ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

СЕРТИКАН

(CERTICAN^®)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: everolimus;

основні фізико-хімічні властивості: таблетки від білого до жовтуватого кольору, з вкрапленнями, круглі, плоскі, зі скошеним краєм; 0,25 мг: вигравірувано "C" на одному боці і "NVR" - на іншому; 0,5 мг: вигравірувано "CH" на одному боці і "NVR" - на іншому; 0,75 мг: вигравірувано "CL" на одому боці і "NVR" - на іншому; 1,0 мг: вигравірувано "CU" на одному боці і "NVR" - на іншому;

склад: 1 таблетка містить 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 та 1 мг еверолімусу;

допоміжні речовини: гідрокситолуол бутильований (E321), магнію стеарат, лактози моногідрат, гіпромелоза, кросповідон, лактоза безводна.

Форма випуску. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Селективні імуноcупресанти. Код АТС L04A A18.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Еверолімус, інгібітор активації Т-клітин, запобігає відторгненню алогенного трансплантата на моделях алотрансплатації гризунів і не людиноподібних приматів. Він чинить імуносупресивну дію шляхом інгібування проліферації Т-клітин, активізованих антигеном і, отже, клонального збільшення, керованого інтерлейкінами специфічних Т-клітин, наприклад інтерлейкіном-2 і інтерлейкіном-15. Еверолімус інгібує внутрішньоклітинну передачу сигналу, що звичайно приводить до проліферації клітин у разі зв'язування цих факторів росту T-клітин з їх рецепторами. Блокування цього сигналу еверолімусом викликає пригнічення клітин у стадії G₁-клітинного циклу.

На молекулярному рівні еверолімус утворює комплекс із цитоплазматичним білком FKBP-12. У присутності еверолімусу пригнічується фосфорилування р 70 S6-кінази, стимульоване фактором росту. Оскільки фосфорилування р 70 S6-кінази знаходиться під контролем FRAP (також називається mTOR), ці дані припускають, що комплекс еверолімус-FKBP-12 зв'язується й у такий спосіб впливає на функцію FRAP. FRAP - основний регуляторний білок, що керує метаболізмом клітин, ростом і проліферацією; у такий спосіб порушення функції FRAP приводить до пригнічення клітинного циклу, викликаного еверолімусом.

Отже, еверолімус відрізняється від циклоспорину за способом дії. На до клінічних моделях алотрансплантації комбінація еверолімусу і циклоспорину була більш ефективною, ніж тієї чи іншої сполуки окремо.

Дія еверолімусу не обмежується T-клітинами. Еверолімус повністю пригнічує проліферацію кровотворних клітин і не кровотворних клітин, стимульованих фактором росту, таких як судинні клітини гладких м'язів. Внаслідок проліферації судинних клітин гладких м'язів, стимульованих фактором росту, ушкоджуються ендотеліальні клітини, що призводить до утворення неоінтими, яка відіграє головну роль у патогенезі хронічного відторгнення. До клінічні дослідження еверолімусу продемонстрували інгібування утворення неоінтими на моделі алотрансплантату аорти щура.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Пікові концентрації еверолімусу досягалися через 1-2 години після прийому пероральної дози. Концентрації еверолімусу в крові в пацієнтів, які перенесли трансплантацію, є пропорційними дозі 0,25-15 мг. Відносна біодоступність диспергованої таблетки в порівнянні з біодоступністю звичайної таблетки становить 0,90 (90 % CI 0,76-1,07), виходячи із співвідношення AUC. Вплив їжі: C_max і AUC еверолімусу знижувалися на 60 % і 16 % відповідно, коли таблетки приймалися з дуже жирною їжею. Щоб мінімізувати варіабельність, Сертикан слід приймати або під час їди, або незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Коефіцієнт, що відображає співвідношення концентрації еверолімусу в крові і концентрації в плазмі, яка залежить від діапазону концентрацій 5-5000 нг/мл, становить 17 % і 73 %. Зв'язування з білками плазми становить приблизно 74 % у здорових суб'єктів і пацієнтів з помірною печінковою недостатністю. Об’єм розподілу, пов'язаний з термінальною фазою (Vz/F) у пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки, становить 342 ± 107 л.

Метаболізм. Еверолімус є субстратом для CYP3A4 і P-глікопротеїну. Головними   метаболічними шляхами, ідентифікованими в людини, є моногідроксилювання і O-де алкілування. Внаслідок гідролізу циклічного лактону були утворені два головних метаболіти. Еверолімус є основним, циркулюючим у крові компонентом. Жоден з головних метаболітів не сприяє значною мірою імуносупресивній активності еверолімусу.

Виведення. Після одноразового прийому міченого радіоізотопом еверолімусу пацієнтами, які перенесли трансплантацію і одержують циклоспорин, основна частина радіо активності (80 %) була виявлена у фекаліях, і лише незначна частина (5 %) виводилася із сечею. Вихідний лікарський засіб не був виявлений ні в сечі, ні у фекаліях.

Фармакокінетика гомеостазу. Фармакокінетичні параметри були порівняні у пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки, і у пацієнтів, що перенесли трансплантацію серця, які отримували еверолімус двічі на день і циклоспорин у вигляді мікро емульсії. Гомеостаз був досягнутий на 4-й день, з 2-3-кратним накопиченням у рівнях крові в порівнянні з впливом після першої дози. T_max досягалося через 1-2 години після прийому дози. При прийомі дози 0,75 і 1,5 мг двічі на день C_max становило в середньому 11,1 + 4,6 і 20,3 + 8,0 нг/мл відповідно, а AUC становило в середньому 75 + 31 і 131 + 59 нг год/мл відповідно. При прийомі дози 0,75 і 1,5 мг двічі на день мінімальні рівні в крові (C_min) до прийому дози становили в середньому 4,1 + 2,1 і 7,1 + 4,6 нг/мл відповідно. Дія еверолімусу залишалося стабільною протягом першого року після трансплантації. Cmin істотно корелювало з AUC, створюючи коефіцієнт кореляції між 0,86 і 0,94. Виходячи з аналізу фармакокінетичних параметрів популяції після перорального прийому, кліренс препарату (CL/F) становив – 8,8 л/год (варіації між пацієнтами - 27%) і центральний об’єм розподілу (Vc/F) становив 110 л (варіації між пацієнтами - 36 %). Залишкова варіабельність у концентраціях препарату в крові становила 31 %. Період напів виведення – 28 ± 7 год.

Порушення функції печінки. У 8 пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості середнє значення AUC еверолімусу (клас В за класифікацією Child-Pugh) було вдвічі більше, ніж у 8 здорових людей. Величина AUC позитивно корелювала з концентрацією білірубіну в сироватці і подовженням протромбі нового часу і негативно корелювала з концентрацією альбуміну в сироватці. Величина AUC еверолімусу мала тенденцію до підвищення у порівнянні з такою у здорових суб'єктів, якщо білірубін становив > 34 мікромоль/л, протромбі новий час був > 1,3 INR (подовження > 4 сек) і/або концентрація альбуміну становила < 35 г/л. Вплив еверолімусу на AUC при тяжкій печінковій недостатності (клас С за класифікацією Child-Pugh) не був досліджений, але цей вплив, імовірно, буде такий же великий або навіть більший, ніж при печінковій недостатності помірного ступеня тяжкості.

Порушення функції нирок. Порушення функції нирок у пацієнтів після трансплантації (діапазон Cl_crea; 11-107 мл/хв) не впливало на фармакокінетичні параметри еверолімусу.

Застосування в педіатрії. CL/F еверолімусу лінійно збільшувався залежно від віку пацієнта (від 1 до 16 років), площі поверхні тіла (0,49-1,92 m²) і маси тіла (11-77 кг). Гомеостаз CL/F становив 10,2 ± 3,0 л/год/м², а період напів виведення - 30 ± 11 год. 19 пацієнтів дитячого віку (від 1 до 16 років) з нирковим трансплантатом de novo одержували   дисперговані таблетки Сертикану в дозі 0,8 мг/м² (максимум 1,5 мг) двічі на день, одночасно з циклоспорином у вигляді мікро емульсії. У цієї категорії пацієнтів AUC еверолімусу досягало 87 ± 27 нг год/мл і було таким у дорослих, які отримували 0,75 мг препарату двічі на день. Стаціонарні мінімальні рівні (С 0) становили 4,4 ± 1,7 нг/мл.

Пацієнти літнього віку. Граничне зниження CL перорально застосовуваного еверолімусу до 0,33 % на рік було оцінено в дорослих (досліджуваний віковий діапазон становив 16-70 років. Модифікація дози не потрібна.

Етнічна належність. Згідно з аналізом фармакокінетичних параметрів популяції, кліренс препарату після перорального застосування (CL/F) був (у середньому) на 20 % вище в чорношкірих пацієнтів, які перенесли трансплантацію.

Залежність ”дія-відповідна реакція”. Середня мінімальна концентрація еверолімусу (С 0) протягом 6 місяців після трансплантації залежала від частоти випадків підтвердженого біопсією гострого відторгнення і тромбоцит опенії в пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки і серця (див. Таблицю).

Таблиця

Трансплантація нирок
Мінім. рівень (С 0) (нг/мл)	≤ 3,4	3,5-4,5	4,6-5,7	5,8-7,7	7,8-15,0
Відсутність відторгнення	68%	81%	86%	81%	91%
Тромбоцит опенія (< 100 x 109/л)	10%	9%	7%	14%	17%
Трансплантація серця
Мінім. рівень (С 0) (нг/мл)	≤ 3,5	3,6-5,3	5,4-7,3	7,4-10,2	10,3-21,8
Відсутність відторгнення	65%	69%	80%	85%	85%
Тромбоцит опенія (< 75 x 109/л)	5%	5%	6%	8%	9%

Показання для застосування. Профілактика відторгнення трансплантата в дорослих хворих з низьким і помірним імунологічним ризиком після алогенної трансплантації нирки або серця. Сертикан повинен застосовуватись у комбінації з мікро емульсією циклоспорину і кортикостероїдами.

Спосіб застосування та дози. Лікування Сертиканом повинні проводити лише лікарі в умовах стаціонару, в яких є досвід імуносупресивної терапії і ведення хворих після трансплантації органів і які мають доступ до контролю рівнів еверолімусу в цілісній крові.

Дорослі. Початкова доза препарату 0,75 мг двічі на день, яка рекомендується пацієнтам, що перенесли трансплантацію нирки і серця, повинна застосовуватися якомога швидше після трансплантації. Добову дозу Сертикану слід призначати перорально в двох розподілених дозах (2 рази на добу). Сертикан потрібно приймати або з їжею, або між прийомами їжі, в один і той же час, що і циклоспорин (у вигляді мікро емульсії) (див. ”Моніторинг терапевтичних концентрацій”).

Сертикан призначений лише для перорального застосування.

Таблетки Сертикану слід ковтати цілими, запиваючи склянкою води. Для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетку цілою, є також дисперговані таблетки.

Для пацієнтів, які отримують Сертикан, може бути необхідним коригування дози, що залежить від досягнутих рівнів у крові, переносимості, індивідуальної відповідної реакції, зміни в супутньому лікуванні і клінічній картині. Урегулювання дози може здійснюватися з 4-5-денними інтервалами (див. ”Моніторинг терапевтичних концентрацій”).

Чорношкірі пацієнти. Частота підтверджених біопсією випадків гострого відторгнення трансплантата була значно вища в чорношкірих пацієнтів, ніж у не чорношкірих. Обмежена інформація вказує на те, що чорношкірим пацієнтам може бути необхідною більш висока доза Сертикану для досягнення ефективності, такої як у не чорношкірих пацієнтів при застосуванні рекомендованої для дорослих дози. Дотепер дані про ефективність і безпеку препарату обмежені, аби дати певні рекомендації щодо лікування еверолімусом чорношкірих пацієнтів.  

Застосування для лікування дітей і підлітків. Адекватні дані щодо застосування Сертикану для лікування дітей і підлітків відсутні, щоб підтвердити його застосування в цих вікових групах. Однак існує обмежена інформація про пересадження нирки в дітей.

Пацієнти похилого віку (³ 65 років). Клінічний досвід застосування препарату в пацієнтів ³ 65 років обмежений. Однак немає очевидних розходжень у фармакокінетиці еверолімусу в пацієнтів ³ 65-70 років у порівнянні з фармакокінетикою у пацієнтів більш молодшого віку.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Модифікація дози не потрібна.

Пацієнти з печінковою недостатністю. У пацієнтів з порушенням функції печінки необхідно ретельно контролю вати рівні еверолімусу в цілісній крові (С 0). Для хворих з печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифікацією Child-Pugh) дозу треба зменшити приблизно до половини нормальної дози, якщо дотримуватися двох таких умов: білірубін > 34 мікромоль/л (> 2 мг/дл), альбумін < 35 г/л (< 3,5 г/дл), протромбі новий час > 1,3 INR (пролонгування > 4 сек). Подальше титрування дози повинно ґрунтуватися на моніторингу терапевтичних концентрацій. Еверолімус не досліджувався у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Child-Pugh).

Моніторинг терапевтичних концентрацій. Рекомендується контроль терапевтичного рівня еверолімусу в цілісній крові. Згідно з даними аналізу ”вплив-ефективність і вплив-безпека”, пацієнти, у яких мінімальні рівні еверолімусу в цілісній крові (С 0) досягали > 3 нг/мл, мали більш низьку частоту підтвердженого біопсією гострого відторгнення як ниркового, так і серцевого   трансплантата, ніж пацієнти, у яких мінімальні рівні (С 0) були нижче 3 нг/мл. Рекомендована верхня межа терапевтичного діапазону - 8 нг/мл. Доза більше 12 нг/мл не досліджувалася. Ці рекомендовані діапазони еверолімусу грунтуються на даних, отриманих хроматографічними методами.

Особливо важливо контролю вати концентрації еверолімусу в крові у пацієнтів з печінковою недостатністю; при одночасному застосуванні виражених індукторів CYP3A4 або інгібіторів, а також після закінчення їх прийому; при істотному зниженні дози циклоспорину або припиненні його прийому. Концентрації еверолімусу можуть бути дещо знижені після застосування диспергованих таблеток.

Оптимально, щоб модифікація дози Сертикану здійснювалася на підставі більш ніж одного виміру мінімальної концентрації (С 0), виміряної не раніше, ніж через 4-5 днів після останньої зміни дози. Оскільки циклоспорин взаємодіє з еверолімусом, рівні еверолімусу можуть знижуватися при зменшенні дози циклоспорину (тобто мінімальна концентрація (С 0) < 50 нг/мл).

Рекомендовані дози циклоспорину при трансплантації нирок. Сертикан не слід застосовувати протягом тривалого часу одночасно з високими дозами циклоспорину. Внаслідок зниження дози циклоспорину в пацієнтів з нирковим трансплантатом, які приймають Сертикан, поліпшується функція нирок. Зменшення дози циклоспорину треба починати через місяць після трансплантації. Грунтуючись на досвіді, отриманому в дослідженні A2306, рекомендовані наступні діапазони доз циклоспорину, як визначено в протоколі (концентрації циклоспорину в крові, виміряні через 2 години після прийому дози (C2)): 0-4 тижні, 1000-1400 нг/мл, 5-8 тижнів, 700-900 нг/мл, 9-12 тижнів, 550-650 нг/мл, 13-52 тижні, 350-450 нг/мл. У цьому дослідженні виміряні мінімальні концентрації циклоспорину в крові (С 0) (нг/мл) становили: 1-й місяць: 239  ± 114; 3-й місяць: 131 ± 85; 6-й місяць: 82 ± 60; 12-й місяць: 61 ± 28. Важливо, щоб рівні еверолімусу і циклоспорину не падали нижче терапевтичного діапазону одразу після трансплантації, аби мінімізувати ризик відсутності ефективності.

Перед зменшенням дози циклоспорину необхідно встановити, що рівноважні мінімальні концентрації еверолімусу в цілісній крові (С 0) рівні або вищі 3 нг/мл.

Існують обмежені дані відносно дози Сертикану, яка застосовується разом з мінімальними концентраціями циклоспорину нижче 50 нг/мл або рівнями C2 нижчими за 350 нг/мл для підтримуючої терапії. Якщо пацієнт не може переносити зменшення дози циклоспорину, слід переглянути питання про тривалість застосування Сертикану.

Рекомендовані дози циклоспорину при трансплантації серця. Пацієнти, які перенесли трансплантацію серця, у підтримуючій фазі лікування повинні одержувати зменшену дозу циклоспорину як допустиму дозу, з метою поліпшення   ниркової функції. Якщо порушення функції нирок прогресує або якщо вимірюваний кліренс креатині ну становить < 60 мл/хв, буде потрібна модифікація режиму лікування. У пацієнтів, які перенесли трансплантацію серця, доза циклоспорину може грунтуватися на мінімальних рівнях циклоспорину в крові (С 0).

Існують обмежені дані щодо дози Сертикану і мінімальних концентрацій циклоспорину (С 0) нижче 175 нг/мл у перші 3 місяці, нижче 135 нг/мл до 6 місяців і нижче 100 нг/мл після 6 місяців при трансплантації серця.

Перед зменшенням дози циклоспорину необхідно встановити, що рівноважні мінімальні концентрації еверолімусу в цілісній крові (С 0) рівні або вище 3 нг/мл.

Побічна дія. Частота виникнення нижче перелічених побічних ефектів препарату представляла об'єднані дані, отримані від 1199 пацієнтів, в дослідженнях, що належали до розряду мультицентрових, рандомізованих, контрольованих досліджень, проведених подвійним сліпим методом, у двох із них здійснювали пересадження нирки (de novo) і в одному – пересадження серця (de novo). Сертикан застосовувався в дозі 1,5 мг або 3 мг на день протягом 12 місяців разом з циклоспорином (у вигляді мікро емульсії) і кортикостероїдами. Крім того, сюди була включена частота виникнення побічних ефектів препарату в двох відкритих дослідженнях. Ці дослідження оцінювали ефективність і безпеку Cертикану 1,5 і 3 мг на день у комбінації зі зменшеними дозами циклоспорину в реципієнтів з нирковим трансплантатом (de novo).

Побічні явища перелічені відповідно до частоти виникнення: дуже часто > 1/10, часто > 1/100 і < 1/10, іноді > 1/1000 і < 1/100, рідко > 1/10000 і < 1/1000, дуже рідко < 1/10000.

Нижче наведені дані про побічні дії, можливо або ймовірно пов'язані з прийомом Сертикану, які спостерігалися в III стадії клінічних досліджень (ниркова і серцева трансплантація). Вони наведені відповідно до стандартних класів органів MedDRA.

Інфекції та інвазії: часто - вірусні, бактеріальні і грибкові інфекції, сепсис; іноді - ранова інфекція.

Кров і лімфатична система: дуже часто - лейкопенія¹; часто - тромбоцит опенія¹, анемія¹, коагулопатія, тромботична тромбоцит опенічна пурпура/гемолітичний уремічний синдром; іноді - гемоліз.

Ендокринні порушення: іноді - гіпогонадизм у чоловіків (знижений рівень тестостерону, підвищення LH).

Порушення обміну речовин і харчування: дуже часто - гіперхолестеринемія, гіперліпідемія; часто – гіпертри гліцеридемія.

Судинні порушення: часто - гіпертензія, лімфоцеле², тромбоемболія вен.

Порушення з боку дихальної, тора кальної і медіастинальної системи: часто – пневмонія; іноді – пневмоніт.

Порушення з боку травної системи: часто - абдомінальний біль, діарея, нудота, блювання.

Порушення функції печінки і жовчного міхура: іноді - гепатит, порушення функції печінки, жовтуха, зміна показників печінкових проб³.

Шкіра і підшкірна тканина: часто - прищі, хірургічне ускладнення рани; іноді – висип.

Скелетно-м'язова система: іноді – міалгія.

Сечовидільна система: часто - інфекції сечових шляхів; іноді - некроз ниркових канальців², пієлонефрит.

З боку організму в цілому (місце застосування): часто - набряк, біль.

¹ Був встановлений дозозалежний ефект або спостерігалася більш висока частота виникнення   в пацієнтів, які отримують 3 мг на день Сертикану.

²  При нирковій трансплантації.

³  Підвищення активності g-GT, АС, АЛ.

У контрольованих клінічних випробуваннях, де стан пацієнтів перевірявся протягом року, лімфома або лімфопроліферативні захворювання спостерігалися в 1,4 % пацієнтів, які отримували Сертикан (1,5 мг або 3,0 мг на день) у комбінації з іншим імуносупресантом. Злоякісні захворювання шкіри спостерігалися в 1,3 % пацієнтів і інші види злоякісності – у 1,2% пацієнтів.

Виникнення побічних ефектів може залежати від ступеня і тривалості режиму імуносупресії. В основних дослідженнях підвищення рівня креатині ну в сироватці спостерігалося частіше у пацієнтів, які отримували Сертикан у комбінації з повною дозою циклоспорину у вигляді мікро емульсії, ніж у пацієнтів контролю. Загальна частота виникнення побічних ефектів була більш низькою при зменшенні дози циклоспорину (у вигляді мікро емульсії).

Показник безпеки застосування Сертикану в двох відкритих дослідженнях був подібний до показника, описаного в трьох основних дослідженнях, за винятком того, що підвищення рівня креатині ну в сироватці спостерігалося рідше і середні значення рівня креатині ну в сироватці були більш низькими, ніж у III стадії інших досліджень.

Протипоказання. Сертикан протипоказаний пацієнтам з відомою гіперчутливістю до еверолімусу, сиролімусу або до будь-якого з наповнювачів.

Передозування. Дані про передозування в людей дуже обмежені. Відомий одиничний випадок випадкового прийому 1,5 мг еверолімусу 2-річною дитиною, але ніякі побічні дії не спостерігалися. Одноразові дози до 25 мг, які застосовували пацієнти після трансплантації, добре переносилися.

Загальні підтримуючі заходи повинні проводитись у всіх випадках передозування.

Особливості застосування. У клінічних випробуваннях Сертикан застосовувався одночасно з мікро емульсією циклоспорину, базиліксимабом і кортикостероїдами. Адекватні дослідження застосування Сертикану в комбінації з іншими імуносупресанатами, крім зазначених, не проводилися.

Адекватні дослідження застосування Сертикану в пацієнтів з високим імунологічним ризиком не проводилися.

Еверолімус не був досліджений у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю. Тому рекомендується ретельний моніторинг рівнів еверолімусу в цілісній крові (С 0) у пацієнтів з порушенням функції печінки.

Сумісне застосування Сертикану з вираженими інгібіторами CYP3A4 (наприклад з такими, як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, ритонавір) та індукторами (наприклад з рифампіцином, рифабутином) не рекомендується, якщо користь не перевищує ризик.

Моніторинг мінімальних рівнів еверолімусу в цілісній крові (С 0) рекомендується кожного разу, коли одночасно застосовуються індуктори або інгібітори CYP3A4, а також після закінчення їх прийому.

У пацієнтів, які приймають імуносупресанти, включаючи Сертикан, може бути підвищений ризик розвитку лімфом або інших злоякісних новоутворювань, особливо шкіри. Передбачається, що абсолютний ризик скоріше пов'язаний із тривалістю та інтенсивністю імуносупресії, ніж із застосуванням певного лікарського засобу. Пацієнти повинні регулярно обстежуватись на наявність новоутворень шкіри, їм рекомендовано обмежувати вплив сонячного світла й ультрафіолетового випромінювання, використовувати відповідний сонцезахисний крем.

Надмірне пригнічення функції імунної системи робить пацієнтів схильними до інфекцій, особливо спричинених умовно патогенними мікро організмами. Повідомлялося також про фатальні інфекції і сепсис.

У клінічних випробуваннях Сертикану протимікробна профілактика пневмонії, спричиненої Pneumocystis jiroveci (carinii), здійснювалася протягом перших 12 місяців після трансплантації. Профілактику цитомегаловірусної інфекції (CMV) рекомендується проводити протягом 3 місяців після трансплантації, особливо в пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку цитомегаловірусної інфекції.

Сумісне застосування Сертикану і мікро емульсії циклоспорину в пацієнтів, які перенесли трансплантацію, було пов'язано зі збільшенням рівня холестерину і три гліцеридів у сироватці, що може потребувати відповідного лікування. У хворих, яким призначено Сертикан, потрібно контролю вати рівень ліпідів і в разі необхідності, провести терапію, що включає препарати, які знижують рівень ліпідів, і призначити відповідну дієту. Відносно хворих з наявною гіперліпідемією перед початком імуносупресивної терапії, включаючи Сертикан, слід зважити потенційну користь від лікування препаратом і можливий ризик. Так само необхідно ще раз зважити користь і ризик продовження терапії Сертиканом у хворих з тяжкою стійкою гіперліпідемією.  

У хворих, які отримують Сертикан у поєднанні з інгібітором ГМК-КоА-редуктази і/або фібратом, слід контролю вати можливий розвиток побічних ефектів, як описано у відповідній Інформації про призначення цих лікарських засобів.

Регулярний моніторинг функції нирок рекомендується всім пацієнтам. Слід мати на увазі, що в пацієнтів з підвищеним рівнем креатині ну в сироватці буде потрібна відповідна модифікація режиму імуносупресії. Необхідно дотримуватись обережності при одночасному призначенні з іншими препаратами, які мають ушкоджуючу дію на функцію нирок.

Пацієнти з поодинокими спадковими проблемами непереносимості галактози, серйозним дефіцитом лактази або з мальабсорбцією глюкозо-галактози не повинні застосовувати цей препарат.

Вагітність і лактація. Не існує адекватних даних про застосування Сертикану для лікування вагітних жінок. Дослідження на тваринах продемонстрували токсичний вплив препарату на репродуктивну функцію, включаючи ембріо токсичність і фето токсичність. Потенційний ризик для людей не встановлений. Сертикан не можна призначати вагітним, якщо потенційна користь не перевищує потенційний ризик для плода. Жінки дітородного віку повинні бути поінформовані про те, що їм необхідно використовувати ефективні методи контрацепції під час терапії Сертиканом і протягом 8 тижнів після припинення лікування.

Невідомо, чи виділяється еверолімус з грудним молоком жінок, але в дослідженнях на тваринах еверолімус і його метаболіти виявлялися в грудному молоці лактуючих щурів. Тому жінки, які приймають Сертикан, не повинні годувати груддю.

Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами. Дослідження впливу препарату на здатність керувати авто транспортом і працювати з механізмами не проводилися.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Еверолімус метаболізується головним чином у печінці і деякою мірою - у стінці кишечнику під дією CYP3A4-ізоферменту. Він також є субстратом для системи виведення багатьох лікарських препаратів, Р-глікопротеїну (РgР). Тому лікарські препарати, які впливають на CYP3A4 і/або PgР, можуть впливати на абсорбцію еверолімусу і його подальше виведення. Паралельне лікування вираженими CYP3A4-інгібіторами і/або індукторами не рекомендується. Інгібітори PgР можуть зменшувати виведення еверолімусу із клітин кишечнику і підвищувати концентрацію еверолімусу в крові. In vitro еверолімус був конкурентоздатним інгібітором CYP3A4 і CYP2D6, потенційно збільшуючи концентрації лікарських препаратів, що метаболізуються цими ферментами. Таким чином, слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні еверолімусу з CYP3A4- і CYP2D6-субстратами, які мають вузький терапевтичний індекс. Усі дослідження взаємодії in vivo проводилися без супутнього застосування циклоспорину.

Циклоспорин (інгібітор CYP3A4/PgР). Біодоступність еверолімусу істотно підвищувалася при сумісному застосуванні з циклоспорином. У дослідженні одноразової дози препарату, яка застосовувалася здоровими суб'єктами, циклоспорин у вигляді мікро емульсії (Неорал) збільшував AUC еверолімусу на 168 % (діапазон 46 % - 365 %) і C_max на 82 % (діапазон 25 % - 158 %) у порівнянні з такими при застосуванні одного еверолімусу. У разі зміни дози циклоспорину може знадобитися модифікація дози еверолімусу. Сертикан виявляв лише незначний клінічний вплив на фармакокінетику циклоспорину в пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки або серця і отримували циклоспорин у вигляді мікро емульсії.

Рифампіцин (індуктор CYP3A4). Попереднє лікування здорових суб'єктів багаторазовими дозами рифампіцину призводило до збільшення кліренсу еверолімусу приблизно в 3 рази, знижуючи Cmax на 58% і AUC на 63% після одноразового прийому Сертикану. Комбінація з рифампіцином не рекомендується.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) і прав астатин (субстрат Pg). Одноразове застосування Сертикану здоровими суб'єктами одночасно з аторв астатином або прав астатином не впливало на фармакокінетику аторвастатину, прав астатину і еверолімусу, як і на загальну біореактивність HMG-Co-редуктази в плазмі, клінічно значущою мірою. Однак ці результати не можуть екстраполюватися на інші інгібітори HMG-Co-редуктази.

Пацієнти повинні бути перевірені щодо розвитку рабдоміолізу й інших побічних ефектів, як описано в Інформації про призначення інгібіторів HMG-Co редуктази.

Інші можливі взаємодії. Помірні інгібітори CYP3A4 і PgР можуть підвищувати рівні еверолімусу в крові (наприклад протигрибкові засоби: флуконазол, макролідні антибіотики: еритроміцин, блокатори кальцієвих канальців: верапаміл, нікардипін, дилтіазем; інгібітори протеази: нелфінавір, індинавір, ампренавір. Індуктори CYP3A4 можуть підвищувати метаболізм еверолімусу і зменшувати рівні еверолімусу в крові (наприклад звіробій (Hypericum perforatum), антиконвульсанти: карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, анти-ВІЛ-препарати: іфавіренц, невірапін).

Грейпфрут і грейпфрутовий сік впливають на активність цитохрому P450 і PgР, тому його вживання слід уникати.

Вакцинація. Імуносупресанти можуть впливати на відповідну реакцію на щеплення, тому вакцинація, проведена під час лікування Сертиканом, може бути менш ефективною. Застосування живих вакцин слід уникати.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі не вище 30⁰С у захищеному від світла і вологи місці. Зберігати у недоступному для дітей місці. Термін придатності - 30 місяців.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. По 60 таблеток в упаковці.

Виробник. Novartis Pharma AG / Новартіс Фарма АГ. Источник

Адреса. Basel, Switzerland / Базель, Швейцарія.