ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЕПІРУБІЦИН " ЕБЕВЕ"
(Epirubicin "Ebewe")
Загальна характеристика:
міжнародна назва: epirubicin;
основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин червоного кольору;
склад: 1 мл концентрату містить 2 мг епірубіцину гідро хлориду;
допоміжні речовини: натрію хлорид, кислота хлористоводнева, вода для ін'єкцій.
Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антрацикліни і споріднені сполуки. Код АТС L01D B03.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Дослідження in vitro продемонстрували, що цитотоксична активність епірубіцину не менша, ніж доксорубіцину, щодо клітинних ліній раку молочної залози, печінки, легенів, шлунка, коло ректального раку, плоско клітинного раку, раку сечового міхура, яєчників, шийки матки, нейробластоми і лейкозу.
Механізм протипухлинної дії епірубіцину ще повністю не вивчений. Ймовірно він, як і інші антрацикліни, вбудовується в молекули ДНК, інгібуючи реплікацію і транскрипцію. Частково протипухлинна дія епірубіцину може пояснюватися його взаємодією з комплексом топоізомераза-ДНК, а також впливом на активність гелікази. При відновленні епірубіцину утворюються вільні радикали семі хінони, що може спричинювати ушкодження ДНК, ліпідів клітинних мембран і мітохондрій.
Фармакокінетика. Кінетика епірубіцину в плазмі після швидкого внутрішньо венного введення має трифазний характер. Тривалість періодів напів виведення під час α‑ фази швидкого початкового розподілу, проміжної β-фази і набагато повільнішої термінальної γ‑ фази становить відповідно 1,8-4,8 хв, 0,5-2,6 год і 15-45 год. Об'єм розподілу епірубіцину в тканинах великий і становить 13‑52 л/кг, що близько до аналогічного показника для доксорубіцину. Після разового внутрішньо венного введення епірубіцину і доксорубіцину в еквівалентних дозах площа під фармакокінетичною кривою " концентрація – час" для епірубіцину на 30-70% менша за відповідний показник для доксорубіцину. Після внутрішньо венного введення епірубіцин швидко метаболізується з утворенням двох глюкуронідів, епірубіцинолу і чотирьох агліконів. Виводиться епірубіцин переважно через гепатобіліарну систему. Приблизно 11-15% сполуки виводиться із сечею в незміненому вигляді або у вигляді метаболітів. У пацієнтів з помірними або тяжкими порушеннями функції печінки кліренс епірубіцину знижений, внаслідок чого спостерігаються більш високі концентрації епірубіцину в плазмі.
Показання для застосування.
Лікування злоякісних неопластичних захворювань, зокрема раку молочної залози, неходж кінської лімфоми, раку яєчників, шлунка, легенів, а також лейкозів.
Внутрішньоміхурово для лікування поверхневого раку сечового міхура.
Спосіб застосування та дози.
Препарат застосовують внутрішньо венно. Не застосовувати внутрішньом'язово або інтратекально.
Препарат рекомендується вводити внутрішньо венно у струмінь ізотонічного розчину натрію хлориду, переконавшись попередньо, що голка знаходиться у вені. При такому методі ризик екстравазації мінімальний, а вена після введення лікарського засобу добре промивається фізіологічним розчином. У разі екстравазації можливі серйозні пошкодження або навіть некроз навколишніх тканин. При введенні епірубіцину в малі судини або у разі повторного введення в одні і ті ж самі вени можливий склероз вен.
Розчин для інфузій готують шляхом розведення концентрату 0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози (звичайно до концентрації епірубіцину 0,4-1,6 мг/мл).
Звичайні дози
У разі моно терапії Епірубіцином " Ебеве" рекомендовані дози для дорослих становлять 60-90 мг/м2 поверхні тіла. Препарат вводять внутрішньо венно протягом не менше 3-5 хвилин. Курси повторюють з інтервалом 21 день, за умови відновлення функції кісткового мозку пацієнта. У разі вираженої мієлосупресії початок наступного курсу відстрочують до відновлення кількості тромбоцитів (> 100000/мм3) і абсолютної кількості нейтрофілів (> 1500/мм3), а також зменшення тяжкості не гематологічних токсичних ефектів до ступеня I. Якщо під час попереднього курсу кількість тромбоцитів знижувалася до рівня < 50000/мм3, а нейтрофілів – < 250/мм3, якщо у пацієнта розвивалася нейтропенічна пропасниця або не гематологічні токсичні ефекти III-IV ступеня тяжкості, наступну дозу зменшують на 25%.
Високі дози
При моно терапії хворих на дрібноклітинний рак легенів, які раніше не лікувалися: 120 мг/м2 поверхні тіла у перший день курсу, повторення курсів кожні 3 тижні.
При моно терапії хворих на не дрібноклітинний рак легенів (плоско клітинний, великоклітиний рак, аденокарциному), які раніше не лікувалися: 135 мг/м2 поверхні тіла у перший день курсу або 45 мг/м2 у перший, другий та третій день курсу, повторення курсів кожні 3 тижні.
Поширений рак молочної залози: 135 мг/м2 поверхні тіла при моно терапії або 120 мг/м2 поверхні тіла при комбінованій терапії кожні 3-4 тижні.
У разі ад'ювантної терапії хворих на ранніх стадіях раку молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів рекомендуються дози 100-120 мг/м2 поверхні тіла кожні 3-4 тижні.
Епірубіцин " Ебеве" доцільно застосовувати в комбінації з іншими цито токсичними лікарськими засобами. У цьому разі дози епірубіцину слід коригувати залежно від токсичності інших препаратів. Звичайно дози епірубіцину знижують до 60‑75 мг/м2 поверхні тіла при звичайній терапії і до 105-120 мг/м2 при інтенсивній терапії.
Оскільки епірубіцин виводиться переважно через гепатобіліарну систему, при лікуванні пацієнтів з порушеннями функції печінки дози препарату також слід зменшувати для запобігання зростанню загальної токсичності. При помірних порушеннях функції печінки (рівень білірубіну 1,4-3 мг/100 мл) дози необхідно зменшувати на 50%, а при тяжких порушеннях (рівень білірубіну > 3 мг/100 мл) – на 75%.
Внутрішньоміхурове застосування
Звичайно препарат вводять внутрішньоміхурово щотижнево протягом 8 тижнів у дозі 50 мг/50 мл (концентрат розводять 0,9% розчином натрію хлориду або стерильною дистильованою водою). У разі місцевих токсичних ефектів (хімічний цистит) дози препарату рекомендується знижувати до 30 мг/50 мл. Щоб запобігти небажаному розведенню препарату сечею, за 12 годин до інстиляції пацієнти повинні припинити вживання будь-яких рідин. Звичайно розчин епірубіцину повинен знаходитися у сечовому міхурі протягом години. Після введення розчину пацієнти повинні повертатися на 90° кожні 15 хвилин, а наприкінці сеансу спорожнити сечовий міхур.
Побічна дія.
Побічні ефекти з боку системи кровотворення і лімфатичної системи
Дуже поширені (>10%). Пригнічення функції кісткового мозку, гранулоцит опенія, лейкопенія, тромбоцит опенія, нейтропенія.
Поширені (>1%). Анемія, геморагія.
Поодинокі. При комбінованій терапії епірубіцином та іншими протипухлинними препаратами, що ушкоджують ДНК, у поодиноких випадках можливий розвиток вторинного гострого мієлоїдного лейкозу (з перед лейкозною фазою або без неї). Латентний період при цьому короткий (1-3 роки).
У пацієнтів з різними солідними пухлинами при терапії епірубіцином у високих дозах відмічалися ті ж побічні ефекти, що і при терапії звичайними дозами препарату, і, окрім того, у більшості хворих розвивалася оборотна тяжка нейтропенія (< 500 нейтрофілів/мм3 протягом < 7 діб). Однак при цьому госпіталізації і підтримуючого лікування внаслідок важких інфекційних ускладнень потребувала лише незначна кількість пацієнтів.
Побічні ефекти з боку імунної системи
Поодинокі. Як наслідок мієлосупресії відмічаються пропасниця, інфекції, пневмонія, сепсис, септичний шок, кровотечі і гіпоксія тканин, які можуть призвести навіть до летального кінця.
Зрідка відмічаються пропасниця, сепсис, інфекції, гіперпірексія, озноб і кропив'янка.
Можливі анафілактичні реакції.
Лабіринт ні порушення
Дуже поширені (>10%). Нудота.
Побічні ефекти з боку серцевої системи
Поширені (>1%). Кардіотоксичні ураження.
Побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту
Дуже поширені (>10%). Запалення слизових оболонок. Звичайно вони починаються на п'ятий-десятий день від початку лікування і виявляються як стоматит з болючими ерозіями, розташованими переважно з боків язика і на слизовій оболонці під язиком.
Поширені (>1%). Нудота, блювання, діарея.
Дерматологічні побічні ефекти.
Дуже поширені (>10%). Алопеція, звичайно оборотна (у 60-90% пацієнтів), супроводжується припиненням росту бороди у чоловіків.
Непоширені (>0,1%). Гіпер чутливість шкіри до світла, пігментація шкіри, кропив'янка.
При внутрішньоміхуровому застосуванні абсорбція епірубіцину мінімальна, тому системні побічні ефекти майже не спостерігаються. Частіше відмічається хімічний цистит, іноді геморагічний.
Протипоказання.
Епірубіцин " Ебеве" протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до діючої субстанції, хворим з виражено пригніченою функцією кісткового мозку внаслідок попередньої променевої або хіміотерапії, а також пацієнтам, які раніше одержали максимально допустимі кумулятивні дози інших антрациклінів, наприклад доксорубіцину або даунорубіцину. Епірубіцин також протипоказаний пацієнтам з тяжкими запаленнями слизових оболонок і особам із серцевими захворюваннями, наявними або в анамнезі (із серцевою недостатністю IV стадії).
Передозування.
При введенні дуже високих разових доз епірубіцину може статися гостра дегенерація міокарда (протягом 24 годин) і тяжка мієлосупресія (протягом 10-14 діб). У цей період лікування повинно бути підтримуючим, пацієнтам необхідно робити переливання крові і вони повинні перебувати у стерильних лікарняних боксах для запобігання можливим інфекціям. Серцева недостатність після передозування антрациклінів може розвинутися зі значним запізненням (до 6 місяців). Такі пацієнти повинні знаходитися під ретельним наглядом лікаря і при появі симптомів серцевої недостатності одержувати відповідне лікування.
Особливості застосування.
Лікування Епірубіцином " Ебеве" повинно здійснюватися під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога. Лікувальні заклади, в яких проводиться терапія епірубіцином у високих дозах, повинні бути відповідним чином оснащені на випадок можливих ускладнень внаслідок мієлосупресії.
Слід уникати призначення променевої терапії під час лікування епірубіцином.
Перед початком лікування Епірубіцином " Ебеве" пацієнти повинні пройти ретельне обстеження з визначенням головних лабораторних показників і функції серця.
У процесі терапії необхідний регулярний моніторинг гематологічних показників. Перед початком і в ході кожного курсу лікування необхідно визначати кількість еритроцитів, лейкоцитів, нейтрофілів і тромбоцитів у крові. При лікуванні епірубіцином лейкопенія і нейтропенія звичайно транзиторні і більш виражені при введенні високих доз препарату. Кількість лейкоцитів і нейтрофілів знижується до мінімуму, як правило, на 10-й - 14-й день. Через 3 тижні показники звичайно повертаються до норми. Тромбоцит опенія (< 100 000 клітин/мм3) відмічається у невеликої кількості пацієнтів навіть при лікуванні епірубіцином у високих дозах.
Перед початком терапії і, по можливості, в процесі лікування необхідно контролю вати функцію печінки (рівні АЛТ, АСТ, лужної фосфатази і білірубіну).
Не слід перевищувати кумулятивну дозу 900-1000 мг/м2 поверхні тіла, оскільки при перевищенні такої дози значно зростає ризик розвитку необоротної хронічної серцевої недостатності. При менших кумулятивних дозах ризик кардіотоксичних уражень значно менший, проте в поодиноких випадках це трапляється. Для мінімізації ризику розвитку серцевої недостатності, спричиненої антрациклінами, в процесі лікування необхідно регулярно контролю вати функцію серця.
Серцева недостатність може розвинутися навіть через декілька тижнів після припинення терапії епірубіцином і бути резистентною до лікування відповідними лікарськими засобами. Потенційний ризик кардіотоксичних уражень зростає у разі супутньої або попередньої променевої терапії медіастинально-перикардіальної ділянки.
При вирішенні питання про максимально допустиму кумулятивну дозу епірубіцину слід враховувати супутню терапію іншими потенційно кардіо токсичними препаратами.
На початку і після закінчення кожного курсу лікування рекомендується проводити ЕКГ-дослідження. Такі зміни, як сплощення або інверсія зубця Т, депресія сегмента S-T або поява аритмій (звичайно транзиторних і оборотних), не є безумовними показаннями до припинення терапії епірубіцином. Свідченням кардіоміопатії, спричиненої антрациклінами, є постійне зниження амплітуди зубців комплексу QRS, надмірне подовження систолічного інтервалу (збільшення співвідношення періодів перед вигнання і вигнання лівого шлуночка PEP/LVET) і зменшення фракції викиду. Пацієнти, що одержують Епірубіцин " Ебеве", потребують ретельного і систематичного кардіологічного контролю. Функцію серця рекомендується оцінювати неінвазивними засобами, наприклад за допомогою ЕКГ і ЕхоКГ. Фракцію викиду при необхідності визначають методом радіоізотопної ангіографії.
Як і інші цитотоксичні препарати, епірубіцин може спричинити гіперурикемію внаслідок швидкого лізису клітин пухлин. Тому необхідно постійно стежити за рівнем сечової кислоти у крові і вчасно фармакологічно контролю вати цей процес.
Епірубіцин " Ебеве" може забарвлювати сечу в червоний колір протягом одного-двох днів після введення.
Вагітність і лактація
Переконлива інформація щодо можливої тератогенної дії епірубіцину та його негативного впливу на фертильність дотепер відсутня, однак експериментальні дані свідчать про те, що епірубіцин може зашкодити плоду. Досліди на тваринах виявили, що епірубіцин, як і більшість інших протипухлинних препаратів, має мутагенні і канцерогенні властивості. Як правило, епірубіцин не слід призначати у періоди вагітності і лактації. Жінки дітородного віку повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами для запобігання заплідненню під час і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення терапії епірубіцином.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами
Повідомлень про негативні побічні ефекти, які можуть впливати на здатність керувати транспортними засобами та механізмами, дотепер не було.
Інструкції медичному персоналу
Набирати розчин з флакона слід безпосередньо перед застосуванням.
Дозволяється лише одноразовий відбір препарату з флакона.
Розчин для інфузій готують шляхом розведення концентрату 0,9% розчином натрію хлориду, 5% розчином глюкози або розчином натрію хлориду і глюкози.
З мікро біологічної точки зору, розведений розчин слід використовувати негайно. Якщо розчин для інфузій не використовується відразу ж, за терміном і умовами його зберігання повинна стежити відповідальна особа. Період зберігання розчину звичайно не повинен перевищувати 24 год при температурі 2-8°C, якщо тільки він не готувався у контрольованих і валідованих асептичних умовах. Дослідження показали відсутність помітних змін у розведеному розчині епірубіцину після зберігання його протягом 96 год при температурі 2-8°C і кімнатній температурі (20-25°C) у незахищеному від світла місці.
Враховуючи токсичність епірубіцину, рекомендуються нижченаведені запобіжні заходи:
Персонал повинен мати відповідну кваліфікацію і бути поінформованим щодо техніки роботи з препаратом.
При маніпуляціях з препаратом слід додержувати правил роботи з цитостатиками.
Вагітні медичні працівники не повинні працювати з препаратом.
При роботі з препаратом персонал повинен користуватися захисним одягом: халатами, окулярами, одноразовими рукавичками і масками.
Для маніпуляцій з препаратом необхідно виділити спеціальне робоче місце (бажано під витяжкою). Робочі поверхні повинні бути закриті одноразовими аркушами абсорбуючого паперу із захисним плівковим покриттям зі зворотного боку.
Всі речі і матеріали, що були використані у ході приготування, введення розчинів, а також прибирання (включаючи рукавички), повинні складатись у високоміцні мішки для токсичних відходів для подальшого високотемпературного знищення.
При випадковому потраплянні розчинів епірубіцину на шкіру або в очі їх слід негайно промити великою кількістю води, води з милом або розчином натрію бікарбонату, а потім звернутися за медичною допомогою.
Місця, де був випадково пролитий або розбризканий препарат, необхідно обробити (краще залити) розведеним розчином натрію гіпохлориту (що містить 1% активного хлору), а потім промити водою.
Всі використані під час прибирання матеріали повинні знищуватись у зазначений вище спосіб.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Епірубіцин " Ебеве" не слід змішувати з іншими лікарськими засобами. Однак його можна застосовувати в комбінації з іншими протипухлинними препаратами.
У результаті фармакокінетичної взаємодії з циметидином посилюється формування активного метаболіту епірубіцину, а також збільшується експозиція незміненого епірубіцину.
Епірубіцин " Ебеве" не можна розводити лужними розчинами (наприклад розчинами гідро карбонатів).
Несумісність
Будь-який лужний розчин при тривалому контакті спричинює гідроліз епірубіцину. Епірубіцин " Ебеве" забороняється змішувати з гепарином через хімічну несумісність, внаслідок якої при певному співвідношенні препаратів у розчині може утворюватися осад.
Умови та термін зберігання.
Зберігати в упаковці виробника у захищеному від світла, недоступному для дітей місці при температурі 2-8°C. Не заморожувати.
Термін придатності препарату – 2 роки.
Умови відпуску. За рецептом.
Упаковка.
Епірубіцин " Ебеве" 10 мг/5 мл: флакон з безбарвного скла місткістю 5 мл, закупорений гумовою пробкою з фтор полімерним покриттям і алюмінієвим обтискним ковпачком; 1 флакон у картонній коробці.
Епірубіцин " Ебеве" 50 мг/25 мл: флакон з безбарвного скла місткістю 50 мл, закупорений гумовою пробкою з фтор полімерним покриттям і алюмінієвим обтискним ковпачком; 1 флакон у картонній коробці.
Епірубіцин " Ебеве" 100 мг/50 мл: флакон з безбарвного скла місткістю 50 мл, закупорений гумовою пробкою з фтор полімерним покриттям і алюмінієвим обтискним ковпачком; 1 флакон у картонній коробці.
Епірубіцин " Ебеве" 200 мг/100 мл: флакон з безбарвного скла місткістю 100 мл, закупорений гумовою пробкою з фтор полімерним покриттям і алюмінієвим обтискним ковпачком; 1 флакон у картонній коробці.
Виробник.
ЕБЕВЕ Фарма Гес. м. б. Х. Нфг. КГ.
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG.
Адреса.
А-4866 Унтерах, Австрія. Источник
A-4866 Unterach, Austria.