотечі була аналогічна тій, що спостерігалася у випадку спільного застосування rt-PA та гепарину.
Безпечність спільного застосування клопідогрелю з варфарином не встановлена.
Комплексне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч.
Не спостерігається клінічно значимої фармакодинамічної взаємодії застосування клопідогрелю разом з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами. Практично незмінна фармакодинамічна активність при одночасному застосуванні з фенобарбіталом, циметидином або естрогенами. Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну при одночасному застосуванні з клопідогрелем залишаються незмінними.
Антацидні засоби не змінювали показники абсорбції клопідогрелю.
Оскільки клопідогрель може інгібувати активність одного з ензимів цитохрому P450 (CYP2C9), рівень деяких лікарських засобів у плазмі крові (наприклад, фенітоїну, толбутамолу) може бути підвищеним, оскільки вони метаболізуються за допомогою CYP2C9.
Не відзначено взаємодії клопідогрелю з діуретиками, бета-адрено блокаторами, інгібіторами АПФ, блокаторами кальцієвих каналів, засобами, що знижують вміст холестерину в крові, а також засобами, які розширюють коронарні судини, гіпоглікемічними препаратами, проти епілептичними засобами, гормонозамісними препаратами.
Умови та термін зберігання. При температурі нижче 25°С. У захищеному від світла, недоступному для дітей місці. Термін придатності 2 роки.
Умови відпуску. За рецептом.
Упаковка. По 10 таблеток, вкритих оболонкою, у стрипі. 1 або 2 стрипи у картонній коробці.
Виробник. Каділа Хелткер Лтд. Источник
Адреса. Sarkhej-Bavla N.H. No.8A, Moraiya, Tal: Sanand, Dist: Аhmedabad 382 210, Індія.