І Н С Т Р У К Ц І Я
для медичного застосування препарату
ВЕЛБУТРИН™
(WELLBUTRIN SR™)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: bupropine; (+/-)-2-(терт-бутиламіно)-3’-хлоропропіофенолу гідро хлорид;
основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі білі таблетки, вкриті плівкою, з білою серцевиною та написом чорною фарбою з одного боку “GX CH7”;
склад: 1 таблетка містить бупропіону гідро хлориду 150 мг;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, гіпромелоза, цистеїну гідро хлориду моногідрат, магнію стеарат, концентрат білого барвника (Opadry OY-7300 Білий або Opadry YS-1-18202-A Білий), карнаубський віск, чорна харчова фарба.
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою, пролонгованої дії.
Фармакотерапевтична група. Антидепресанти. Код АТС N06A X12.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Бупропіон є селективним інгібітором нейронального захоплення катехоламінів (норадреналіну та дофаміну) з мінімальним впливом на захоплення індол амінів (серотонін) і відсутністю пригнічення моноамін оксидази.
Фармакокінетика.
Абсорбція
Після перорального призначення таблеток бупропіону здоровим добровольцям максимальна концентрація в плазмі досягалася через 3 години.
За даними трьох клінічних досліджень можна припустити, що рівень бупропіону може підвищуватись, якщо його приймати разом з їжею. При прийомі разом з їжею пік концентрації бупропіону у плазмі (Cmax) збільшується на 11%, 16% та 35%, а загальний його рівень (AUC) підвищується на 17%, 17% та 19% у трьох дослідженнях.
Бупропіон та його метаболіти мають лінійну кінетику при тривалому призначенні в дозах від 150 мг до 300 мг на добу.
Розподіл
Бупропіон підлягає широкому розподілу – його об’єм розподілу становить приблизно 2000 л. Бупропіон і його метаболіт гідроксибупропіон помірно зв’язуються з білками плазми (84% і 77%, відповідно). Ступінь зв’язування з білками метаболіту треогідробупропіону становить приблизно половину того, що спостерігається для бупропіону.
Метаболізм
Бупропіон інтенсивно метаболізується в організмі людини. У плазмі ідентифіковано три фармакологічно активних метаболіти: гідроксибупропіон і його аміно алкогольні ізомери – треогідробупропіон і еритрогідробупропіон.
Елімінація
Приблизно 87% бупропіону виводиться з сечею (з них менш ніж 10 % – у вигляді активних метаболітів), до 10 % - з випорожненнями. У незмінному стані виводиться лише 0,5% бупропіону. У середньому кліренс після перорального призначення бупропіону становить приблизно 200 л/год., а середній період напів виведення бупропіону – приблизно 20 годин.
Пацієнти з нирковою недостатністю
Дані щодо застосування бупропіону для лікування хворих із захворюваннями нирок недостатні. Елімінація головних метаболітів бупропіону може порушуватися при зниженій функції нирок.
Пацієнти з печінковою недостатністю
Фармакокінетика бупропіону та його активних метаболітів у пацієнтів з легким та помірним ступенем цирозу мало відрізняється від такої у здорових добровольців. У хворих з тяжким цирозом печінки максимальна концентрація бупропіону та площа під кривою “концентрація – час” значно підвищені, середній період напів виведення також подовжений порівняно зі здоровими особами.
Пацієнти літнього віку.
Фармакокінетичні дослідження осіб літнього віку дають неоднозначні результати. Клінічний досвід не встановив різниці у переносимості препарату літніми та молодими людьми, проте наявності більшої чутливості до нього в осіб літнього віку не можна виключати.
Показання для застосування.
Лікування депресивних станів. Якщо пацієнт позитивно реагує на лікування, продовження терапії Велбутрином ефективне для попередження рецидивів та запобігання повторенню депресивних епізодів у майбутньому.
Спосіб застосування та дози.
Препарат починає діяти не раніше, ніж через 14 днів після початку терапії. Як і при застосуванні інших антидепресантів, повний ефект препарату може бути помічений лише через декілька тижнів лікування.
Таблетки Велбутрину слід ковтати цілими, не розламуючи і не розжовуючи.
За даними досліджень можна припустити, що рівень бупропіону може підвищуватись, якщо його приймати разом з їжею.
Дорослі
Максимальна одноразова доза не повинна перевищувати 200 мг. Таблетки Велбутрину повинні застосовуватись за два прийоми з інтервалом не менш ніж 8 годин.
Поширеною побічною дією при прийомі препарату є безсоння, яке часто має минучий характер. Зменшити частоту виникнення цього явища можна, якщо утримуватись від застосування препарату перед сном (за умови дотримання 8-годинного інтервалу між дозами) або зменшити дозу препарату, якщо це клінічно обгрунтовано.
Початкове лікування:
Початкова доза становить 150 мг один раз на добу.
Повний антидепресивний ефект Велбутрину, як й інших антидепресантів, може проявитися не раніше, ніж через кілька тижнів після початку лікування.
Хворі, для яких доза 150 мг на добу є недостатньою, можуть відчути покращання при збільшенні дози до максимальної – 300 мг на добу (150 мг 2 рази на добу).
Збільшення дози понад 300 мг/добу
При відсутності клінічного покращання після застосування препарату протягом декількох тижнів у дозі 300 мг/добу пацієнтам може бути збільшена доза максимум до 400 мг/добу, за умови застосування її по 200 мг 2 рази на добу.
Підтримуюча терапія:
Гострі епізоди депресії потребують лікування антидепресантами протягом щонайменше шести місяців. Встановлено, що Велбутрин у дозі 300 мг на добу ефективний протягом тривалого (до 1 року) періоду лікування.
Застосування у хворих літнього віку
Оскільки у хворих літнього віку збільшується можливість появи ниркової недостатності, може знадобитись зменшення частоти дозування препарату.
Застосування у пацієнтів з порушенням функції нирок
Лікування слід починати зменшеними дозами, оскільки бупропіон та його метаболіти у таких пацієнтів акумулюються більшою мірою, ніж звичайно.
Застосування у пацієнтів з порушенням функції печінки
У пацієнтів з патологією печінки Велбутрин повинен застосовуватися з обережністю. Зважаючи на підвищену варіабельність фармакокінетики препарату у пацієнтів з легким та помірним ступенем цирозу печінки, необхідно робити довші інтервали між дозами.
У пацієнтів з тяжким ступенем цирозу печінки Велбутрин потрібно застосовувати надзвичайно обережно. У таких хворих доза не повинна перевищувати 150 мг через день.
Побічна дія.
За результатами клінічного застосування побічна дія систематизована за органами і системами та частотою виникнення. За частотою виникнення розподілена на такі категорії:
дуже часто ≥ 1 на 10, часто ≥ 1 на 100 та < 1 на 10, не часто ≥ 1 на 1 000 та < 1 на 100, рідко ≥ 1 на 10 000 та < 1 на 1 000, дуже рідко < 1 на 10 000.
Імунна система*
Часто: реакції гіпер чутливості такі, як кропив‘янка.
Дуже рідко: більш тяжкі реакції гіпер чутливості, включаючи ангіо невротичний набряк, задишку/бронхоспазм або анафілактичний шок.
Артралгія, міалгія і гарячка також мають місце у зв’язку з висипаннями та іншими симптомами сповільненої гіпер чутливості. Ці симптоми можуть нагадувати сироваткову хворобу.
* дивись також Шкіра та підшкірні тканини.
Метаболізм та розлади травлення
Часто: анорексія.
Нечасто: втрата маси тіла.
Дуже рідко: порушення рівня глюкози крові.
Психічні порушення
Дуже часто: безсоння.
Часто: збудження, тривожність.
Нечасто: депресія, де зорієнтованість.
Дуже рідко: агресивність, ворожість, дратівливість, неспокій, галюцинації, незвичні сни, деперсоналізація, марення, параноїдальне мислення.
Центральна нервова система
Дуже часто: головний біль.
Часто: тремор, запаморочення, порушення смаку.
Нечасто: розлади концентрації уваги.
Рідко: судоми (дивись „Особливості застосування).
Дуже рідко: дистонія, атаксія, хвороба Паркінсона, розлад координації рухів, порушення пам‘яті, парестезії, непритомність.
Очні симтоми
Часто: розлад зору.
Слухові порушення
Часто: дзвін у вухах.
Порушення з боку серця
Нечасто: тахікардія.
Дуже рідко: сильне серцебиття.
Судинні порушення
Часто: підвищення кров’яного тиску (у деяких випадках значне), почервоніння.
Дуже рідко: вазодилатація, постуральна гіпотензія.
Порушення з боку травного тракту
Дуже часто: сухість у роті, шлунково-кишкові розлади, що включають нудоту і блювання.
Часто: біль у животі, запори.
Гепатобіліарні порушення
Дуже рідко: підвищення рівня печінкових ферментів, жовтяниця, гепатит.
Шкіра та підшкірні тканини*
Часто: висипання, свербіж, пітливість.
Дуже рідко: поліморфна еритема та синдром Стівенса – Джонсона.
* дивись також Імунна система
Опорно-руховий аппарат та сполучні тканини
Дуже рідко: посіпування.
Нирки та сечовидільна система
Дуже рідко: збільшення частоти сечовиділення та/або його затримка.
Загальні розлади
Часто: гарячка, біль у грудях, астенія.
Протипоказання.
Велбутрин протипоказаний хворим на гіпер чутливість до бупропіону або будь-якого з компонентів препарату.
Велбутрин протипоказаний пацієнтам із судомними розладами.
Велбутрин протипоказаний пацієнтам, які на даний час раптово припинили прийом алкоголю або седативних препаратів.
Таблетки Велбутрину містять бупропіон і не повинні призначатися хворим, які отримують будь-який інший препарат, що містить бупропіон, оскільки частота розвитку судом є дозозалежною.
Велбутрин протипоказаний хворим з існуючою в даний час або в анамнезі нервовою булімією або анорексією, оскільки в цій групі хворих спостерігалася більша частота розвитку судом при призначенні форми бупропіону швидкого вивільнення.
Одночасний прийом Велбутрину та інгібіторів моноаміно оксидази протипоказаний. Між відміною інгібіторів МАО та початком лікування Велбутрином повинно пройти не менше 14 днів.
Передозування.
Крім дій, описаних у розділі “Побічні ефекти”, передозування спричиняє симптоми, що проявляються сонливістю, втратою свідомості та такими змінами на ЕКГ, як порушення провідності (включаючи подовження інтервалу QRS) або аритмії. Є відомості про одноразовий прийом дози, що у 10 разів перевищував максимальну терапевтичну.
Лікування: у разі передозування рекомендується госпіталізація з контролем ЕКГ та показників життєвих функцій. Необхідно переконатися в адекватній прохідності повітроносних шляхів, оксигенації та вентиляції. Невдовзі після передозування може бути корисним промивання шлунка. Рекомендується також застосування активованого вугілля. Специфічний антидот для бупропіону невідомий.
Особливості застосування.
Спеціальні застереження
Судоми
Рекомендовану дозу Велбутрину не слід перевищувати, оскільки для бупропіону характерний дозозалежний розвиток судом. У дозах, що не перевищують максимально рекомендовану добову дозу (до 400 мг Велбутрину на добу), частота розвитку судом становить приблизно 0,1% (1/1 000).
Ризик розвитку судом, пов’язаний із застосуванням Велбутрину, тісно корелює з наявністю факторів ризику. Тому Велбутрин з особливою обережністю слід призначати хворим з одним або більшим числом факторів, що сприяють підвищенню судомної готовності. Ці фактори включають:
травму голови в анамнезі;
пухлини центральної нервової системи;
судоми в анамнезі;
одночасне призначення інших препаратів, що знижують судомний поріг.
Крім того, слід бути обережними в клінічних випадках, пов’язаних з підвищеним ризиком судом. Вони включають зловживання алкоголем або седативними препаратами, діабет, для лікування якого застосовуються цукрознижувальні препарати та інсулін, використання стимуляторів або анорексантів.
Велбутрин слід відмінити і не призначати повторно пацієнтам, у яких спостерігалися судомні напади під час лікування.
Реакції гіпер чутливості
Прийом Велбутрину потрібно припинити, якщо у пацієнта в процесі лікування виникли симптоми гіпер чутливості (див. розділ „Побічна дія”). Клініцист також повинен мати на увазі, що ці симптоми можуть зберігатись і після відміни препарату, тому потрібно забезпечити хворого необхідним клінічним спостереженням та лікуванням.
Печінкова недостатність
Бупропіон інтенсивно метаболізується в печінці до активних метаболітів, які підлягають подальшому метаболізму. Не спостерігалося статистично достовірної різниці в фармакокінетиці бупропіону у пацієнтів з легким та помірним ступенем цирозу печінки порівняно зі здоровими добровольцями, але рівні бупропіону в плазмі окремих пацієнтів були дуже варіабельні. Тому Велбутрин потрібно з обережністю застосовувати у пацієнтів з патологією печінки, зменшуючи частоту дозування у хворих з легким та помірним ступенем цирозу печінки.
Велбутрин необхідно вкрай обережно призначати пацієнтам з тяжким цирозом печінки. Цим хворим необхідно зменшити частоту дозування, оскільки пікові концентрації бупропіону в них значно підвищені і значно більшою мірою, ніж звичайно, відбувається накопичення препарату.
Всіх пацієнтів з патологією печінки необхідно ретельно обстежувати на предмет можливих побічних явищ (наприклад, безсоння, сухість у роті, судоми), які можуть вказувати на високі рівні препарату або його метаболітів.
Хворі з нирковою недостатністю та хворі літнього віку
Бупропіон та його метаболіти виводяться переважно нирками. Тому лікування хворих з ураженнями нирок повинно починатися зі зменшених доз, оскільки бупропіон та його метаболіти у таких хворих накопичуються більшою мірою, ніж звичайно. Необхідне ретельне спостереження за хворим через ризик розвитку можливих побічних ефектів (наприклад, безсоння, сухість у роті, судоми), які можуть вказувати на високі рівні препарату або його метаболітів.
Клінічний досвід використання бупропіону не виявив будь-яких розбіжностей щодо переносимості у людей літнього віку порівняно з іншими дорослими пацієнтами. Однак не можна виключати наявності більшої чутливості до препарату у деяких літніх осіб. Для пацієнтів літнього віку характерна знижена функція нирок, тому потрібно зменшувати дозу.
Погіршення клінічного стану та ризик суїцидів, асоційованих із психічними розладами
У пацієнтів, хворих на депресію, може загострюватись симптоматика депресивного стану та/або здатність до сприйняття та формування суїцидальних думок і поведінки (суїцид альність), незалежно від того, приймають вони антидепресивні препарати чи ні. Ризик цього залишається протягом всього часу до початку істотної ремісії. Оскільки покращання стану може не настати під час перших тижнів (або більше) лікування, пацієнт повинен бути під пильним наглядом з метою виявлення ознак клінічного погіршення стану (включаючи появу нових симптомів) або суїцидальності, особливо на початку курсу лікування або під час зміни дозування, як збільшення його, так і зменшення. З огляду на загальний клінічний досвід вважається, що при застосуванні всіх антидепресантів існує ризик збільшення суїцидів на ранніх стадіях одужання.
Хворі із суїцидальною поведінкою або намірами в анамнезі, хворі молодого віку та хворі, які виявляють великою мірою здатність до формування та сприйняття суїцидальних ідей до початку лікування, є групою великого ризику стосовно суїцидальних думок та суїцидальних спроб, тому повинні бути під пильним контролем під час лікування.
Пацієнти (та особи, які доглядають за пацієнтами) повинні бути попереджені про необхідність пильного контролю за будь-яким погіршенням їхнього стану (включаючи появу нових симптомів) та/або появою суїцидальних думок/поведінки або намірів заподіяти собі шкоду. У разі появи таких симптомів, слід одразу звернутись по медичну допомогу. Треба мати на увазі, що поява нейропсихіатричних симптомів може бути пов‘язана як з основною хворобою, так і з прийомом препарату.
Хворі з погіршенням стану (включаючи розвиток нових симптомів) та/або появою суїцидальних думок/поведінки, особливо, якщо ці симптоми є тяжкими, виникають раптово або не є частиною існуючих симптомів, потребують вирішення питання про заміну терапевтичного режиму лікування, враховуючи можливість припинення лікування.
Нейропсихіатричні симптоми, включаючи манію та біполярні розлади
Існують повідомлення про появу нейропсихічних симптомів. Зокрема, у пацієнтів, хворих на психічні захворювання, спостерігалась психотична та маніакальна симптоматика. Додатково великий депресивний епізод може бути початковим проявом біполярного розладу. Існує загальноприйнята думка (але не підтверджена клінічними дослідженнями), що лікування таких епізодів антидепресантами самостійно може збільшувати ймовірність посилення змішаних/маніакальних епізодів у хворих з ризиком розвитку біполярних розладів. Обмежені клінічні дані про застосування бупропіону у комбінації із стабілізаторами настрою у хворих на біполярні розлади в анамнезі дають можливість припустити низький ступінь появи манії. До початку лікування антидепресантами хворі повинні пройти адекватну перевірку з метою виявлення у них ризику появи біполярних розладів, така перевірка повинна включати в себе деталізовану психіатричну історію хвороби, в тому числі історію хвороби членів сім‘ї про наявність у них суїцидів, біполярних розладів та депресії.
Серцево-судинні захворювання
Клінічний досвід застосування бупропіону для лікування депресії у хворих на серцево-судинні захворювання обмежений. Тому препарат слід застосовувати з обережністю. Однак у клінічних дослідженнях із застосуванням бупропіону для відвикання від куріння у хворих з серцево-судинними хворобами препарат переносився добре.
Кров‘яний тиск
У клінічному дослідженні за участю хворих, які не хворіли на депресію (включаючи як пацієнтів, які курили, так і пацієнтів, які не курили) і мали неліковану І стадію гіпертензії, застосування бупропіону не призводило до статистично значимого впливу на кров‘яний тиск. Однак спостерігались спонтанні повідомлення про підвищення кров‘яного тиску (інколи тяжкі, див. розділ „Побічна дія”). Сумісне застосування бупропіону та нікотинової трансдермальної системи може призводити до підвищення кров‘яного тиску (див. розділ „Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).
Застосування у дітей та підлітків
Велбутрин не показаний для лікування дітей та підлітків віком до 18 років. Безпечність та ефективність Велбутрину у пацієнтів віком до 18 років не встановлені.
Лікування антидепресантами пов‘язане зі збільшеним ризиком виникнення суїцидальних думок та поведінки у дітей і підлітків, хворих на депресивні та інші психічні розлади.
Вагітність та лактація
Безпечність застосування Велбутрину в період вагітності не встановлена.
Призначення Велбутрину під час вагітності допустимо лише у випадках, коли очікувана користь буде вища за можливий ризик.
За даними ретроспективного дослідження (7006 немовлят), не було відзначено збільшення рівня вроджених (2,3%) або серцево-судинних (1,1%) вад розвитку після застосування бупропіону (1213 немовлят) у першому триместрі вагітності порівняно із застосуванням інших антидепресантів (4743 немовлят) у першому триместрі вагітності (2,3% і 1,1% для вроджених та серцево-судинних вад відповідно або при застосуванні бупропіону (1049 немовлят) після першого триместру (2,2% і 1,1% відповідно).
Оцінка досліджень на тваринах не виявила прямого або непрямого шкідливого впливу на розвиток ембріона і плода, перебіг вагітності, пери- і постнатальний розвиток.
Оскільки бупропіон та його метаболіти екскретуються в грудне молоко, матерям, що годують груддю, рекомендовано відмовитися від грудного годування в період прийому Велбутрину.
Вплив на здатність керувати автомобілем та роботу з іншими механізмами.
Як і інші препарати, що впливають на ЦНС, бупропіон може впливати на здатність виконувати завдання, що потребують підвищеної уваги та координації рухів. Тому пацієнти повинні бути обережні при керуванні автомобілем та іншими механізмами, доки вони не впевняться, що Велбутрин не порушує їх функції.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Бупропіон метаболізується у свій основний активний метаболіт – гідроксибупропіон головним чином за допомогою цитохрому Р450 ІІВ 6 (CYP2B6). Тому необхідно з обережністю призначати Велбутрин одночасно з препаратами, які впливають на ізофермент CYP2B6 (наприклад, орфенадрин, циклофосфамід, іфосфамід, тиклопідин, клопідогрел).
Хоча бупропіон не метаболізується ізоферментом CYP2D6, дослідження in vitro Р450 у людей показали, що бупропіон і гідроксибупропіон є інгібіторами метаболічного шляху CYP2D6. У фармакокінетичних дослідженнях на людях призначення бупропіону підвищувало рівень у плазмі дезіпраміну. Ця дія спостерігалася протягом щонайменше семи днів після останньої дози бупропіону. Одночасне застосування з препаратами, що метаболізуються переважно цим ізоферментом (такими, як окремі b-блокатори, антиаритміки, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти, антипсихотичні засоби), повинно починатися з мінімальних доз супутнього препарату. Якщо Велбутрин включають до плану лікування хворого, що вже отримує препарат, який метаболізується CYP2D6, слід оцінити необхідність зменшення дози цього препарату, особливо для засобів з вузьким терапевтичним індексом.
Хоча циталопрам первинно не метаболізується CYP2D6, за даними одного дослідження бупропіон збільшує Сmax і AUC циталопраму на 30% і 40% відповідно.
Оскільки бупропіон інтенсивно метаболізується, одночасне призначення ліків, що посилюють метаболізм (наприклад, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн) або пригнічують метаболізм, може змінювати його клінічну активність.
За даними клінічного дослідження на здорових добровольцях, ритонавір у дозах 600 мг 2 рази на день зменшує AUC і Cmax бупропіону на 64% і 59% відповідно. Вважається, шо цей ефект пов‘язаний з метаболізмом, однак, за даними досліджень in vitro, ритонавір гальмує метаболізм CYP2D6, тому, не можна перевищувати рекомендовані для застосування дози бупропіону. Результат застосування ритона віру у більш уживаній дозі 100 мг 2 рази на день на бупропіон невідомий.
Хоча, за даними клінічних досліджень, не було виявлено фармакокінетичної взаємодії між бупропіоном і алкоголем, однак існують окремі повідомлення про побічну нейропсихіатричну дію або зменшення толерантності до алкоголю у пацієнтів, які під час лікування Велбутрином вживають алкоголь. Прийом алкоголю під час лікування Велбутрином слід мінімізувати або уникати прийому повністю.
Обмежені клінічні дані демонструють більшу частоту нейропсихіатричних побічних ефектів у хворих, які отримують бупропіон одночасно з леводопою або амантадином. Призначення Велбутрину хворим, що отримують леводопу або амантадин, повинно виконуватися обережно.
За даними досліджень на 12 пацієнтах, багаторазовий прийом бупропіону не мав статистично значимого впливу на фармакокінетику однієї дози ламотриджину, за винятком невеликого збільшення площі під кривою «концентрація-час» для глюкуроніду ламотриджину.
Одночасне застосування Велбутрину і нікотинової трансдермальної системи (НТС) може спричинити підвищення рівня кров’яного тиску.
За даними досліджень можна припустити, що рівень бупропіону підвищується при його застосуванні разом із їжею.
Умови та термін зберігання.
Зберігати при температурі не вище 25°С у недоступному для дітей місці.
Термін придатності – 2 роки.
Упаковка. По 60 таблеток у блістерах у картонній коробці.
Умови відпуску. За рецептом.
Виробник. ГлаксоСмітКляйн Інк., (США), GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A. (Польща),
DSM Pharmaceuticals Inc (США). Источник
Адреса. GlaxoSmithKline Inc., Zebulon USA; GlaxoSmithKline Pharamaceuticals SA, Poznan Poland. DSM Pharmaceuticals Inc США.