ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
L-АСПАРАГІНАЗА
(L-ASPARAGINASЕ)
Загальна характеристика:
міжнародна назва: аsparaginаse;
основні фізико-хімічні властивості: порошок ліофілізований білого або майже білого кольору;
склад: 1 флакон містить ліофілізованої L-аспарагін ази 5 000 МО або 10 000 МО.
Форма випуску. Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.
Формакотерапевтична група. Антинеопластичні препарати. Код АТС L01X X02.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Антинеопластичний засіб, має антилейкемічну активність. Протипухлинний ефект пов`язаний зі здатністю ферменту аспарагін ази розщеплювати аспарагін, необхідний для життєдіяльності лейкозних клітин, з утворенням аспарагінової кислоти та аміаку. Максимальна пригнічу вальна активність проявляється у пост мітотичній фазі G1. При застосуванні аспарагін ази значно зменшується кількість бластних клітин у периферичній крові та кістковому мозку; вплив на нормальні кровотворні клітини не виражений.
Фармакокінетика. Максимальна концентрація в плазмі крові після внутрішньо венного введення досягається у перші хвилини. Препарат зв’язується з білками плазми на 30%. Після кількох щоденних ін’єкцій можлива кумуляція аспарагін ази у плазмі, у такому разі її рівень реєструється більше тижня. Аспарагін аза проникає в ретикуло-ендотеліальну систему і повільно розщеплюється до неактивних речовин. Після внутрішньо венного введення період напіввиведенння з плазми крові нативного ферменту становить від 8 до 30 год, період напівіснуваня становить 14-22 год. Концентрація аспарагін ази у лімфі становить 20% від вмісту в плазмі крові. Практично не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр. Шлях виведення препарату не встановлено. Лише дуже незначна кількість виводиться із сечею.
Показання для застосування. У складі комбінованої терапії гострого лімфобластного лейкозу у дітей та дорослих і неходж кінських лімфом у дітей.
Спосіб застосування та дози. Препарат застововують виключно в умовах стаціонару.
Перед початком лікування L-аспарагін азою необхідно зробити пробу на відсутність підвищеної чутливості до препарату. Для цього розчиняють 10 МО препарату в 0,1 мл дистильованої води і вводять внутрішньо шкірно, спостерігаючи за реакцією протягом 1 год. Для контролю одночасно поруч вводять таку ж кількість ізотонічного розчину натрію хлориду. Якщо діаметр папули не перевищує 1 см, лікування L-аспарагін азою можна проводити.
Скарифікаційна проба полягає у нанесенні 1 краплі розчину препрарату на внутрішню поверхню передпліччя. Стерильним скарифікатором на шкірі під краплею роблять подряпину, уникаючи кровотечі. Через 3 хв. краплю просушують, а через 20 хв. оцінюють реакцію: за наявності рубчика або набряку терапію L-Аспарагін азою не проводять.
Оскільки алергічні реакції є не тільки IgЕ-зумовленими, що можна визначити за допомогою тестів на шкірі, а існують і різновиди IgМ-зумовленої чутливості, доцільним є проведення і внутрішньо венного тесту у випадку внутрішньо венного застосування препарату (1 000 МО внутрішньо венно короткою інфузією за годину до початку терапії).
Приготування розчину. Розчин готують ex tempore, повільно додаючи 2 мл (4 мл) розчинника по внутрішній стінці флакона, а не безпосереднью в порошок. З метою запобігання утворенню піни флакон не збовтувати, допускається лише обережне обертання флакона. Приготовлений таким чином розчин може мати слабку опалесценцію. Не рекомендується змішувати L-аспарагін азу з іншими препаратами.
L-аспарагін азу вводять внутрішньо венно – струминно або у вигляді повільної інфузії (не менше 30 хв). Для внутрішньо венного струминного введення разову дозу L-аспарагін ази розчинюють у 20-40 мл 0,9% розчину натрію хлориду, вводять повільно 1 раз на добу. Для внутрішньо венного краплинного введення разову дозу розчиняють у 150 мл 0,9 % розчину натрію хлориду, вводять протягом 30-40 хв 1 раз на добу. Дозу та тривалість лікування визначає лікар залежно від перебігу та тяжкості захворювання. Разова доза для дорослих і дітей становить 200-300 МО на 1 кг маси тіла, курсова доза для дорослих - 300 000-400 000 МО, для дітей дозу знижують відповідно до маси тіла. Тривалість курсу лікування - 3 тижні.
Середніми дозами для внутрішньом’язового введення є 100-400 МО/кг на добу. При такому способі введення не можна вводити більше 5 000 МО в 2 мл в одне місце ін’єкції. Тому за необхідності введення понад 5 000 МО за один раз треба робити кілька ін’єкцій. Доза може бути збільшена до 1 000 МО/кг маси тіла і більше, залежно від індивідуальної клінічної відповіді. Вищі дози – 1 500 МО/кг і вище – призначаються циклічно (наприклад двічі на тиждень). Такі високі дози повинні призначатися тільки внутрішньо венно!
За всіх форм гострих лейкозів і генералізованих форм лімфоми із наявністю бластних клітин у периферичній крові та кістковому мозку L-аспарагін азу призначають незалежно від показників периферичної крові. В інших випадках лікування починають при кількості лейкоцитів у периферичній крові не нижче 3 000 на 1 мкл і тромбоцитів - 100 000 на 1 мкл.
Для оцінки дії препарату за наявності бластних клітин у периферичній крові досліджують пунктат кісткового мозку до та після курсу лікування. При лімфомах заміряють також розміри пухлини.
Побічна дія.
Алергічні реакціїі: легкі реакції гіпер чутливості (25-35 % випадків) у вигляді висипів, іноді – дихальна недостатність, анафілактичний шок. Ризик анафілаксії збільшується при повторному використанні, тому проведення алергічних проб є необхідним. У випадку алергічних реакцій введення L-аспарагін ази слід припинити та призначити антигістамінні препарати, глюкокортикоїди та препарати, що стабілізують гемодинаміку.
З боку нервової системи: пригнічення центральної нервової системи у вигляді летаргії, патологічної сонливості та сплутаності свідомості. Можливі також судоми, галюцинації, головний біль.
З боку травного тракту: нудота, блювання, втрата апетиту, порушення функцій печінки (підвищення рівня трансаміназ, лужної фосфатази, сироваткового альбуміну), зниження зовнішньо секреторної функції підшлункової залози, панкреатит. Можливе зниження толерантності до глюкози та зниження рівня інсуліну, розвиток кето ацидозу.
Рекомендовано регулярно контрольювати вміст цукру у крові та сечі. Також можливий холестаз, досить рідко жовтяниця (будь-якого типу) та некроз клітин печінки.
З боку системи крові: Порушення згортання крові та фібринолізу (зниження рівня фібриногена, фактора Х та ХI, анти тромбіну III, протеїну С та плазміногену) спричиняють в деяких випадках розвиток тромбоемболічних ускладнень. Тому слід проводити регулярний контроль показників згортання крові. Також можливий розвиток гемолітичної анемії.
З боку щитоподібної залози: можливий розвиток транзиторного та вторинного гіпотиреозу, зниження рівня тироксин-зв’язуючого білку.
Інші: підвищення температури тіла, гарячка, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).
Протипоказання. Виражені порушення функцій печінки, нирок, підшлункової залози, центральної нервової системи; період вагітності та годування груддю.
Передозування.
Симптоми: нудота, блювання, підвищення температури тіла, висипання на шкірі, порушення згортання крові, анафілаксія та гіперглікемічний статус.
Лікування: ускладення, як правило, усувають застосуванням симптоматичних засобів (антипіретичні й антигістамінні засоби, кальцію хлорид). Специфічний антидот не відомий.
Особливості застосування. З обережністю застосовують L-аспарагін азу при лікуванні хворих зі зниженою функцією кісткового мозку, при інфекційних ускладненнях, вітряній віспі. При лікуванні L-аспарагін азою необхідно не рідше 1 разу на тиждень контролю вати вміст у крові білірубіну, холестерину, загального білка, білкових фракцій, а також визначати активність трансаміназ, лужної фофатази та інших ферментів. При різких і прогресуючих змінах цих показників L-аспарагін азу слід відмінити та призначити симптоматичне лікування. При лікуванні L-аспарагін азою можуть виникати порушення згортання крові. При рівні протромбіну нижче 60 %, концентрації фібріногену нижче 300 мг % і збільшенні часу кровотечі препарат слід відмінити і провести необхідне лікування.
Вплив на здатність керувати автомобілем або працювати зі складними механізмами. Враховуючи здатність L-Аспарагін ази до кумуляції в організмі, слід попередити пацієнта, що безпосереднью після закінчення курсу лікування може спостерігатися зниження концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. L-аспарагін аза виступає синергістом або антагоністом метатрексату або цитарабіну, тому її призначають за 9-10 днів до/або коротким курсом після вживання цих препаратів.
При одночасному застосуванні з преднізолоном можливий розвиток гіперглікемії, що потребує призначення інсуліну, проте гіперглікемія, як правило, проходить після припинення застосування препарату.
L-аспарагін аза підвищує нейро токсичність вінкристину, тому її слід призначити після лікуваня цим препаратом.
Використання урикозуричних препаратів та препаратів для лікування подагри може збільшувати ризик нефропатії, пов’язаної з утворенням сечової кислоти.
В період лікування L-аспагіназою не слід вживати алкоголь.
Умови та термін зберігання. Зберігати в захищеному від світла та недоступному для дітей місці при температурі від 2 до 8 0С .
Умови відпуску. За рецептом.
Упаковка. По 5 000 МО, 10 000 МО порошку у флаконі.
Виробник. ТОВ «АВАНТ». Источник
Адреса. Україна, 03057, м. Київ, вул. Ежена Потьє, 14.