ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЛЕФНО®
(LEFNO®)
Загальна характеристика: leflunomide; α,α,α-трифтор-5-метил-4-ізоксазолекарбокси-р-толуїдид;
основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки білого кольору, вкриті оболонкою (10 мг або 100 мг), або овальні двоопуклі таблетки білого кольору, вкриті оболонкою (20 мг);
склад: 1 таблетка містить лефлуноміду 10 мг, або 20 мг, або 100 мг;
допоміжні речовини: старлак, повідон К-30, кроскармелоза натрію, натрію лаурилсульфат, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, колікоат IR білий.
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Імуносупресори. Код АТС L04A A13.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Лефлуномід – імуномодулюю чий препарат ізоксазолового ряду. Він блокує синтез піримідину шляхом оборотного інгібування ферменту дигідрооротатдегідрогенази, за рахунок чого виявляє антипроліферативну дію на активовані лімфоцити, які відіграють важливу роль у патогенезі ревматичних захворювань, таких як ревматоїдний артрит; псоріатичний артрит, а також при шкірних проявах псоріазу, який є ауто імунним Т-клітинно-опосередкованим захворюванням.
Фармакокінетика. Абсорбція препарату не залежить від прийому їжі і становить 82 - 95%.
Період досягнення стабільної концентрації препарату в плазмі крові становить приблизно 2 місяці щоденного прийому (за умови, що на початку лікування не застосовується ударна доза). Лефлуномід шляхом первинного метаболізму в стінці кишечнику і в печінці швидко перетворюється на активний метаболіт А 771 726, з яким пов’язана практично вся активність лефлуноміду і який є єдиним міченим метаболітом, виявленим у плазмі крові, сечі, калі.
Незмінний лефлуномід з’являється в плазмі крові в дуже незначних концентраціях.
Клінічний ефект препарату лінійно зв’язаний з концентрацією А 771 726 в плазмі крові і добової дози лефлуноміду. При застосуванні в дозі 20 мг на добу середня концентрація А 771 726 в плазмі крові с становила 35 мкг/мл. Концентрація препарату в плазмі крові при багатократному прийомі перевищує таку при одноразовому в 33 - 35 разів.
У плазмі крові А 771 726 інтенсивно зв`язується з білком (альбуміном). Незв’язана фракція А 771 726 становить приблизно 0,62%.
Метаболіт на трансформація лефлуноміду в А 771 726 і подальший метаболізм А 771 726 не контролюється будь-яким одним певним ферментом і відбуваються в мікросомальних і цитозольних клітинних фракціях.
Виведення А 771 726 відбувається повільно (кліренс – приблизно 31 мл/г). Період напів виведення у хворих становить приблизно 2 тиж. Виводиться рівною мірою з сечею (у вигляді глюкуронідів- похідних лефлуноміду, оксанілової кислоти – похідного А 771 726) і з калом – у незміненому вигляді.
Пероральне введення хворому суспензії активованого вугілля або холестираміну значно прискорює і збільшує виведення А 771 726. Вважають, що подібний ефект з’являється завдяки механізму шлунково-кишкового діалізу та/або перериванню кишково-печінкової рециркуляції.
Показання для застосування. Активна фаза ревматоїдного артриту у дорослих пацієнтів; активна фаза псоріатичного артриту.
Спосіб застосування та дози. Лікування лефлуномідом починається з насичуючої дози, яка становить 100 мг 1 раз на добу протягом 3 днів. Далі рекомендується підтримуюча доза, яка становить при ревматоїдному артриті 20 мг 1 раз на добу. При поганій переносимості підтримуючу дозу знижують до 10 мг 1 раз на добу.
Рекомендована підтримуюча доза для лікування пацієнтів з псоріатичним артритом в активній фазі становить 20 мг 1 раз на добу.
Терапевтичний ефект починає проявлятися через 4 тижні від початку лікування і може посилюватися протягом 4 - 6 місяців. Як правило, препарат слід приймати тривалий час.
Не вимагається корекція дози для пацієнтів літнього віку.
Таблетки слід ковтати, не розжовуючи, запиваючи достатньою кількістю води.
Побічна дія.
З боку травного тракту: діарея, нудота, блювання, анорексія, ушкодження слизової оболонки порожнини рота (афтозний стоматит, виразки на губах), біль у животі, підвищення показників печінкових проб – трансаміназ, лужної фосфатази, білірубіну; рідко – порушення функції печінки у вигляді гепатиту, холестазу, жовтухи; дуже рідко – тяжкі ураження печінки (печінкова недостатність, гострий гепатонекроз з можливим летальним результатом), панкреатит.
З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, астенія, парестезія. У деяких випадках спостерігались порушення смакових відчуттів, занепокоєння; дуже рідко – периферична нейропатія.
З боку системи кровотворення: лейкопенія, анемія, незначна тромбоцит опенія, еозинофілі я, панцитопенія (внаслідок антипроліферативної дії препарату), рідко – агранулоцит оз, васкуліт.
З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпертензія (як правило, незначна).
З боку обміну речовин: зменшення маси тіла (як правило, незначне).
З боку опорно-рухового апарату: тендовагініт.
З боку шкіри і її придатків: посилене випадіння волосся, екзема, сухість шкіри. В окремих випадках – синдром Стівена-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, поліморфна еритема, можливі алергічні реакції – макулопапульозне висипання, свербіж шкіри, кропив’янка.
З боку респіраторної системи: дуже рідко – інтерстиціальна пневмонія з можливим летальним наслідком.
Протипоказання. Підвищена чутливість до лефлуноміду або до інших компонентів препарату. Порушення функції печінки, тяжкі імунодефіцит ні стани (в тому числі ВІЛ), виражені порушення кістково-мозкового кровотворення або анемія, лейкопенія, тромбоцит опенія внаслідок інших причин (окрім ревматоїдного артриту), інфекції тяжкого перебігу, помірна або тяжка ниркова недостатність, тяжка гіпопротеїнемія (в тому числі при нефротичному синдромі); вагітність (необхідно виключити можливість вагітності перед початком лікування лефлуномідом) і лактація; дитячий вік до 18 років. Не призначають жінкам репродуктивного віку, які не приймають надійної контрацепції у період лікування або після лікування за умов, що рівень активного метаболіту А 771 726 в плазмі крові становить більше 0,02 мг/л.
Передозування.
Симптоми: діарея, біль у животі, нудота, блювання, зміни показників функції печінки, а також анемія, лейкоцитемія в подальшому.
Лікування: рекомендується застосування холестираміну або активованого вугілля для прискорення виведення препарату з організму.
Процедуру елімінації можна повторювати за наявності клінічних показників. Дослідження з проведення гемодіалізу і хронічного перитонеального діалізу вказують на те, що первинний метаболіт лефлуноміду А 771 726 не діалізується.
Особливості застосування. Внаслідок тривалого періоду напів виведення активного компонента препарату побічні ефекти можуть виникати або продовжуватися після припинення приймання Лефно®.
Оскільки активний метаболіт лефлуноміду А 771 726 зв’язується з білками і виводиться шляхом печінкового метаболізму з жовчю, Лефно® не слід призначати хворим з тяжкими порушеннями функцїі печінки. Перед початком лікування лефлуномідом, а також щомісяця протягом перших 6 місяців лікування і кожні 8 тижнів у подальшому слід робити печінкові проби (перевіряти рівень АлАТ). У разі стійкого підвищення активності АлАТ (у 2 -3 рази вище верхньої межі норми) показано зниження дози з 20 до 10 мг/доб за умови регулярного контролю концентрації препарату в крові. Якщо після зниження дози зберігається стійке підвищення рівня активності АлАТ (у 2 - 3 рази і більше) лефлуномід слід відмінити.
Пацієнти, у яких перед початком лікування лефлуномідом визначалася анемія, лейкопенія та/або тромбоцит опенія, а також хворі з порушенням або пригніченням функції кісткового мозку мають підвищений ризик розвитку гематологічних ускладнень. Перед початком лікування необхідно зробити розгорнутий загальний клінічний аналіз крові, включаючи підрахунок кількості тромбоцитів, особливо у хворих, яким нещодавно проводилась або проводиться терапія імунодепресантами або препаратами з гемато токсичними властивостями, у пацієнтів із випадками порушень картини крові у минулому.
Лікування лефлуномідом не рекомендується пацієнтам з тяжкими імунодефіцит ними станами (наприклад, хворим на СНІД), значними порушеннями функції кісткового мозку і при тяжкому перебігу інфекцій.
При появі тяжких гематологічних реакцій (включаючи панцитопенію) слід припинити застосування Лефно® і будь-яких препаратів, що пригнічують функцію кісткового мозку, і вжити заходів для прискорення елімінації лефлуноміду з організму.
Ризик розвитку побічних ефектів з боку органів кровотворення значно зростає, якщо одночасно з прийманням лефлуноміду використовуються потенційно мієлотоксичні препарати (а також при їх застосуванні до і після лікування лефлуномідом). Пацієнти можуть ставати більш вразливими до інфекцій, включаючи опортуністичні, при застосуванні лікувальних засобів, що мають імуносупресивну дію. Інфекції можуть вимагати інтенсивної терапії, оскільки їх перебіг може бути тяжким. При виникненні серйозної інфекції може з’явитися потреба в перериванні лікування лефлуномідом і призначенні процедури елімінації лефлуноміду із організму.
Хворим з нирковою недостатністю лефлуномід слід призначати з обережністю.
Вимірювання артеріального тиску і надалі слід проводити перед початком лікування лефлуномідом. Чоловіки, які лікуються лефлуномідом, мають бути попереджені про можливу фетотоксичну дію препарату та про необхідність використовувати адекватні засоби контрацепції.
З метою мінімізації можливого негативного впливу чоловікам перед зачаттям дитини слід припинити приймання препарату і застосувати спеціальну процедуру елімінації лефлуноміду з організму.
В період застосування лефлуноміду не рекомендується вакцинація живими вакцинами.
Вагітність і лактація.
Необхідно виключити можливість вагітності перед початком лікування лефлуномідом.
У випадку настання вагітності можливо зменшити ризик для плода через приймання лефлуноміду за рахунок швидкого зниження рівня активного метаболіту у крові шляхом призначення процедури елімінації лефлуноміду із організму, яка описується нижче. Після припинення приймання лефлуноміду застосовують холестирамін у дозі 8 г 3 рази на добу протягом 14 днів або по 50 г активованого вугілля 4 рази на добу протягом 14 днів. Незалежно від обраного способу елімінації препарату до моменту запліднення слід двічі з інтервалом щонайменше 14 днів, перевіряти концентрацію А 771 726 у плазмі крові, після чого зачекати ще, як мінімум, 45 днів до моменту запліднення з того часу, коли в крові вперше зафіксовано концентрацію А 771 726 нижче 0,02 мг/л.
Слід враховувати, що без процедури елімінації зниження концентрації метаболіту А 771 726 нижче 20 мкг/л настає через 2 роки.
Лефлуномід і його метаболіти потрапляють у грудне молоко. Тому жінкам, які годують груддю, приймання лефлуноміду протипоказане.
Вплив на можливість керувати автомобілем та працювати з потенційно небезпечними механізмами.
При лікуванні препаратом Лефно® може порушитися швидкість психомоторних реакцій і здатність пацієнта до концентрації уваги внаслідок такого побічного ефекту, як запаморочення. У подібних випадках пацієнту слід утриматися від керування авто транспортом і працювати з потенційно небезпечними механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Посилення проявів побічних ефектів можливе у випадках нещодавнього попереднього або сумісного з лефлуномідом застосування гепатотоксичних або гематотоксичних препаратів, а також при застосуванні цих препаратів після лікування Лефно® без урахування періоду, необхідного для повної елімінації засобу з організму.
Застосування холестираміну або активованого вугілля призводить до швидкого і значного зменшення концентрації активного метаболіту лефлуноміду. При проведенні дослідження взаємодії між лефлуномідом і метотрексатом було виявлено підвищення рівня печінкових ферментів.
Існують повідомлення про збільшення протромбі нового часу при використанні лефлуноміду у поєднанні з варфарином.
Одночасне приймання лефлуноміду з протималярійними препаратами, які застосовуються для лікування ревматичних захворювань, препаратами золота, пеніциламіном, азатіоприном та іншими імуносупресивними препаратами вивчено недостатньо.
Даних про несумісність лефлуноміду з іншими препаратами немає.
Пацієнти, які застосовували не стероїдні протизапальні засоби та/або глюкокортикоїди в низьких дозах до початку лікування Лефно®, можуть і надалі застосовувати їх.
Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25оС. Термін придатності – 2 роки.
Умови відпуску. За рецептом.
Упаковка. Таблетки (10 мг, 20 мг) по 10 таблеток у блістері або у стрипі, по 3 блістери або по 3 стрипи в картонній упаковці;
таблетки (100 мг) по 3 таблетки в блістері або в стрипі в картонній упаковці.
Заявник. КУСУМ ХЕЛТХКЕР ПВТ. ЛТД.
Адреса. 21/4, Bhagat Singh Marg, New Delhi –110001, India. Источник
Виробник. ЛІВА ХЕЛТХКЕР ЛТД.