ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

CЕВОРАН

(SEVORAN)

Cклад:

діюча речовина: 1 флакон містить не менше 99,9875 % і не більше 100 % севофлурану.

Лікарська форма. Розчин.

Фармакотерапевтична група. Засоби для загальної анестезії.   Код АТС N01A B08.

Клінічні характеристики.

Показання.

Індукція та підтримання загальної анестезії у дорослих пацієнтів і дітей при стаціонарних та амбулаторних операціях.

Протипоказання.

Севоран не можна призначати пацієнтам з підвищеною чутливістю до севофлурану або до інших галогенвмісних анестетик ів. Севоран також протипоказаний пацієнтам з підтвердженою або підозрюваною генетичною схильністю до злоякісної гіпертермії.

Спосіб застосування та дози.

Севоран необхідно вводити за допомогою випарника, спеціально каліброваного для використання севофлурану таким чином, щоб концентрацію, яка подається, можна було точно контролю вати. Дозу необхідно добирати індивідуально та підвищувати до бажаного ефекту відповідно до віку і клінічного статусу пацієнта. Можна вводити короткодіючий барбітурат або інший внутрішньо венний засіб для індукції, після чого шляхом інгаляції ввести севофлуран. Севофлуран можна вводити у кисні або у комбінації з киснем та закисом азоту. У дорослих інгаляційна концентрація до 5 % севофлурану зазвичай дає хірургічну анестезію менше,   ніж   за 2 хвилини. У дітей інгаляційні концентрації до 7 % севофлурану зазвичай дають хірургічну анестезію менше, ніж за 2 хвилини. Альтернативно, для вводної анестезії пацієнтам без медикаментозної підготовки до операції можна використовувати концентрації до 8 % севофлурану.

Підтримання.

Хірургічні рівні анестезії можна підтримувати за допомогою концентрацій від 0,5 до 3 % севофлурану із супутнім закисом азоту або без нього. У пацієнтів похилого віку з іншими засобами для інгаляції для підтримання хірургічної анестезії звичайно використовуються менші концентрації севофлурану. Мінімальна альвеолярна концентрація (МАК) севофлурану знижується з віком та при додаванні закису азоту. У таблиці наведені середні показники МАК для різних вікових груп.

МАК Севофлурану для дорослих та дітей залежно від віку пацієнта
Вік пацієнтів	Севофлуран у кисні	Севофлуран у 65 % N2O/35 % O2*
0 – 1 місяць**	3,3 %	Немає данних
1 місяць – < 6 місяців	3,0 %	Немає данних
6 місяців – < 3 років	2,8 %	2,0 %
3 – 12 років	2,5 %	Немає данних
25 років	2,6 %	1,4 %
40 років	2,1 %	1,1 %
60 років	1,7 %	0,90 %
80 років	1,4 %	0,70 %

* Для педіатричних пацієнтів віком 1 - < 3 років використовувався 60 % N₂O/40 % O₂.

** Доношені новонароджені. У недоношених новонароджених МАК не було визначено.

Вихід із анестезії.

Пацієнти звичайно швидко виходять із загальної анестезії севофлураном. Після анестезії севофлураном критичний час зазвичай короткий. Таким чином, пацієнти можуть потребувати раннього після операційного знеболення.

Побічні реакції.

Як і всі сильнодіючі інгаляційні анестезуючі засоби, севофлуран може спричиняти дозозалежне пригнічення дихальної і серцевої діяльності. Ступінь тяжкості більшості побічних ефектів є легкими і помірним, вони є минущими. У після операційному періоді часто спостерігаються нудота та блювання, їх процент є подібним до процента виникнення таких явищ при застосуванні інших інгаляційних анестезуючих засобів.

Пост маркетинговий досвід застосування препарату.

Про побічні реакції стало відомо із спонтанних повідомлень, частоту та причинно-наслідковий зв’язок встановити не можливо.

Порушення з боку імунної системи: анафілактоїдні реакції, анафілактичні реакції та гіпер чутливість (можуть асоціюватися з реакціями гіпер чутливості, особливо при тривалому застосуванні інгаляційних анестетик ів).

Неврологічні розлади: судоми, м’язова дистонія.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: бронхоспазм, розлади дихання, стридор (можуть асоціюватися з реакціями гіпер чутливості, особливо при тривалому застосуванні інгаляційних анестетик ів).

Розлади гепатобіліарної системи: гепатит, печінкова недостатність та некроз печінки, однак зв’язок з севофлураном не був остаточно доведений.

Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: висип, кропив’янка, свербіж, контактний дерматит, набряк обличчя.

Загальні розлади: злоякісна гіпертермія, дискомфорт у грудній клітці.

Побічні реакції, що спостерігалися у хворих в клінічних дослідженнях.

Побічні реакції розподілені за системами органів і частотою виникнення (більше 10 % - дуже часті, 1 – 10 % – часті, 0,1 – 1 % нечасті, 0,1 - 0,01 % - поодинокі, менше 0,01 % - рідкісні).

Найбільш частими побічними явищами, пов’язаними із севофлураном, були нудота та блювання також можливі посилений кашель і артеріальна гіпотензія.

У дорослих пацієнтів дуже часто спостерігали   нудоту, блювання, артеріальну гіпотензію, у пацієнтів похилого віку – артеріальну гіпотензію, нудоту, брадикардію, у дітей дуже часто можливі нудота, збудження, посилений кашель. Вид, тяжкість та частота побічних реакцій у пацієнтів, яким застосовували севофлуран, такі самі, як у пацієнтів, яким застосовували інші препарати для анестезії.

Шлунково-кишкові розлади: дуже часті – нудота та блювання; часті - гіперсалівація.

Карді альні розлади:   брадикардія, артеріальна гіпотензія – більше 10 %, часті – тахікардія, артеріальна гіпертензія.

Неврологічні розлади: більше 10 % – збудження, часті – запаморочення, сонливість.

Порушення з боку дихальної системи: більше 10 % – кашель, часті – розлади дихання, ларингоспазм.

Загальні розлади: часто – озноб, пропасниця.

Лабораторні дослідження: часті – зміни рівнів глюкози в сироватці крові; у рідкісних випадках спостерігались транзиторні зміни рівнів печінкових ферментів, зміни кількості лейкоцитів, минуще підвищення рівнів неорганічних фторидів у сироватці крові (звичайно пікові концентрації неорганічних фторидів досягаються через 2 години після закінчення анестезії севофлураном і через 48 годин повертаються до передопераційних рівнів).

Передозування.

У випадку передозування (пригнічення дихальної і серцевої діяльності) необхідно вжити таких заходів: припинити введення препарату, встановити чисту дихальну трубку і почати штучну допоміжну або контрольовану вентиляцію чистим киснем і підтримувати адекватну серцево-судинну функцію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Добре контрольованих адекватних досліджень застосування севофлурану у вагітних немає, тому його застосовують у вагітних лише в разі крайньої потреби.

Безпека севофлурану для матері та новонародженого була доведена у клінічних дослідженнях під час кесаревого розтину. Безпека при застосуванні під час пологів не вивчалась.

Не відомо, чи виділяється препарат у грудне молоко, тому жінкам, які годують груддю, слід застосовувати його з обережністю.

Діти. Застосування Севорану у доношених новонароджених дітей можливе з 0 місяців.

Особливості застосування.

Севоран можуть вводити лише ті особи, які мають підготовку щодо проведення загальної анестезії. Необхідно, щоб була наявна апаратура для підтримання прохідності дихальних шляхів, штучної вентиляції легенів, збагачення киснем та циркуляції крові. Севоран треба вводити за допомогою випарника, спеціально каліброваного для використання севофлурану таким чином, що концентрацію, яка подається, можна точно контролю вати. Разом з посиленням анестезії збільшуються гіпотензія та пригнічення дихання.

Були повідомлення про те, що попереднє застосування анестетик ів – галогенізованих вуглеводнів, особливо якщо інтервал між використанням становив менше 3 місяців, може збільшити потенційний ризик розвитку ураження печінки.

Під час підтримання анестезії збільшення концентрації севофлурану призводить до дозозалежних знижень артеріального тиску. Надмірне зниження артеріального тиску може бути пов’язаним з глибиною анестезії, і у таких випадках його можна коригувати, зменшуючи концентрації севофлурану, які вдихаються. У хворих на ішемічну хворобу серця при проведенні анестезії, незалежно від застосовуваного препарату, важливо підтримувати нормальні значення параметрів гемодинаміки для запобігання ішемії міокарда.

Необхідно ретельно оцінити пробудження після анестезії, перед тим як вивести пацієнта з після операційної палати.

Після застосування севофлурану, як і інших засобів для загальної анестезії, можливе зниження інтелектуальної функції на 2 – 3 дні та можуть спостерігатися незначні зміни настрою.

Злоякісна гіпертермія.

У схильних до неї суб’єктів сильнодіючі інгаляційні засоби для анестезії можуть ініціювати кістково-м’язовий гіперметаболічний стан, в результаті чого виникає висока потреба у кисні та клінічний синдром, відомий як злоякісна гіпертермія. Цей синдром включає такі неспецифічні симптоми і ознаки, як ригідність м'язів, тахікардія, тахіпное, ціаноз, аритмія і нестабільний артеріальний тиск (слід зазначити, що більшість цих неспецифічних ознак може також виникати при поверхневому наркозі, гострій гіпоксії та інших станах). Лікування включає відміну ініціюючих засобів (наприклад севофлурану), внутрішньо венне введення дантролену натрію та застосування підтримуючої терапії. Пізніше може розвинутися ниркова недостатність, тому необхідно контролю вати та стимулювати, якщо можливо, виділення сечі.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

У зв’язку з малою кількістю досліджених пацієнтів з нирковою недостатністю (вихідний рівень креатині ну сироватки більше 133 мкмоль/л (1,5 мг/дл)) безпека прийому Севорану у цій групі не була повністю встановлена. Таким чином, пацієнтам з нирковою недостатністю Севоран слід призначати з обережністю.

Севоран необхідно призначати з обережністю пацієнтам із ризиком підвищення внутрішньо черепного тиску та застосовувати, наприклад, гіпервентиляцію.

У випадку прямого контакту севофлурану з СО₂-абсорбентами утворюється незначна кількість Сполуки А (пента флуороізопропенілфлуорометил ефір (PIFE) та незначна кількість Сполуки В (пента флуоpометоксиізопропілфлуорометил ефір (PMFE). Рівні Сполуки А підвищуються за підвищення температури контейнеру; збільше нні анестезуючої концентрації; зниженні швидкості потоку газу і підвищуються більше при використанні бараліму, ніж натрієвого вапна.

Заміну СО₂-абсорбентів, що висохли, необхідно проводити до застосування Севорану, щоб запобігти екзотермічній реакції, яка посилює деградацію севофлурану.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Після анестезії севофлураном пацієнтам не можна керувати автомобілем або працювати з механізмами протягом часу, який визначає лікар індивідуально.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Севофлуран сприяє посиленню дії недеполяризуючих м’язових релаксантів, у зв’язку з цим при одночасному застосуванні із севофлураном необхідно коригувати дозу цих засобів.

Севофлуран, подібно до ізофлурану, підвищує чутливість міокарда до аритмогенного ефекту адреналіну.

Як і при застосуванні інших засобів, після введення внутрішньо венного анестезуючого засобу, напр. пропофолу, можуть знадобитися менші концентрації севофлурану.

Севофлуран безпечний і ефективний при призначенні з препаратами, що часто застосовуються в хірургічній практиці, такими як: засоби, що діють на центральну нервову систему, вегетативну нервову систему, міо релаксанти, протимікробні препарати, включаючи аміноглікозиди, гормони, синтетичні замінники, деривати крові і серцево-судинні препарати, включаючи епінефрин.

Барбітурати. Севоран сумісний у комбінації з барбітуратами та широко застосовується в хірургічній практиці.

Бензодіазепіни та опіоїди. Очікується зниження МАК севорану, як і інших інгаляційних анестетик ів; севоран сумісний у комбінації з бензодіазепінами та опіоїдами та часто застосовується в хірургічній практиці.

Закис азоту. Як і при застосуванні з іншими інгаляційними анестетиками, МАК севофлурану знижується (на 50 % у дорослих пацієнтів та на 25 % у дітей).

Нейром’язові блокатори. Як і інші інгаляційні анестетики, севофлуран впливає як на інтенсивність, так і на тривалість нейром’язової блокади, спричиненої недеполяризуючими блокаторами нервово-м'язового проведення, міо релаксантами.

Вживання інгаляційних анестезуючих засобів асоціюється з підвищенням рівня калію в плазмі крові, що може проявитися в аритміях; у дітей були випадки смерті в пост операційному періоді. Особливо чутливі пацієнти з латентними або явними нейром’язовими захворюваннями, особливо з нейром'язовою дистрофією Дюшена. Зі всіма вище переліченими випадками асоціювалося супутнє застосування сукцинілхоліну. Також у цих пацієнтів спостерігалося значне збільшення рівня КФК в плазмі крові, в деяких випадках – міоглобінурія. Рекомендується рання корекція гіперкаліємії і лікування аритмій.

У випадках використання додаткової алфентаніл-N₂O анестезії севофлуран посилює нейром’язову блокаду, спричинену панкуроніумом, векуроніумом, атракуріумом. Вплив севофлурану на сукцинілхолін і тривалість дії нервово-м'язових блокаторів не вивчався.

Зниження дози блокаторів нервово-м'язового проведення під час індукції анестезії призведе до відстрочення настання стану для інтубації або до неадекватної м'язової релаксації.

Вивчалися взаємодії серед недеполяризуючих блокаторів нервово-м'язового проведення панкуроніуму, векуроніуму, атракуріуму. За відсутності спеціальних вказівок, для ендотрахеальної інтубації не зменшуйте дозу недеполяризуючих м'язових релаксантів, при підтримці анестезії дозу недеполяризуючих м'язових релаксантів необхідно зменшити як при N₂O/опіоїдній анестезії. Додаткові дози м'язових релаксантів призначають лише після оцінки відповіді на нейростимуляцію.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Інгаляційне застосування препарату для вводного наркозу викликає швидку втрату свідомості, яка швидко відновлюється після закінчення анестезії. Вводний наркоз супроводжується мінімальним збудженням та ознаками подразнення верхніх дихальних шляхів і не спричинює підвищеної секреції у трахеобронхіальному дереві та стимуляції центральної нервової системи. У педіатричних дослідженнях (введення в наркоз за допомогою маски) виникнення кашлю при застосуванні севофлурану було значно нижче, ніж при застосуванні галотану. Як і інші засоби для інгаляційного наркозу, севофлуран викликає дозозалежне пригнічення дихальної функції та пониження артеріального тиску. У людини пороговий рівень севофлурану, який зумовлює розвиток аритмій під дією адреналіну, відповідає такому ж рівню ізофлурану та перевищує пороговий рівень галотану.

Севофлуран діє мінімально на внутрішньо черепний тиск та не понижує реакцію на СО_2.

Севофлуран не чинить клінічно значущого впливу на функцію печінки або нирок і не спричинює підсилення ниркової та печінкової недостатності. Севофлуран не впливає на концентраційну функцію нирок навіть при тривалому наркозі (приблизно до 9 годин).

Фармакокінетика. В результаті слабкої розчинності севофлурану в крові концентрація в альвеолах швидко зростає після введення і швидко знижується після припинення введення анестезуючого засобу.

У людей метаболізується < 5 % севофлурану, який абсорбувався. Швидке та екстенсивне виведення севофлурану легенями сприяє мінімізації кількості анестезуючого засобу, яка може метаболізуватися. Севофлуран дефторується за допомогою цитохрому Р₄₅₀(CYP)2E1, в результаті чого утворюється гексафлюроізопропанол (HFIP) зі звільненням неорганічного фториду та вуглекислого газу (або одної вуглеводної частини). Потім HFIP швидко з’єднується з глюкуроновою кислотою та виводиться із сечею. Інших шляхів метаболізму севофлурану не було відзначено. Це єдиний фторова ний летючий анестетик, що не метаболізується до трифтороцтової кислоти.

Концентрація фторид-іону залежить від тривалості анестезії, концентрації севофлурану та складу суміші для анестезії. Де фторування севофлурану не індукується барбітуратами. Приблизно у 7 % дорослих пацієнтів під час клінічної програми було визначено вміст неорганічних фторидів у концентрації більше 50 μ М, але клінічного впливу на ниркову функцію не спостерігалось.

Фармацевтичні характеристики.

основні фізико-хімічні властивості: прозора, безбарвна, летюча речовина;

      температура кипіння при 760 мм рт. ст.       58,6^оС,

питома вага при 20 ^оС                   1,520-1,525,

тиск насиченої пари у мм рт. ст.              157 мм при 20^оС,    

197 мм при 25^оС,

317 мм при 36^оС.    

Формула для розрахунку тиску насиченої пари: Log₁₀ P_пари = A + B/T,

                де А = 8,086,

    В = - 1726,68,

    Т = ^оС + 273,16°К (температура за шкалою Кельвіна).

Коефіцієнти розподілу при 37^оС:

вода / газ                    0,36,

кров / газ                    0,63 – 0,69

            оливкова олія / газ              47,2-53,9,

головний мозок / газ               1,15.

Середні коефіцієнти розподілу компонент/газ при 25 ^оС для полімерів, які використовуються за медичними показаннями:

електропровідна гума          14,0,

бутилова гума              7,7,

полівінілхлорид               17,4,

поліетилен                      1,3.

Севофлуран – це негорюча, невибухонебезпечна рідина, яка вводиться шляхом інгаляції рідини, що випаровується за допомогою випарника. Севофлуран є хімічно стабільним. За наявності сильних кислот або підвищеної температури помітного хімічного розпаду не відбувається.

Деградація   севофлурану

Севофлуран залишається стабільним, якщо його зберігати при нормальному кімнатному освітленні. В присутності сильних кислот або при дії тепла не відмічається помітної деградації.

Деградація севофлурану мінімальна та вміст деградантів не визначається при застосуванні зі свіжими абсорбентами в апараті для анестезії. Деградація севофлурану та послідуюче утворення деградантів посилюється при підвищенні температури абсорбенту, висиханні СО₂-абсорбенту, підвищенні концентрації севофлурану та зниженні потоку свіжого газу. Севофлуран підлягає лужному розпаду   двома шляхами. Перший шлях відбувається за рахунок втрати фтористоводню Сполукою А. Другий шлях деградації відбувається в присутності сухого абсорбенту СО₂ та призводить до дисоціації севофлурану до гексафторізопропанолу (HFIP) та формальдегіду. HFIP – це неактивна, негенотоксична, чиста речовина, що швидко глюкуронізується та за токсичністю порівнянна з севофлураном. Формальдегід присутній при нормальних метаболічних процесах. При використанні з дуже сухим абсорбентом, формальдегід може розпадатися до метанолу та форміту. Форміт (залишок мурашиної кислоти ) може сприяти утворенню окису вуглеводню при високій температурі. Метанол може взаємодіяти зі Сполукою А з утворенням Сполуки В. Сполука В підлягає подальшій елімінації з утворенням Сполук С, D, Е. При використанні дуже сухих абсорбентів, особливо тих, що містять гідроксид калію (наприклад Baralyme), можливе утворення формальдегіду, метанолу, моно оксиду вуглеця, Сполуки А та деяких її деградантів, сполук В, С та D.

Деградація кислоти Льюіса

У складі присутнє як мінімум 3‰ води у якості інгібітора кислоти Льюіса. Інші хімічні стабілізатори не застосовуються.

Термін придатності: 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

Не заморожувати. Зберігати щільно закритим.

Упаковка. По 100 мл або 250 мл у пластикових флаконах № 1 в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Абботт Лабораторіз Лтд, Великобританія / Abbott Laboratories Ltd, United Kingdom. Источник

Місцезнаходження. Квінборо Кент ME 11 5EЛ, Великобританія / Queenborough Kent  ME 11 5EL, United Kingdom.