ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
БІВАЛОС®
(BIVALOS®)
Загальна характеристика:
мiжнародна та хiмiчна назви: стронцію ранелат; 5-[біс(Карбоксиметил) аміно]-2-карбокси-4-ціано-3-тіофеноцетова кислота, дістронція сіль;
основнi фiзико-хiмiчнi властивостi: гранули жовтого кольору;
склад: 1 пакетик містить стронцію ранелату 2 г;
допомiжнi речовини: аспартам, мальтодекстрин, манітол.
Форма випуску. Гранули для приготування суспензії.
Фармакотерапевтична група.
Лікарські засоби для лікування захворювань кісток. Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток.
Код ATC M05BX03.
Фармакологiчнi властивості.
Стронцію ранелат має подвійний механізм дії та призначається для лікування пост менопаузального остеопорозу для зниження ризику переломів стегна і тіл хребців.
Фармакодинаміка
Дослідження in vitro, довели, що стронцію ранелат:
збільшує утворення кості в культурі кісткової тканини, а також розмноження попередників остеобластів і синтез колагену в культурі клітин кістки;
зменшує резорбцію кісткової тканини за рахунок зменшення диференціації остеокластів і зниження їхньої резорбційної активності.
Подвійний механізм дії призводить до ре балансування обмінних процесів у кістковій тканині на користь остеогенезу.
В експериментальних дослідженнях стронцію ранелат підвищував трабекулярну кісткову масу, кількість трабекул і їхню товщину. Це призводило до збільшення міцності кістки.
Клінічні та експериментальні дослідження довели, що у кістковій тканині стронцій в основному адсорбується на поверхні кристалів апатиту й тільки у незначній кількості заміняє кальцій у кристалах апатиту у заново сформованій кістковій тканині. Стронцію ранелат не змінює характеристики кристалів кісток.
При вивченні кісткових біоптатів клубового гребеня, які були одержані включно до 60 місяців після початку терапії стронцієм ранелатом у дозі 2 г/добу, не було відзначено будь-яких несприятливих ефектів відносно якості кістки або її мінералізації.
Середня величина мінеральної щільності кістки (МЩК) при лікуванні стронцієм ранелатом збільшується в порівнянні з вихідним рівнем приблизно на 4 % у рік у поперековому відділі хребта й на 2 % у рік - в області шийки стегна, досягаючи через 3 роки (за даними різних досліджень) середньої величини 13–15 % та 5–6 %, відповідно.
При застосуванні стронцію ранелату у порівнянні із плацебо, починаючи з 3-го місяця лікування й протягом 3 років терапії, відзначається підвищення рівня біохімічних маркерів утворення кістки (кістково-специфічної лужної фосфатази й С-термінального про пептиду проколагена типу I) і зниження рівня біохімічних маркерів резорбції кістки (сироваткового С-телопептиду й перехресно зв'язаного N-телопептиду в сечі).
Крім того відзначалося незначне зниження концентрації кальцію та паратиреоїдного гормону (ПТГ) у сироватці крові, підвищення концентрації фосфору в крові й загальної активності лужної фосфатази, без будь-яких клінічних наслідків.
Фармакокiнетика.
Стронцію ранелат складається з двох атомів стабільного стронцію й молекули ранелової кислоти. Органічна частина сполуки дозволяє досягти кращих характеристик відносно молекулярної маси, фармакокінетики й переносимості лікарського препарату. У зв'язку з високою полярністю, відзначається низький ступінь всмоктування, розподілу в тканинах і зв'язування ранелової кислоти з білками плазми крові. Ранелова кислота не кумулює в організмі, а також відсутні дані, що свідчать про її метаболічні перетворення в організмі тварин і людини. Після всмоктування ранелова кислота швидко виділяється нирками в незміненому вигляді.
Всмоктування та біодоступність
Абсолютна біодоступність стронцію після перорального застосування 2 г стронцію ранелату становить близько 25 % (у діапазоні 19–27 %). Максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 3-5 годин після прийому однократної дози 2 г. Концентрація стабільної рівноваги досягається через 2 тижні після початку лікування. Застосування стронцію ранелату одночасно з кальцієм або їжею знижує біодоступність стронцію приблизно на 60-70 % у порівнянні з тим, коли препарат приймають через 3 години після їжі. У зв'язку з відносно повільним всмоктуванням стронцію, необхідно уникати прийому їжі й препаратів кальцію як перед, так і після прийому стронцію ранелату. Препарати вітаміну D для перорального застосування не впливають концентрацію стронцію.
Розподіл у тканинах
Об'єм розподілу стронцію становить близько 1 л/кг. Зв'язування стронцію з білками плазми крові людини низьке (25 %), стронцій має високу спорідненість з кістковою тканиною. Вимірюванням концентрації стронцію в кісткових біоптатах клубового гребеня пацієнтів, яких лікували стронцієм ранелатом у дозі 2 г/добу включно до 60 місяців, встановлено, що величини концентрації стронцію в кості можуть досягати плато через 3 роки після початку лікування. Відсутні дані, щодо кінетики виведення стронцію з кісток після закінчення терапії.
Біо трансформація
Як двовалентний катіон, стронцій не метаболізується. Стронцію ранелат не інгібує ферменти системи цитохрому P450.
Виведення
Виведення стронцію носить часо- і дозозалежний характер. Ефективний період напів виведення стронцію становить близько 60 год. Стронцій елімінується з організму із сечею й калом. Величина його кліренсу із плазми крові становить близько 12 мл/хв (коефіцієнт варіації становить 22 %), а нирками — близько 7 мл/хв (коефіцієнт варіації — 28 %).
Фармакокінетика в особливих клінічних ситуаціях.
Особи літнього віку
Популяційні дані з фармакокінетики свідчать про відсутність зв'язку між віком і швидкістю виведення стронцію в цільовій групі пацієнтів.
Пацієнти з порушенням функції печінки
Відсутні дані з фармакокінетики у пацієнтів з порушенням функції печінки. Однак з урахуванням фармакокінетичних властивостей стронцію, у цьому випадку не очікується будь-якого характерного ефекту.
Клінічна ефективність
Лікування пост менопаузального остеопорозу:
Програма досліджень ефективності препарату у запобіганні переломів кісток складалася із двох плацебо-контрольованих досліджень: дослідження SOTI та дослідження TROPOS. В дослідження SOTI було включено 1649 жінок в період пост менопаузи зі встановленим діагнозом остеопорозу (з низькою МЩК поперекового відділу хребта та наявністю переломів в анамнезі більш ніж у половини жінок), середній вік учасниць дослідження склав 70 років. В дослідження TROPOS було включено 5091 жінок у період пост менопаузи зі встановленим діагнозом остеопороз (з низькою МЩК шийки стегна та наявністю переломів в анамнезі більш ніж у половини жінок), середній вік учасниць дослідження склав 77 років. В обох дослідженнях брало участь 1556 пацієнток у віці старше 80 років на момент включення у дослідження (що склало 23,1 % від всієї досліджуваної популяції). Крім застосування стронцію ранелату 2 г/добу або плацебо, пацієнтки протягом усього періоду проведення обох досліджень приймали добавки кальцію та вітаміну D.
Прийом препарату знижував відносний ризик розвитку нових випадків переломів хребців протягом 3 років на 41 % (дослідження SOTI табл. 1). Ефект був статистично значущим починаючи з 1-го року дослідження. Подібні переваги були продемонстровані й у жінок із наявністю множинних переломів до початку дослідження. Відносний ризик переломів хребців з наявністю клінічної картини (що визначали як переломи, супроводжувані болем у спині й/або зменшенням росту мінімум на 1 см) знизився на 38 %. В порівнянні з плацебо внаслідок прийому БІВАЛОСу також скорочувалась кількість пацієнтів зі зменшенням росту мінімум на 1 см. Результати вивчення якості життя за допомогою оцінки за спеціальною шкалою QUALIOST, а також за бальній шкалі загального самопочуття на основі загальної шкали анкети SF-36, довели переваги препарату в порівнянні з плацебо.
Ефективність препарату у зниженні ризику розвитку нових випадків переломів хребців була підтверджена в дослідженні TROPOS, у тому числі відносно пацієнток з остеопорозом, що не мали переломів до початку лікування.
|
Таблиця 1: Частка пацієнток з переломами хребців і зниженням відносного ризику їхнього розвитку |
|
Плацебо |
БIВАЛОС®
|
Зниження відносного ризику в порівнянні із плацебо (95 % довірчий інтервал), p— значення
|
| Дослідження SOTI |
N=723 |
N=719 |
|
| Новий перелом хребців протягом 3 років лікування |
32,8 % |
20,9 % |
41 % (27–52), p<0,001 |
| Новий перелом хребців протягом 1-го року лікування |
11,8 % |
6,1 % |
49 % (26–64), p<0,001 |
| Новий перелом хребців із клінічними симптомами протягом 3 років лікування |
17,4 % |
11,3 % |
38 % (17–53), p<0,001 |
| Дослідження TROPOS |
N=1823 |
N=1817 |
|
| Новий перелом хребців протягом 3 років лікування |
20,0 % |
12,5 % |
39 % (27–49), p<0,001 |
Аналіз об'єднаних даних досліджень SOTI та TROPOS показав, що у пацієнток, старше 80 років, на момент включення у дослідження БІВАЛОС® знижував відносний ризик розвитку нових переломів хребців на 32 % протягом 3 років дослідження (частота випадків переломів при прийомі плацебо склала 26,5 %, а при прийомі стронцію ранелату — 19,1 %).
Серед пацієнток, у яких перед лікуванням відзначалися показники МЩК поперекового відділу хребта й/або шийки стегна в діапазоні, характерному для остеопенії, без наявності переломів в анамнезі, але мінімум з одним додатковим фактором ризику виникнення переломів (N=176), БІВАЛОС® протягом 3 років лікування знижував ризик розвитку першого перелому хребців на 72 % (частота випадків перелому хребців при прийомі стронцію ранелата склала 3,6 %, а при прийомі плацебо — 12,0 %).
Після проведення дослідження TROPOS аналіз даних проводили в підгрупі пацієнток з високим ризиком переломів — МЩК шейки стегна при Т-критерії ≤ –3 SD (діапазон, використовуваний у дослідженні відповідав -2,4 SD за NHANES III) і вік ≥ 74 років. У цій групі ( n=1 977, тобто 40 % пацієнтів, які брали участь у дослідженні TROPOS), БІВАЛОС® протягом 3 років лікування знижував ризик переломів стегна на 36 % у порівнянні із плацебо (табл. 2).
|
Таблиця. 2: Частка пацієнток з переломами стегна й зниженням відносного ризику серед пацієнток із МЩК ≤ -2,4 SD (NHANES III) й у віці ≥ 74 років |
|
Плацебо |
БIВАЛОС®
|
Зниження відносного ризику в порівнянні із плацебо (95% довірчий інтервал ), p-значення |
| Дослідження TROPOS |
N=995 |
N=982 |
|
| Перелом стегна протягом 3 років лікування |
6,4 % |
4,3 % |
36 % (0–59), p=0,046 |
Показання для застосування.
Лікування пост менопаузального остеопорозу для зниження ризику переломів стегна та тіл хребців.
Спосіб застосування та дози.
Для перорального застосування.
Рекомендована добова доза становить 2 г стронцію ранелату (1 однодозовий пакет) на добу, перед застосуванням розчинити у склянці води.
БІВАЛОС® слід приймати в інтервалах між прийомами їжі.
БІВАЛОС® рекомендується приймати перед сном, бажано не раніше ніж через 2 години після прийому їжі. (див. розділ „Особливості застосування”)
Вміст одного пакетика слід висипати в склянку, додати води та розмішати гранули у воді до утворення суспензії (рівномірного розподілу гранул у воді). Суспензію необхідно випити відразу ж після того, як її приготовано.
Термін придатності готової суспензії становить 24 години. Якщо суспензію не вдалося випити відразу після приготування, перед застосуванням, її треба розмішати.
БІВАЛОС® (стронцію ранелат) призначений для довго тривалого застосування.
Пацієнти літнього віку, пацієнти з порушенням функції нирок, пацієнти з порушенням функції печінки– див. розділ „Особливості застосування”.
Побічна дія.
Препарат БІВАЛОС® вивчали у клінічних дослідженнях, у яких брали участь близько 8 000 пацієнтів. Безпеку препарату при довго тривалому застосуванні оцінювали у жінок з остеопорозом у пост менопаузальному періоді, яких лікували протягом 60 місяців стронцієм ранелатом у дозі 2 г/добу (n = 3352) або призначали плацебо (n = 3317) протягом клінічних випробувань. Середній вік на момент включення в дослідження склав 75 років, а 23 % пацієнтів із числа включених у дослідження мали вік 80—100 років.
Загальна частота побічних явищ при лікуванні стронцієм ранелатом не відрізнялася від такої при прийомі плацебо, і побічні явища, зазвичай, були слабко виражені й мали оборотній характер. Найчастіше відзначалися такі побічні явища, як нудота й діарея, про які, зазвичай, повідомляли на початку проведення терапії, після чого не відзначалося достовірних розходжень між порівнюваними групами. Відміна терапії була обумовлена в основному нудотою (1,3 % та 2,2 % у групі приймаючих плацебо та приймаючих стронцію ранелат—відповідно).
Побічні реакції, які можна було пов'язати із застосуванням стронцію ранелату, зазначені нижче, з використанням наступного правила: дуже часті (>1/10); часті (>1/100 та <1/10); нечасті (>1/1000 та <1/100); рідкі (>1/10 000 та <1/1000); дуже рідкі (<1/10 000).
Розлади з боку нервової системи
Часто: головний біль, порушення свідомості , пам'яті.
Нечасто: судоми.
Шлунково-кишкові розлади
Часто: нудота, діарея, рідке випорожнення.
Дуже рідко (<1/10000): блювання, болі у ділянці живота, подразнення слизової оболонки рота включаючи стоматити та/або звиразкування слизової оболонки рота.
Розлади з боку шкіри й підшкірних тканин
Дуже рідко (<1/10000): прояви реакції гіпер чутливості, включаючи висипання, свербіж, кропивницю, ангіоедему.
Часто: дерматит, екзема.
Лікування препаратом Бівалос має бути припинено у випадку серйозних алергічних реакцій.
Нечасто: Венозна тромбоемболія (ВТЕ)
Клінічні дослідження, що тривали більше 4-х років показали, що річна частота випадків венозної тромбоемболії (ВТЕ) при застосуванні стронцію ранелату у порівнянні із плацебо склала близько 0,7 %, при відносному ризику 1,42 (довірчий інтервал 1,02; 1,98, р= 0,036) (див. розділ „Особливості застосування”).
Показники лабораторних досліджень
Відзначалося оборотне підвищення активності (в 3 рази вище верхньої межі норми) креатинкінази (КК) (її скелетно-м'язової фракції) у групі людей, які приймали стронцію ранелат 1,4 % у порівнянні з плацебо 0,6 %. У більшості випадків, ці показники спонтанно поверталися до нормального рівня, без зміни схеми лікування.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин препарату.
Передозування.
У клінічному дослідженні з вивчення впливу повторного введення здоровим жінкам у пост менопаузальному періоді стронцію ранелату, у дозі 4 г на добу протягом більше 25 днів, була встановлена добра переносимість препарату. Одноразове застосування стронцію ранелату в дозах до 11 г у добровольців (здорових чоловіків молодого віку) не викликало розвитку будь-яких клінічно значущих побічних реакцій.
Після епізодів передозування під час проведення клінічних досліджень (до 4 г/добу, при максимальній тривалості лікування 147 днів), не відзначалося розвитку будь-яких клінічно значущих побічних реакцій.
З метою зменшення всмоктування активної речовини може бути корисним прийом молока або антацидних засобів. У випадку значного передозування рекомендовано промити шлунок для видалення діючої речовини, що не встигла всмоктатися.
Особливості застосування.
Пацієнтам, яких лікують стронцієм ранелатом, рекомендується приймати вітамін D і препарати кальцію у випадку, якщо недостатньо їхнього надходження з їжею.
Прийом їжі, у тому числі молока й молочних продуктів, а також лікарських препаратів, що містять кальцій, може знизити всмоктування та біодоступність стронцію ранелату приблизно на 60–70 %. Тому між прийомом препарату БІВАЛОС® та вищезазначених речовин необхідно дотримуватись інтервалу не менше 2 годин. З огляду на повільне всмоктування стронцію ранелату, препарат БІВАЛОС® рекомендується приймати перед сном, бажано не раніш ніж через 2 години після їжі.
Пацієнти літнього віку
Ефективність і безпека стронцію ранелату були встановлені в різних вікових категорій (аж до віку 100 років на момент включення у дослідження) жінок у пост менопаузальному періоді з наявністю остеопорозу. Відсутня необхідність у корекції дози залежно від віку.
Застосування при порушенні функції нирок
Пацієнти з нирковою недостатністю легкого й середнього ступеня тяжкості (кліренс креатині ну — 30–70 мл/хв) не потребують корекції дози. Стронцію ранелат не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну менше 30 мл/хв) у зв’язку з відсутністю даних.
У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю рекомендується періодично проводити оцінку функції нирок. Питання про продовження терапії препаратом БІВАЛОС® пацієнтів, у яких розвилася тяжка ниркова недостатність, варто вирішувати на основі індивідуального підходу.
Пацієнти з порушенням функції печінки
Стронцію ранелат не метаболізується, тому пацієнти з порушенням функції печінки не потребують корекції дози.
Застосування у дітей і підлітків
Не рекомендується його застосування для лікування дітей через недостатність даних щодо ефективності та безпечності стронцію ранелату в даних вікових групах.
Венозна тромбоемболія (ВТЕ)
Клінічні дослідження показали, що терапія стронцієм ранелатом асоціювалася з підвищенням річної частоти випадків венозної тромбоемболії (ВТЕ), у тому числі тромбоемболії легеневої артерії. Причина цього не встановлена. БІВАЛОС® необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам з підвищеним ризиком ВТЕ, включаючи пацієнтів із ВТЕ в анамнезі. При лікуванні пацієнтів групи ризику або пацієнтів, у яких підвищився ризик ВТЕ, особливу увагу необхідно приділяти можливому розвитку ознак і симптомів ВТЕ й проводити відповідну профілактику розвитку венозної тромбоемболії.
Стронцій може впливати на показники колориметричних методів визначення концентрації кальцію в крові й сечі. Тому для гарантії точної оцінки концентрації кальцію в крові й сечі, у клінічній практиці рекомендується використати метод атомно-емісійної спектрометрії з індуктивно зв'язаною плазмою або метод атомної абсорбційної спектрометрії.
БІВАЛОС® містить речовину (аспартам), що є джерелом фенілаланіну, що може бути шкідливим для пацієнтів з фенілкетонурією.
Вагітність та годування груддю
Препарат БІВАЛОС® призначений тільки для застосування жінками у пост менопаузальному періоді. Відсутні клінічні дані про вплив стронцію ранелату у період вагітності. Експериментальні дослідження показали, що високі дози можуть спричинювати зворотні ефекти відносно кісткової тканини потомства щурів і кроликів, яким давали препарат під час вагітності. Якщо по необережності БІВАЛОС® застосовують під час вагітності, лікування необхідно відмінити. Стронцій екскретується в грудне молоко. Стронцію ранелат не рекомендується призначати в період годування груддю.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з точними механізмами.
Стронцію ранелат не впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з точними механізмами. У разі появи ознак побічної дії необхідно бути обережними.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Прийом лікарських препаратів, що містять кальцій, може знизити біодоступність стронцію ранелату приблизно на 60–70 %. Тому між прийомом препарату БІВАЛОС® та вищезазначених лікарських засобів необхідно дотримуватись інтервалу не менше 2 год.
Антацидні препарати, що містять алюмінію та магнію гідроксид.
Застосування алюмінію та магнію гідроксиду одночасно або за 2 години перед прийомом стронцію ранелату призводить до незначного зменшення всмоктування стронцію ранелату (зменшення AUC на 20–25 %). Застосування антацидних засобів через 2 години після прийому стронцію ранелату практично не впливає на всмоктування стронцію ранелату. Саме тому антацидні засоби, що містять алюмінію та магнію гідроксид рекомендовано приймати щонайменше через дві години після прийому препарату БІВАЛОС®. Однак, якщо важко дотримуватись прийому антацидних препаратів щонайменше через дві години після застосування препарату БІВАЛОС® у зв'язку з рекомендованим застосуванням препарату БІВАЛОС® перед сном, то допускається одночасний прийом препарату БІВАЛОС® та антацидних препаратів.
Тетрациклін для перорального застосування та антибактеріальні препарати хінолонового ряду для перорального застосування.
Двовалентні катіони стронцію ранелату можуть утворювати в шлунково-кишковому тракті комплекси із тетрацикліном для перорального застування й антибактеріальними препаратами з групи хінолонів для перорального застосування та зменшувати їх абсорбцію. Одночасне застосування стронцію ранелату не рекомендується із зазначеними лікарськими засобами. Під час застосування тетрациклінів або антибіотиків з групи хінолонів для перорального застосування, лікування препаратом БІВАЛОС® слід тимчасово припинити.
Не відзначалося будь-якої взаємодії з пероральними препаратами вітаміну D.
Клінічні дослідження не виявили будь-якої взаємодії або підвищення рівня стронцію в крові при застосуванні з лікарськими засобами, які вірогідно можуть призначатися цільовій групі пацієнтів одночасно із препаратом БІВАЛОС®. До таких засобів відносяться: не стероїдні протизапальні препарати (включаючи ацетил саліцилову кислоту), аніліди (наприклад, парацетамол), антагоністи H2-рецепторів та інгібітори протонного насосу, діуретики, дигоксин і серцеві глікозиди, органічні нітрати, які застосовують при захворюваннях серця, блокатори кальцієвих каналів, бета-блокатори, інгібітори АПФ, антагоністи ангіотензину II, селективні агоністи бета2-адренорецепторів, пероральні антикоагулянти, антиагреганти, статини, фібрати й похідні бензодіазепіну.
Умови та термін зберігання.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Не потребує особливих умов зберігання.
Термін придатності – 3 роки.
Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.
Умови відпуску. За рецептом.
Упаковка.
Однодозові пакетики, які містять по 2 г стронцію ранелату.
По 7, 14, 28 або 56 пакетиків у картонній коробці.
Назва та адреса виробника.
Лабораторії Серв'є Індастрі, Франція.
Les Laboratoires Servier Іndustrie, France.
905 route de Saran, 45520 Gidy, France.
Назва та адреса заявника.
Лабораторії Серв'є, Франція.
Les Laboratoires Servier Источник
22 rue Garnier, 92200 Neuilly-sur-Seine, France.