ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
БІСОПРОЛОЛ-АПО
(BISOPROLOL-APO)
Склад:
діюча речовина: бісопролол;
1 таблетка містить 10 мг бісопрололу фумарату;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна (PH102), магнію стеарат, кросповідон, гідроксипропілм етилцелюлоза 2910 E5, гідроксипропіл целюлоза 400 сП, полі етиленгліколь 8000, титану діоксид.
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Селективні блокатори бета-адренорецепторів.
Код АТС C07A В 07.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування артеріальної гіпертензії легкого та помірного ступеня тяжкості (у вигляді моно терапії або в комбінації з іншими антигіпертензивними засобами, зокрема ті азидними діуретиками).
Протипоказання.
Кардіогенний шок, виражена серцева недостатність, атріовентрикулярна блокада II або III ступеня, недостатність правого шлуночка внаслідок легеневої гіпертензії, синусова брадикардія, вагітність, лактація, дитячий вік.
Бісопролол-Апо не рекомендується застосовувати для невідкладної терапії гіпертонічного кризу.
Спосіб застосування та дози.
Дози Бісопрололу-Апо підбирають індивідуально. Зазвичай початкова доза становить 5 мг один раз на добу, у вигляді моно терапії або в комбінації з діуретиком. Якщо ефект недостатній, дозу збільшують до 10 мг, а потім, при необхідності, до 20 мг один раз на добу. Рекомендований період титрування доз – 2 тижні. При дозах більше 20 мг на добу терапевтичний ефект посилюється лише незначною мірою.
Пацієнтам з порушеннями функції печінки (гепатит або цироз) або нирок (кліренс креатині ну < 40 мл/хв) Бісопролол-Апо призначають у тій самій початковій дозі 5 мг один раз на добу. Враховуючи можливість кумуляції, при титруванні доз необхідна обережність. Пацієнтам на діалізі корекція доз не потрібна, оскільки згідно з наявними обмеженими даними бісопрололу фумарат не виводиться при гемодіалізі.
Літнім пацієнтам Бісопролол-Апо, як правило, призначають у звичайних дозах, якщо тільки у них немає значних порушень функції нирок або печінки.
Побічні реакції.
Нижче наведений перелік відзначених побічних ефектів, незалежно від їхнього причинного зв'язку з терапією бісопрололом. Загалом побічні реакції були слабкими або помірної тяжкості.
З боку серцево-судинної системи: брадикардія, посилене серцебиття та інші порушення ритму, артеріальна гіпотензія, задишка при напруженні, емболія, екстрасистолія, передсердна фібриляція, лівобічна серцева недостатність, інфаркт міокарда, розлади типу синдрому Рейно, артеріальна гіпертензія, серцева недостатність, циркуляторна недостатність, атріовентрикулярна блокада, зупинка серця, тахікардія, шлуночкова фібриляція, аритмія.
З боку системи кровотворення: пурпура, васкуліт, периферична ішемія.
З боку м'язово-кісткової системи: артралгія, міалгія, м'язові спазми, тремор.
З боку центральної нервової системи: запаморочення, головний біль, парестезія, гіперстезія, невралгія, зниження концентрації уваги/погіршення пам'яті, афазія, безсоння, сонливість, порушення сну, нічні кошмари, депресія, енцефалопатія, галюцинації, сплутаність свідомості, парез, непритомність, відчуття поколювання, кома.
З боку периферичної нервової системи: сухість у роті.
З боку травного тракту: діарея, диспепсія, нудота, блювання, біль у животі.
З боку дихальної системи: кашель, задишка, фарингіт, риніт, синусит, бронхіт, бронхоспазм, інфекції верхніх дихальних шляхів, астма, набряк легенів, пневмоніт, дихальна недостатність.
З боку сечостатевої системи: хвороба Пейроні, галакторея, масталгія, зниження лібідо, імпотенція.
З боку системи шкіри: висипання, свербіж, алопеція, ангіо невротичний набряк, ексфоліативний дерматит, гіперпігментація, псоріазоформні висипання, фото чутливість шкіри, епідермальний некроліз, мультиформна еритема, склеродермія, зміна забарвлення шкіри, кропив'янка.
З боку органів чуття: біль у вухах, шум у вухах, очний біль/відчуття тиску, порушення сльозовиділення, порушення смаку, агевзія, аносмія, кон'юнктивіт, порушення зору.
Метаболічні ефекти: гіпоглікемія.
Організм у цілому: астенія, біль у грудях, біль у спині, підвищена стомлюваність, пропасниця, гарячі припливи, нездужання, алергічні реакції, генералізовані набряки, периферичні набряки.
Лабораторні показники: підвищення рівнів три гліцеридів у сироватці крові, підвищення активності печінкових ферментів, незначне підвищення рівнів сечової кислоти, креатині ну, азоту сечовини, калію, глюкози і фосфору в сироватці крові, зниження кількості лейкоцитів і тромбоцитів, підвищення титрів антинуклеарних антитіл.
Передозування.
При передозуванні бета-адреноблокаторів найчастіше відзначаються брадикардія, артеріальна гіпотензія, застійна серцева недостатність, бронхоспазм і гіпоглікемія. Дотепер відмічені декілька випадків передозування бісопрололу фумарату. При цьому спостерігалися брадикардія та/або артеріальна гіпотензія. У деяких випадках призначалися симпатоміметичні засоби. При передозуванні бісопрололу фумарату препарат необхідно відмінити і призначити симптоматичне підтримуюче лікування. Пацієнт повинен перебувати під пильним медичним наглядом. Обмежені дані свідчать про те, що бісопрололу фумарат не виводиться при гемодіалізі.
Лікування
Брадикардія. Призначають атропін внутрішньо венно. Якщо реакція неадекватна, з обережністю призначають ізопротеренол або інші препарати з позитивною хронотропною дією. У деяких випадках може бути необхідна транс венозна імплантація кардіостимулятора. Повідомлялося про ефективність внутрішньо венного введення глюкагону.
Артеріальна гіпотензія. Призначають внутрішньо венне введення рідин і вазопресорних препаратів (наприклад, допаміну або норадреналіну) при безперервному контролі артеріального тиску. Повідомлялося про ефективність внутрішньо венного введення глюкагону.
Блокада серця (II або III ступеня). Пацієнт повинен перебувати під пильним медичним наглядом. Призначають внутрішньо венні інфузії ізопротеренолу або, у разі необхідності, транс венозну імплантацію кардіостимулятора.
Застійна серцева недостатність. Призначають традиційну терапію (тобто глікозиди наперстянки, діуретики, інотропні препарати, вазодилататори). Повідомлялося про ефективність внутрішньо венного введення глюкагону.
Бронхоспазм. Призначають бронходилататори (наприклад, ізопротеренол або β2‑ стимулятор тербуталін) та/або амінофілін внутрішньо венно.
Гіпоглікемія. Призначають внутрішньо венне введення глюкози.
Залежно від тяжкості симптомів, може бути потрібна інтенсивна терапія, тому необхідні умови та засоби для підтримки діяльності серцево-судинної і дихальної систем.
Необхідно пам'ятати, що бісопрололу фумарат є конкурентним антагоністом ізопротеренолу, тому високі дози ізопротеренолу можуть нейтралізувати багато ефектів при передозуванні Бісопрололу-Апо. Однак при цьому важливо враховувати ускладнення, що можуть спричинити надлишкові дози ізопротеренолу.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Оскільки відповідні дослідження на вагітних не проводилися, Бісопролол-Апо не рекомендується призначати в період вагітності. Якщо ж лікар приймає рішення про призначення препарату в період вагітності, необхідно ретельно зважувати очікувану користь для матері та потенційний ризик для плода.
Бісопрололу фумарат у невеликій кількості (менше 2% дози) був виявлений у молоці щурів. Невідомо, чи виділяється бісопрололу фумарат з жіночим молоком, тому Бісопролол-Апо не слід призначати в період лактації. Якщо ж терапія бісопрололом є необхідною, годування груддю необхідно припинити.
Діти.
Безпека й ефективність лікування бісопрололу фумаратом дітей не встановлені, тому Бісопролол-Апо не рекомендується для застосування в педіатричній практиці.
Особливості застосування.
При тривалому лікуванні Бісопрололом-Апо необхідний регулярний лабораторний контроль показників функції печінки, нирок і системи кровотворення.
Серцева недостатність
Особлива обережність необхідна при призначенні Бісопрололу-Апо хворим з тяжкою серцевою недостатністю в анамнезі. Безпека й ефективність лікування бісопрололу фумаратом у дозах більше 10 мг/добу хворих з серцевою недостатністю не встановлена. Симпатична стимуляція є важливим компонентом, що підтримує циркуляторну функцію при застійній серцевій недостатності, тому бета-блокада завжди становить потенційну загрозу подальшого пригнічення скорочувальної здатності міокарда і загострення серцевої недостатності.
Загалом слід уникати призначення бета-адреноблокаторів пацієнтам з вираженою серцевою недостатністю. Однак деяким хворим з компенсованою серцевою недостатністю вони можуть бути необхідні. При призначенні Бісопрололу-Апо в таких ситуаціях необхідний постійний контроль за станом пацієнта.
Бісопролол-Апо діє селективно і не чинить впливу на дію глікозидів наперстянки. Однак при комбінованому призначенні цих препаратів позитивний інотропний ефект глікозидів наперстянки може бути послаблений завдяки негативній інотропній дії бісопрололу. Блокатори β‑ адренорецепторів і глікозиди наперстянки адитивно уповільнюють атріовентрикулярне проведення.
Пацієнти без серцевої недостатності в анамнезі
Тривале пригнічення міокарда бета-адрено блокаторами в деяких випадках може спричинити розвиток серцевої недостатності у пацієнтів без серцевої недостатності в анамнезі. При появі перших ознак або симптомів розвитку серцевої недостатності пацієнти повинні одержувати відповідне лікування і перебувати під пильним наглядом. Якщо серцева недостатність зберігається, Бісопролол-Апо необхідно негайно відмінити.
Різке припинення терапії Бісопрололом-Апо
Різке припинення терапії бета-адрено блокаторами може спричинити загострення стенокардії і, у деяких випадках, інфаркт міокарда або шлуночкову аритмію у пацієнтів з захворюваннями коронарних артерій. Тому пацієнтів необхідно попереджати, що неприпустимо різко переривати або припиняти прийом Бісопрололу-Апо. Це необхідно робити під лікарським наглядом. Навіть при відсутності явних захворювань коронарних артерій доцільно поступово, протягом приблизно двох тижнів знижувати дози препарату і ретельно контролю вати стан пацієнта. Частота прийому Бісопрололу-Апо повинна залишатися такою самою. У разі появи симптомів синдрому відміни терапію Бісопрололом-Апо відновлюють, хоча б тимчасово.
Захворювання периферичних артерій
Бета-адреноблокатори можуть спричиняти або загострювати симптоми артеріальної недостатності у пацієнтів з захворюваннями периферичних артерій. Призначати Бісопролол-Апо таким хворим необхідно з обережністю.
Офтальмошкірнослизовий синдром
У пацієнтів, які одержують бета-адреноблокатори, зокрема бісопролол, були відмічені різні шкірні висипання. При тривалому застосуванні блокатора β‑ адренорецепторів практололу спостерігався тяжкий офтальмошкірнослизовий синдром, що виявлявся у вигляді сухого кон'юнктивіту, псоріазоформних висипань, отиту і склерозуючого серозиту. Хоча при лікуванні бісопрололом або іншими бета-адрено блокаторами цей синдром не був відзначений, однак лікарі повинні пам'ятати про можливість таких реакцій і негайно припиняти терапію при їх появі.
Синусова брадикардія
При лікуванні Бісопрололом-Апо може розвинутися тяжка синусова брадикардія внаслідок некомпенсованої вагусної активності після бета-блокади. В таких випадках необхідно знижувати дози Бісопрололу-Апо або відміняти препарат.
Тиреотоксикоз
Можливі несприятливі ефекти при тривалому лікуванні Бісопрололом-Апо пацієнтів з тиреотоксикозом вивчені недостатньо. Блокада β‑ адренорецепторів може маскувати клінічні ознаки гіпертиреозу (наприклад, тахікардію або її ускладнення) і створювати хибне враження поліпшення. Різке припинення прийому бета-адреноблокаторів може спричинити загострення симптомів гіпертиреозу або розвиток тирео токсичного кризу. Тому при відміні Бісопрололу-Апо необхідно ретельно контролю вати стан таких пацієнтів і поступово знижувати дози.
Бронхоспастичні захворювання
Як правило, пацієнтам з бронхоспастичними легеневими захворюваннями не слід призначати бета-адреноблокатори. Однак оскільки Бісопролол-Апо є відносно β1‑ селективним, його можна з обережністю призначати хворим з бронхоспастичними захворюваннями, які не реагують або не переносять інші види антигіпертензивної терапії. Оскільки β1‑ селективність бісопрололу не є абсолютною, слід призначати мінімально можливі дози, мати під рукою β2‑ агоністи (бронходилататори) і ретельно контролю вати стан пацієнтів. Якщо хворий вже одержує бронходилататори, можуть бути необхідні вищі дози бісопрололу.
Анестезія
У більшості випадків не рекомендується відміняти блокатори β‑ адренорецепторів перед хірургічним втручанням. Однак необхідна обережність при застосуванні Бісопрололу-Апо в поєднанні з анестезуючими засобами, що можуть спричиняти пригнічення функції міокарда. Вагусне домінування, при його виникненні, може бути скориговане атропіном (1-2 мл внутрішньо венно).
У деяких пацієнтів, що одержували бета-адреноблокатори, під час анестезії спостерігалася затяжна тяжка гіпотензія. Також повідомлялося про труднощі при запуску серця і підтримці серцебиття.
Оскільки Бісопролол-Апо є конкурентним антагоністом β‑ адренорецепторів, при невідкладних хірургічних втручаннях його дія може бути нейтралізована, у разі потреби, достатніми дозами агоністів β‑ адренорецепторів (наприклад, ізопротеренолу або норадреналіну).
Реакції алергічного типу
Лікування реакцій алергічного типу в пацієнтів, які одержують бета-адреноблокатори, може бути більш складним. У таких хворих реакції можуть бути тяжчими унаслідок фармакологічної дії блокаторів β‑ адренорецепторів і проблем з рідинним обміном. Адреналін слід призначати з обережністю, оскільки він може не чинити звичайного впливу при лікуванні анафілаксії. З одного боку, для усунення бронхоспазму можуть бути потрібні вищі дози адреналіну, а з іншого боку, такі дози можуть спричиняти надмірну α‑ адренергічну стимуляцію з наступною гіпертензією, рефлекторною брадикардією і блокадою серця, а також потенціювати бронхоспазм. Альтернативою застосуванню високих доз адреналіну є інтенсивні підтримуючі заходи, зокрема введення рідин і застосування бета-агоністів (парентеральне введення сальбутамолу або ізопротеренолу) для усунення бронхоспазму або норадреналіну для усунення гіпотензії.
Ризик анафілактичних реакцій
Пацієнти з тяжкими анафілактичними реакціями на різні алергени в анамнезі, що одержують бета-адреноблокатори, можуть тяжче реагувати на повторне (випадкове, діагностичне або терапевтичне) введення алергену. У таких випадках лікування адреналіном у звичайних дозах може бути неефективним.
Цукровий діабет і гіпоглікемія
Бета-адреноблокатори можуть маскувати деякі прояви гіпоглікемії, зокрема, тахікардію. Неселективні блокатори β‑ адренорецепторів можуть потенціювати гіпоглікемію, спричинену інсуліном, і затримувати відновлення рівнів глюкози у сироватці крові. Тому Бісопролол-Апо необхідно з обережністю призначати пацієнтам, у яких спостерігається спонтанна гіпоглікемія, а також хворим на цукровий діабет (особливо лабільний діабет), що одержують інсулін або пероральні гіпоглікемічні засоби.
Порушення функції нирок і печінки
При підборі доз для хворих з порушеннями функції печінки і нирок необхідна обережність.
Літні пацієнти
Бісопролол застосовується для лікування літніх пацієнтів з есенціальною артеріальною гіпертензією. Хоча ефективність лікування і середній рівень зниження діастолічного артеріального тиску в молодих і літніх пацієнтів порівнянні, літнім пацієнтам зазвичай потрібні більш високі підтримуючі дози. Зниження частоти серцевих скорочень трохи більше виражене у літніх пацієнтів і з підвищенням доз цей ефект посилюється.
Інформування пацієнтів
Пацієнти, особливо з захворюваннями коронарних артерій, повинні бути попереджені про неприпустимість припинення лікування Бісопрололом-Апо без лікарського нагляду. Пацієнти також повинні бути поінформовані про те, що при появі ознак або симптомів застійної серцевої недостатності, будь-яких утруднень при диханні, а також надмірної брадикардії необхідно звернутися до лікаря.
Пацієнти, у яких спостерігається спонтанна гіпоглікемія, а також хворі на цукровий діабет, що одержують інсулін або пероральні гіпоглікемічні засоби, повинні знати, що бета-адреноблокатори можуть маскувати деякі прояви гіпоглікемії, зокрема, тахікардію, тому їм необхідно бути обережними при лікуванні Бісопрололом-Апо.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або іншими механізмами.
Бісопролол-Апо може спричиняти побічні ефекти, які впливають на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або іншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Інші бета-адреноблокатори. Бісопролол-Апо не слід призначати у поєднанні з іншими блокаторами β‑ адренорецепторів.
Лікарські засоби, які виснажують запаси катехоламінів. Пацієнти, які одержують препарати, що виснажують запаси катехоламінів (наприклад, резерпін або гуанетидин), повинні перебувати під пильним медичним наглядом, оскільки при призначенні Бісопрололу-Апо у них може надмірно знижуватися симпатична активність.
Антигіпертензивні засоби центральної дії. Бета-адреноблокатори можуть загострювати рикошетну гіпертензію, що може виникати після відміни клонідину. Якщо ці препарати призначаються у поєднанні, бета-адреноблокатор необхідно відміняти за декілька днів до припинення лікування клонідином. Якщо клонідин заміняють на бета-адреноблокатор, останній слід призначати не раніше, ніж через декілька днів після припинення терапії клонідином.
Анти аритмічні препарати. Необхідна обережність при комбінованому призначенні Бісопрололу-Апо і препаратів, які пригнічують міокард або атріовентрикулярну провідність, наприклад, деяких антагоністів кальцію, зокрема, фенілалкіл амінів (верапаміл) і бензотіазепінів (дилтіазем).
Блокатори кальцієвих каналів. Комбіноване застосування бета-адреноблокаторів і блокаторів кальцієвих каналів з негативною інотропною дією може спричинити уповільнення синоатріального та атріовентрикулярного проведення, особливо у пацієнтів з порушеннями функції шлуночків або порушеннями провідності. Це може призвести до тяжкої гіпотензії, брадикардії і серцевої недостатності.
Фармакокінетичні взаємодії. Рифампін збільшує метаболічний кліренс бісопрололу, унаслідок чого скорочується період напів виведення бісопрололу. Тому пацієнтам, які одержують Бісопролол-Апо, необхідно з обережністю призначати препарати, що спричиняють індукцію ферментних систем. У ході фармакокінетичних досліджень не було відмічено клінічно значимої несприятливої взаємодії бісопрололу фумарату та інших препаратів, зокрема, тіазидних діуретиків, дигоксину і циметидину. Бісопролол не впливає на протромбі новий час у хворих, що одержують стабільні дози варфарину.
Повідомлялося про посилення гіпертензивних реакцій при комбінованому застосуванні антагоністів β-адренорецепторів і α-адренергічних стимуляторів, зокрема тих, що містяться в лікарських засобах проти застуди і судинозвужувальних носових краплях. Пацієнти, які одержують бета-адреноблокатори, повинні бути попереджені про цю несприятливу взаємодію.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Бісопрололу фумарат є синтетичним β1-селективним (кардіоселективним) блокатором адренорецепторів без значної мембраностабілізуючої активності або внутрішньої симпатоміметичної активності в терапевтичному діапазоні доз. Селективний ефект не є абсолютним, при застосуванні у більш високих дозах бісопролол може також інгібувати β2-адренорецептори, розташовані переважно в бронхіальній і судинній мускулатурі.
Найбільш значимою дією бісопрололу є негативний хронотропний ефект, внаслідок чого знижується частота серцевих скорочень як у стані спокою, так і при навантаженні. Спостерігається зниження хвилинного об'єму серця в стані спокою і при фізичному навантаженні при невеликій зміні ударного об'єму і лише незначному збільшенні тиску в правому передсерді або легеневого капілярного тиску заклинювання як у стані спокою, так і при навантаженні.
Механізм антигіпертензивної дії бісопрололу фумарату точно не встановлений. Він може включати такі складові:
· Антагоністична дія щодо β-адренорецепторів зі зниженням хвилинного об'єму серця.
· Інгібування вивільнення реніну нирками.
· Зниження тонусу вазомоторних центрів у головному мозку і симпатичного викиду.
У здорових добровольців бісопролол зменшував тахікардію, спричинену фізичним навантаженням і введенням ізопротеренолу. Максимальний ефект спостерігається через 1-4 год після прийому дози. Дія препарату продовжується протягом 24 год при дозах ≥ 5 мг.
Електрофізіологічні дослідження показали, що бісопролол значно знижує частоту серцевих скорочень, збільшує час відновлення синусового вузла, подовжує рефрактерний період AV-вузла і, при частій передсердній стимуляції, уповільнює атріовентрикулярне проведення.
Фармакокінетика.
Після перорального прийому бісопрололу фумарат добре абсорбується. При дозі 10 мг абсолютна біодоступність бісопрололу становить понад 80%. Прийом їжі не впливає на абсорбцію препарату. Метаболізм при першому проходженні бісопрололу фумарату через печінку становить менше 20%.
Зв'язування з білками плазми крові становить приблизно 30%. Максимальна концентрація в плазмі крові спостерігається через 2-4 години після прийому дози 5-20 мг і становить від 16 нг/мл (при дозі 5 мг) до 70 нг/мл (при дозі 20 мг). У разі прийому один раз на добу спостерігається менше, ніж дворазова інтерсуб'єктна варіабельність показників максимальної концентрації бісопрололу фумарату в плазмі крові. Період напів виведення бісопрололу фумарату з плазми крові становить 9-12 год. У літніх пацієнтів період напів виведення більше, частково внаслідок зниження функції нирок. Рівноважний стан досягається після 5 днів прийому препарату один раз на добу. І у молодих, і у літніх пацієнтів бісопрололу фумарат мало кумулюється в плазмі крові. Коефіцієнт кумуляції становить 1,1-1,3, що і слід очікувати при кінетиці першого порядку і прийомі один раз на добу. Концентрація бісопрололу фумарату в плазмі крові пропорційна дозі в діапазоні доз від 5 до 20 мг. Фармакокінетичні характеристики двох енантіомерів бісопрололу фумарату подібні.
Бісопрололу фумарат виводиться однаковою мірою через нирки і не нирковим шляхом. Приблизно 50% дози виявляється в сечі у вигляді незміненої вихідної сполуки, а решта – у вигляді неактивних метаболітів. Ідентифіковані в організмі людини метаболіти є лабільними або не мають відомої фармакологічної активності. Менше 2% дози екскретується з фекаліями. Бісопрололу фумарат не метаболізується ферментом цитохром Р 450 II D6 (дебризохінгідроксилазою).
У хворих з кліренсом креатині ну < 40 мл/хв період напів виведення бісопрололу фумарату з плазми крові приблизно в 3 рази більше, ніж у здорових добровольців.
У пацієнтів з цирозом печінки швидкість елімінації бісопрололу фумарату більш варіабельна і значно нижча, ніж у здорових добровольців, період напів виведення з плазми крові становить 8,3-21,7 год.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості:
Білі, круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням " АРО" з одного боку і рискою для поділу і гравіруванням "BI" і під ним "10" з іншого боку.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25°C.
Упаковка. По 30 таблеток у поліетиленовій баночці, закритій поліпропіленовою кришкою.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Апотекс Інк.
Apotex Inc.
Місцезнаходження. 150 Сігнет Драйв, Торонто, Онтаріо, M9L 1T9, Канада. Источник
150 Signet Drive, Toronto, Ontario, M9L 1T9, Canada.