ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
АГРЕНОКС®
(AGRENOX®)
Загальна характеристика:
основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули, що складаються з червоної непрозорої кришечки та непрозорої основи кольору слонової кістки; вміст капсул – жовті пелети та круглі, білі, двоопуклі, покриті таблетки з пласкими краями;
склад: 1 капсула з модифікованим вивільненням містить дипіридамолу 200 мг і кислоти ацетил саліцилової 25 мг;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, кремній колоїдний, алюмінію стеарат, цукроза, акація, титану діоксид, тальк, кислота винна (сферична), кислота винна (порошкоподібна), полівідон, євдрагіт S 100, гіпромелози фталат НР 55, гіпромелоза, триацетин, диметоцин 350, кислота стеаринова, желатин.
Форма випуску. Капсули з модифікованим вивільненням.
Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на систему крові та гемопоез. Антитромботичні засоби. Антиагреганти, комбінації.
Код АТС В 01А С 30.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Антитромботичний ефект комбінації ацетил саліцилової кислоти та дипіридамолу базується на дії різних біохімічних механізмів.
Ацетил саліцилова кислота необоротно інактивує ензим циклогенази в тромбоцитах, тим самим попереджуючи утворення тромбоксану А 2, який є сильним індуктором тромбоцитарної агрегації та звуження судин.
Дипіридамол блокує поглинання аденозину еритроцитами, тромбоцитами, ендотеліальними клітинами; пригнічення сягає приблизно до 80%, залежить від дози у терапевтичних концентраціях (0,5–2 мкг/мл). Відповідно, спостерігається локальне підвищення концентрації аденозину, який впливає на рецептор тромбоцитів А2, стимулюючи утворення аденілатциклази і тим самим підвищуючи рівень цАМФ у тромбоцитах.
Таким чином відбувається гальмування агрегації тромбоцитів у відповідь на різні подразники, такі як фактор активації тромбоцитів (ФАТ), колаген, аденозиндифосфат (АДФ). Послаблення агрегації тромбоцитів зменшує споживання тромбоцитів та приводить до нормалізації їх рівня. Крім того, аденозин має вазодилатацій ну дію, і це є одним із механізмів, завдяки якому дипіридамол спричиняє розширення судин.
Було також показано, що у пацієнтів з інсультом дипіридамол зменшує щільність протромботичних поверхневих білків (тромбі новий рецептор PAR-1) на тромбоцитах, а також знижує рівень С-реактивного білку (CRP) і фактору фон Віллебранда (vWF). В експериментах іn vitro було показано, що дипіридамол селективно гальмує активність запальних цитокінів (моноцитарного хемоаттрактного пептиду-1 і матриксної металопротеїн ази-9), які з'являються внаслідок взаємодії тромбоцитів з моноцитами.
Дипіридамол інгібує утворення фосфодіестерази (ФДЕ) у різних тканинах. Хоча гальмування цАМФ-ФДЕ є слабким, терапевтичні концентрації дипіридамолу інгібують цГМФ-ФДЕ, тим самим покращуючи рівень цГМФ, що продукується ЕДРФ (фактором релаксації, який виробляється ендотелієм та ідентифікується як оксид азоту (NO)).
Дипіридамол збільшує вивільнення t-PA з мікро судинних ендотеліальних клітин і, як було показано, посилює дозозалежним чином антитромботичні властивості ендотеліальних клітин для запобігання утворенню тромбів на прилягаючому субендотеліальному шарі. Дипіридамол є потужним акцептором радикалів по відношенню до окси- та перокси-радикалів.
Дипіридамол також стимулює біосинтез і вивільнення ендотелієм проста цикліну.
Дипіридамол зменшує тромбоцит огенез субендотеліальними структурами завдяки підвищенню концентрації захисного медіатора 13-ГОДД (гідроксіоктадекадеїнової кислоти).
Ацетил саліцилова кислота інгібує лише агрегацію тромбоцитів, дипіридамол додатково інгібує активацію і адгезію тромбоцитів, що сприяє додатковому ефекту комбінації цих двох лікарських засобів.
У дослідженні ESPS-2 (6602 пацієнтів) АГРЕНОКС, порівняно з однією ацетил саліциловою кислотою в дозі по 50 мг на добу, знижував ризик інсульту на 23,1 % (p=0,006), а, порівняно з одним дипіридамолом уповільненого вивільнення, в дозі по 400 мг на добу знижував ризик інсульту на 24,7 % (p = 0,002). Порівняно з плацебо АГРЕНОКС знижував ризик інсульту на 37% (p <0,001).
Результати дослідження ESPS-2 були підтверджені у дослідженні ESPRIT (2739 пацієнтів). Первинною кінцевою точкою дослідження був комплексний показник, який складався з частоти летального наслідку через будь-яке судинне захворювання, частоти не фатального інсульту, не фатального інфаркту міокарда або частоти значн их ускладнень з кровотечею. У групі застосування ацетил саліцилової кислоти у поєднанні з дипіридамолом цей комплексний показник виявився на 20% нижчим (p<0.05), ніж у групі застосування однієї ацетил саліцилової кислоти.
У дослідженні PROFESS було доведено, що частота виникнення повторного інсульту/ТІА однакова в обох групах випробування (9% у групі прийому АГРЕНОКСу та 8,8% у групі клопідогрелю). Не було виявлено значної різниці між АГРЕНОКСом і клопідогрелем щодо декількох інших важливих, попередньо визначених кінцевих точок, включаючи поєднання повторного інсульту, інфаркту міокарда або смерті через судинні хвороби (13,1% в обох групах) і поєднання повторного інсульту або значної кровотечі. Не було виявлено значної різниці у неврологічному статусі за модифікованою шкалою Ранкіна (MRS) між АГРЕНОКСом і клопідогрелем через 3 місяці після повторного інсульту.
Фармакокінетика. Немає будь-якої помітної фармакокінетичної взаємодії між пелетами дипіридамолу тривалого виділення і ацетил саліциловою кислотою. Тому фармакокінетика АГРЕНОКСу є відображенням фармакокінетики його компонентів.
Дипіридамол
Спостерігається лінійна залежність для всіх терапевтичних доз дипіридамолу.
Для довго тривалого лікування дипіридамолом розроблені капсули з модифікованим вивільненням активної речовини - у вигляді пелет. Проблему Ph-залежної розчинності дипіридамолу, яка перешкоджає розчиненню у нижніх відділах шлунково-кишкового тракту (тобто там, де препарат пролонгованої дії повинен продовжувати активно виділяти діючу речовину), було подолано шляхом поєднання його з винною кислотою. Уповільнене вивільнення було досягнуто завдяки дифузній мембрані, яка наноситься на пелети у вигляді аерозольного покриття.
Різні кінетичні дослідження на пацієнтах зі стабільним станом показали, що всі фармакокінетичні параметри, що належним чином характеризують фармакокінетичні властивості препарату з модифікованим вивільненням при прийомі два рази на добу однакові або дещо кращі порівняно з таблетками дипіридамолу при прийомі три-чотири рази на добу. Біодоступність дещо вища, пікові концентрації аналогічні, концентрації перед прийомом наступної дози значно вищі, а коливання між піковою концентрацією та концентрацією перед прийомом наступної дози знижені.
Абсорбція
Абсолютна біодоступність становить близько 70%. При першому проходженні вивільняється приблизно одна третина призначеної дози, наступне призначення капсул АГРЕНОКСу з модифікованим вивільненням активної речовини припускає майже повне вивільнення дипіридамолу.
Пікові концентрації дипіридамолу у плазмі після прийому добової дози 400 мг АГРЕНОКСу (при прийомі 200 мг двічі на добу) досягаються через 2-3 год. Середня пікова концентрація у стабільному стані становить 1,98 мкг/мл (у діапазоні 1,01–3,99 мкг/мл) і концентрація перед прийомом наступної дози становить 0,53 мкг/мл (у діапазоні 0,18–1,01 мкг/мл).
Прийом їжі не впливає на фармакокінетику дипіридамолу у вигляді капсул АГРЕНОКСу з модифікованим вивільненням активної речовини.
Розподіл
Завдяки високій ліпофільності, log P 3,92 (n-октанол/0,1n, NaOH) дипіридамол розподіляється у багатьох органах.
Дипіридамол головним чином потрапляє до печінки, потім розподіляється в тканинах легенів, нирок, селезінки і серця.
Допустимий обсяг розподілу у центральному кровообігу (Vc) становить приблизно 5 літрів (приблизно об’єм плазми). Допустимий обсяг розподілу у стабільному стані становить 100 літрів, відображаючи розподіл у різних відділах організму.
Препарат не проходить крізь гематоенцефалічний бар'єр у значних кількостях.
Транс плацентарне проникнення дипіридамолу дуже низьке. Препарат у невеликій кількості потрапляє в грудне молоко.
Дипіридамол зв'язується з білками приблизно на 97-99%, перш за все він зв'язується з альфа-1-кислим глікопротеїном і альбуміном.
Метаболізм
Метаболізм дипіридамолу відбувається насамперед у печінці. Дипіридамол метаболізується насамперед шляхом кон’югації з глюкуроновою кислотою і утворює здебільшого моноглюкоронід та лише невелику кількість диглюкороніду. У плазмі представлено приблизно 80% у вигляді складної сполуки і 20% від загальної кількості у вигляді моноглюкороніду. Фармакодинамічна активність глюкуронідів дипіридамолу є значно нижчою, ніж активність дипіридамолу.
Виведення
Домінантний період напів виведення (t½α) при пероральному введенні переважно становить 40 хв., так само як і при внутрішньо венному введенні.
Ниркова екскреція основної сполуки – дуже незначна (<0,5%). Екскреція з сечею глюкуронідових метаболітів низька – 5%. Метаболіти здебільшого виводяться з жовчю і калом, з імовірністю ентерогепаторециркуляції. Повний кліренс становить приблизно 250 мл/хв., а середня тривалість знаходження – приблизно 11 год. (що складається з внутрішнього середнього часу перебування (MRT), що дорівнює приблизно 6,4 год. і середнього часу абсорбції – приблизно 4,6 год.).
Як і при внутрішньо венному введенні, тривале остаточне напів виведення (t½β) становить приблизно 13 год. Ця фаза тривалого остаточного напів виведення є відносно незначною з огляду на те, що вона представляє собою малу частку загальної AUC, що підтверджується тим фактом, що стабільний стан досягається за два дні при прийомі капсул із модифікованим вивільненням активної речовини двічі на добу.
При повторному призначенні препарату не спостерігається його істотного накопичення в організмі.
Кінетика у осіб літнього віку
Концентрація дипіридамолу у плазмі (визначена як AUC) у літніх людей (>65 років) була приблизно на 50% вищою при лікуванні таблетками та приблизно на 30% вищою при прийомі капсул із модифікованим вивільненням активної речовини АГРЕНОКС, ніж у молодих людей (<55 років). Ця відмінність спричинена переважно зниженим рівнем кліренса; при цьому рівні абсорбції були подібними.
Кінетика у осіб з порушеннями функції нирок
Оскільки виведення з організму препарату нирками є дуже незначним (5%), не очікується ніяких змін у фармакокінетиці при нирковій недостатності.
Кінетика у осіб з порушеннями функції печінки
У пацієнтів з печінковою недостатністю змін концентрації дипіридамолу в плазмі виявлено не було. Проте було виявлено зростання рівня глюкуронідів з фармакодинамічно низькою активністю. Рекомендується дозувати дипіридамол без обмежень доти, доки немає клінічних ознак печінкової недостатності.
Ацетил саліцилова кислота
Абсорбція
Після перорального введення ацетил саліцилова кислота швидко і повністю всмоктується у шлунку та кишечнику. Приблизно 30 % від введеної дози ацетил саліцилової кислоти перед системно гідролізу ється з утворенням саліцилової кислоти. Максимальна концентрація препарату в плазмі досягається через 30 хв. після прийому денної дози ацетил саліцилової кислоти у кількості 50 мг отриманої з АГРЕНОКС (при призначенні двічі на день по 25 мг), а найвища стабільна концентрація в плазмі становила приблизно 360 нг/мл для ацетил саліцилової кислоти. Максимальна концентрація саліцилової кислоти в плазмі досягається через 60 – 90 хв. та становить приблизно 1100 нг/мл.
Їжа не впливає істотно на фармакодинаміку ацетил саліцилової кислоти, що міститься в АГРЕНОКСі.
Розподіл
Ацетил саліцилова кислота швидко перетворюється на саліцилат, але залишається домінуючою формою препарату в плазмі протягом перших 20 хв. після перорального введення.
Концентрація ацетил саліцилової кислоти у плазмі швидко знижується, при цьому на півперіод приблизно становить 15 хв. Її основний метаболіт, саліцилова кислота, активно зв'язується з білками плазми, але рівень зв'язування залежить від концентрації (не є лінійним). При низьких концентраціях (<100 мкг/мл) приблизно 90% саліцилової кислоти зв'язується з альбуміном. Саліцилати легко поширюються в тканинах і фізіологічних рідинах організму, потрапляють до ЦНС, у материнське молоко і тканини плоду.
Метаболізм
Ацетил саліцилова кислота швидко метаболізується за допомогою неспецифічних естераз, перетворюючись на саліцилову кислоту.
Саліцилова кислота розпадається до саліцилуринової кислоти, саліцилфенолового глюкуроніду, саліцилацил глюкуроніду та меншою мірою до гентизинової кислоти. Утворення основних метаболітів – саліцилуринової кислоти та саліцилфенолового глюкуроніду – є легко насиченим процесом з кінетикою Міхаеліса-Ментена; іншими метаболічними шляхами є процеси першого порядку.
Виведення
Період напів виведення ацетил саліцилової кислоти становить 15-20 хв. у плазмі; основний метаболіт – саліцилова кислота – має півперіод виведення 2-3 год. при низьких дозах (наприклад, 325 мг), але він може тривати і до 30 год. при прийомі у вищих дозах через не лінійність метаболізму та зв’язування з білками плазми.
Більше 90% ацетил саліцилової кислоти виводиться у вигляді метаболітів нирками. Фракція саліцилової кислоти, що виводиться із сечею у незміненому вигляді, збільшується при підвищенні дози, а нирковий кліренс загального саліцилату також зростає при підвищенні pH сечі.
Кінетика у осіб з порушеннями функції нирок
Ниркова дисфункція: необхідно уникати призначення ацетил саліцилової кислоти хворим із тяжкою нирковою недостатністю (при швидкості клуб очкової фільтрації нижче 10 мл/хв.).
У таких пацієнтів відбувалось підвищення загальної концентрації у плазмі та збільшення вільної фракції саліцилової кислоти.
Кінетика у осіб з порушеннями функції печінки
Печінкова дисфункція: слід уникати призначення ацетил саліцилової кислоти хворим із тяжкою печінковою недостатністю. У таких пацієнтів відбувалось збільшення вільної фракції саліцилової кислоти.
Показання для застосування. АГРЕНОКС показаний для зменшення ризику виникнення інсультів у пацієнтів, які перенесли транзиторну ішемічну атаку або ішемічний інсульт.
Спосіб застосування та дози. Препарат рекомендується приймати двічі на день по 1 капсулі, одну вранці та одну ввечері, незалежно від прийому їжі.
Капсули слід приймати не розжовуючи і запивати склянкою води.
Інша схема лікування у випадку сильного головного болю. У разі появи сильного головного болю на початку лікування рекомендується перейти на застосування по одній капсулі АГРЕНОКСу перед сном та на приймання вранці ацетил саліцилової кислоти у низькій дозі. Через відсутність даних про результати застосування такої схеми, а також враховуючи те, що у пізніші терміни лікування головний біль стає меншою проблемою для пацієнтів, рекомендується якомога швидше, бажано в межах одного тижня, відновити для пацієнта звичайну схему лікування.
Тривалість курсу лікування залежить від характеру захворювання та ефективності терапії, що проводиться.
Побічна дія. Для визначення профілю побічної дії АГРЕНОКСу використані дані двох широкомасштабних досліджень (ESPS-2, PRoFESS) за участю загалом 26 934 пацієнтів, з яких 11 831 пацієнту було призначено АГРЕНОКС. Крім цього, були включені явища зі спонтанних повідомлень, які на підставі фактів та доказів кваліфіковано як побічну дію.
Через неоднорідність системи класифікації, кровотечі розподілено за кількома функціональними системами організму; нижче в Таблиці 1 наведено перелік кровотеч.
Таблиця 1. Випадки кровотечі поділяються на будь-яку кровотечу, значну кровотечу, внутрішньо черепний крововилив та крововилив у шлунково-кишковому тракті.
|
ESPS-2 |
PRoFESS |
|
АГРЕНОКС |
Плацебо |
АГРЕНОКС |
| Пацієнти, які приймали (кількість (%)) |
1650 (100) |
1649 (100) |
10055 (100) |
| Середня експозиція (роки) |
1,4 |
1,9 |
| Будь-яка кровотеча (%) |
8,7 |
4,5 |
5,3 |
| Значна кровотеча (%) |
1,6 |
0,4 |
3,3 |
| Внутрішньо черепний крововилив (%) |
0,6 |
0,4 |
1,2* |
| Крововилив у шлунково-кишковому тракті (%) |
4,3 |
2,6 |
1,9 |
| * за визначенням у PRoFESS включений внутрішньо очний крововилив (0,2%) |
Побічні ефекти, що виникають при прийомі АГРЕНОКСу, розподілено відповідно до функціональних систем організму:
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи
Тромбоцит опенія (зниження числа тромбоцитів), анемія, залізо дефіцитна анемія через приховані кровотечі у шлунково-кишковому тракті.
Порушення з боку імунної системи
Реакції підвищеної чутливості, включаючи висип, кропив’янка, тяжкий бронхоспазм та ангіо невротичний набряк.
Порушення з боку центральної та периферичної нервової системи
Внутрішньо черепний крововилив, запаморочення, головний біль, мігренеподібний головний біль (особливо на початку лікування)
Порушення з боку органів зору
Крововилив в оці.
Карді альні порушення
Тахікардія, погіршення симптомів серцево-судинних захворювань, синкопе.
Судинні розлади
Гіпотонія, припливи.
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Носові кровотечі.
Шлунково-кишкові розлади
Блювання, нудота, діарея, диспепсія, виразка шлунка, виразка дванадцяти палої кишки, виразковий гастрит, кровотечі у шлунково-кишковому тракті, абдомінальний біль.
Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини
Крововиливи на шкірі, екхимоз, гематома.
Порушення з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини
Міалгія.
Дослідження
Подовжений час кровотечі.
Пошкодження, отруєння та ускладнення при проведенні процедур
Кровотечі під час або після хірургічного втручання.
Крім того, відомі наступні побічні дії для відповідних моно компонентів, вони також розглядаються у переліку для АГРЕНОКСу.
Дипіридамол:
При моно терапії дипіридамолом були повідомлені наступні побічні ефекти:
підтверджена здатність дипіридамолу до включення у жовчні камені.
Ацетил саліцилова кислота:
При моно терапії ацетил саліциловою кислотою були повідомлені наступні побічні ефекти:
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи
Синдром дисемінованого внутрішньо судинного згортання, коагулопатія.
Порушення з боку імунної системи
Анафілактичні реакції (особливо у пацієнтів з астмою).
Порушення обміну речовин, метаболізму
Гіпоглікемія (діти), гіперглікемія, спрага, зневоднення, гіперкаліємія, метаболічний ацидоз, дихальний алкалоз.
Психічні розлади
Психоз.
Порушення з боку центральної та периферичної нервової системи
Збудження, набряк мозку, летаргія, судоми.
Порушення з боку органів слуху та вестибулярного апарату
Шум у вухах, глухота.
Карді альні порушення
Аритмія.
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Задишка, кровотеча ясен, набряк гортані, гіпервентиляція, набряк легень, тахіпное.
Шлунково-кишкові розлади
Перфорація виразки шлунка, перфорація виразки дванадцяти палої кишки, мелена, криваве блювання, панкреатит.
Розлади гепатобіліарної системи
Гепатит, синдром Рея.
Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини
Поліморфна ексудативна еритема
Порушення з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини
Рабдоміоліз.
Розлади з боку сечовидільної системи
Ниркова недостатність, нефрит інтерстиціальний, медулярний некроз нирки, протеїнурія.
Вагітність, післяпологовий та перинатальний періоди
Подовжена вагітність, подовжені пологи, гіпотрофічна дитина, народження мертвої дитини, перед пологова кровотеча, післяпологова кровотеча.
Загальні розлади та порушення умов введення
Пірексія, гіпотермія.
Дослідження
Відхилення у результаті аналізу функції печінки, збільшення сечової кислоти в крові (може призвести до нападів подагри), подовжений протромбі новий час.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до будь-якого з інгредієнтів препарату або саліцилатів.
Пацієнти з активною виразкою шлунка або дуоденальною виразкою, або з порушеннями зсідання крові.
Вагітність і період лактації.
Дитячий вік.
У випадку рідких спадкових факторів, що можуть викликати непереносимість допоміжних речовин препарату (див. розділ „Особливості застосування”), використання препарату протипоказано.
Передозування.
Симптоми
У результаті існуючого співвідношення доз між дипіридамолом та ацетил саліциловою кислотою при передозуванні спостерігаються ознаки надмірного вживання дипіридамолу.
Внаслідок невеликої кількості спостережень, кількість повідомлень про випадки передозування дипіридамолу обмежена. Можуть з'являтися такі симптоми як жар, приливи крові, надмірна пітливість, неспокій, відчуття слабкості, запаморочення та скарги на стенокардію. Також можуть спостерігатися зниження артеріального тиску і тахікардія.
Ознаками та симптомами помірно гострого передозування ацетил саліцилової кислоти є часте дихання, шум у вухах, нудота, блювання, погіршення зору та слуху, запаморочення, затьмарення свідомості.
Запаморочення та шум у вухах – це симптоми передозування, які переважно трапляються у літніх людей.
Терапія
Рекомендовано проводити симптоматичне лікування. Слід розглянути необхідність проведення процедури промивання шлунка. Призначення похідних ксантину (наприклад, амінофіліну) може зняти гемодинамічний ефект від передозування дипіридамолу. Внаслідок значного розподілу дипіридамолу у тканинах та переважного виведення через печінку, активні процедури його виведення не є дієвими.
Особливості застосування.
Вагітність і лактація. Немає достатньої інформації про безпечність використання дипіридамолу та ацетил саліцилової кислоти у малих дозах під час вагітності.
Дипіридамол і саліцилати проникають у грудне молоко.
Головний біль та мігренеподібний головний біль, який може виникнути особливо на початку терапії АГРЕНОКСом, не слід лікувати знеболюючими дозами ацетил саліцилової кислоти.
Крім інших властивостей, дипіридамол діє як судинорозширювальний засіб. Препарат слід використовувати з обережністю особам, що страждають на тяжкі форми серцево-судинних захворювань, включаючи нестабільну стенокардію, та особам, які нещодавно перенесли інфаркт міокарда, з перешкодою відтоку з лівого шлуночка, чи тим, хто страждає на нестабільну гемодинаміку (наприклад, декомпенсовану серцеву недостатність).
Клінічний досвід вказує на те, що пацієнтам, які приймають дипіридамол перорально, при потребі проведення фармакологічного стрес-тесту на внутрішньо венне введення дипіридамолу необхідно припинити прийом ліків, що містять дипіридамол, за 24 години до проведення стрес-тесту. Невиконання цієї вимоги може призвести до зменшення чутливості тесту.
Пацієнтам зі злоякісною міастенією після зміни дозування дипіридамолу, можливо, доведеться відрегулювати курс терапії (див. розділ „Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).
Були повідомлення про невелику кількість випадків, при яких некон’югований дипіридамол визначали в жовчних каменях у різній кількості (до 70% від сухої ваги). Усі пацієнти були літнього віку, мали ознаки висхідних холангітів та приймали дипіридамол впродовж декількох років. Немає жодних доказів того, що дипіридамол був ініціюючим чинником в утворенні каменів у жовчному міхурі у таких пацієнтів. Можливим механізмом, відповідальним за наявність дипіридамолу у жовчних каменях, є бактеріальна деглюкуронізація кон’югованого дипіридамолу у жовчі.
При використанні дипіридамолу у поєднанні з ацетил саліциловою кислотою або з варфарином, слід зважати на застереження і враховувати попередження про чутливість до цих засобів. Ацетил саліцилова кислота може посилювати вплив антикоагулянтів (наприклад, похідних кумарину та гепарину) та підвищувати ризик виникнення побічних кишково-шлункових ефектів при одночасному призначенні з НПЗП (не стероїдними протизапальними препаратами) або кортикостероїдами. Комбінація дипіридамолу з ацетил саліциловою кислотою не приводить до збільшення кількості кровотеч.
Внаслідок наявності ацетил саліцилової кислоти у препараті АГРЕНОКС, його слід обережно застосовувати хворим на астму, алергічний риніт, носові поліпи, пацієнтам з хронічними чи повторюваними скаргами на порушення функції шлунка чи дванадцяти палої кишки, з порушеннями функції нирок або печінки, а також при недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.
Крім того, препарат з обережністю призначається хворим з підвищеною чутливістю до не стероїдних протизапальних засобів.
Вплив дози ацетил саліцилової кислоти в АГРЕНОКСі у вторинній профілактиці інфаркту міокарда не вивчався.
Через ризик появи кровотечі, як і щодо інших антиагрегантних засобів, АГРЕНОКС слід з обережністю застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі, та слід ретельно спостерігати за пацієнтами на предмет появи будь-яких ознак кровотечі, включаючи приховані кровотечі.
Слід попередити про збільшення ризику виникнення кровотечі пацієнтів, які супутньо отримують такі ліки, як антитромботичні агенти (наприклад, клопідогрель, тиклопідин) або селективні інгібітори зворотного захвату серотоніну (SSRIs).
При лікуванні дітей ацетил саліциловою кислотою існує ризик розвитку синдрому Рея. Тому через такий ризик розвитку синдрому Рея АГРЕНОКС не рекомендується застосовувати при лікуванні дітей та підлітків при захворюваннях, що супроводжуються високою температурою, або при вірусних інфекціях з високою температурою чи без неї. Синдром Рея є дуже рідкісним захворюванням, яке впливає на мозок і печінку та може бути фатальним.
Препарат містить 106 мг лактози та 22,5 мг цукрози в максимально рекомендованій щоденній дозі. Пацієнтам з рідкими спадковими порушеннями, пов’язаними з непереносимістю фруктози та/або непереносимістю галактози, наприклад, галактоземією, не слід вживати цей препарат.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. При прийомі дипіридамолу в комбінації з ацетил саліциловою кислотою або з варфарином, слід дотримуватися застережень, пересторог щодо застосування та переносимості цих препаратів. Ацетил саліцилова кислота продемонструвала підсилення дії антикоагулянтів (наприклад, похідних кумарину та гепарину), антитромботичних препаратів (наприклад, клопідогрель, тиклопідин), вальпроікової кислоти та фенітоіну, що може призвести до збільшення ризику побічної дії. Селективні інгібітори зворотного захвату серотоніну (SSRIs) можуть збільшити ризик кровотечі. Також збільшуються прояви побічної дії з боку шлунково-кишкового тракту при одночасному призначенні ацетил саліцилової кислоти разом з не стероїдними протизапальними препаратами, кортикостероїдами або при хронічному вживанні алкоголю. Прийом дипіридамолу з ацетил саліциловою кислотою не збільшує частоту кровотеч.
Під впливом дипіридамолу зростає рівень аденозину в плазмі крові та підвищується його вплив на серцево-судинну систему. При цьому слід розглянути можливість регулювання дозування аденозину.
При одночасному призначенні дипіридамолу і варфарину частота кровотеч не перевищує частоту чи тяжкість кровотечі порівняно з ізольованим призначенням варфарину.
Дипіридамол може посилювати гіпотензивну дію лікарських засобів, які зменшують артеріальний тиск, він також може протидіяти інгібіторам антихолін естерази і тим самим потенційно погіршувати стан хворих на злоякісну міастенію.
Дія гіпоглікемічних засобів і токсичність метатрексату можуть посилюватися при одночасному призначенні ацетил саліцилової кислоти.
Ацетил саліцилова кислота може послаблювати натрійуретичну дію спіронолактону та інгібувати вплив урикозуричних агентів (наприклад, пробенециду, сульфінпіразону).
Одночасне призначення ібупрофену, але не інших НПЗП або парацетамолу, у пацієнтів з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань може зменшити позитивний вплив аспірину.
Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі не вище 25°С у місці, недоступному для дітей.
Термін придатності – 3 роки.
Умови відпуску. За рецептом.
Упаковка. По 30 або 60 капсул у поліпропіленовому контейнері з поліетиленовою пробкою, оснащеною повітряним спейсером та сілікагелем, у картонній коробці.
Виробник. Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина. Источник
Адреса. Binger Strasse 173, D-55216, Ingelheim am Rhein, Germany.