І Н С Т Р У К Ц І Я
для медичного застосування препарату
ЕПІСІНДАН
(EPISINDAN)
Загальна характеристика:
міжнародна назва: epirubicin*;
основні фізико-хімічні властивості:
червоно-помаранчевий єдиний компакт або фрагменти пористого вигляду.
склад: 1 флакон містить епірубіцину 10 мг або 50 мг.
допоміжні речовини: лактози моногідрат, метилгідроксибензоат.
Форма випуску. Ліофілізат для приготування розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Цитотоксичні антибіотики та споріднені препарати. Антрацикліни та споріднені сполуки.
Код АТС L01D B03.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Протипухлинний препарат із групи синтетичних антрациклінових антибіотиків. Механізм дії обумовлений здатністю епірубіцину на молекулярному рівні утворювати комплекс із ДНК шляхом интеркаляції між основними нуклеотидними парами, що призводить до порушення синтезу ДНК, РНК і білків. Інтеркаляція в ДНК є пусковим механізмом розщеплення ДНК під дією топоізомерази II, призводячи до серйозних порушень у третинній структурі ДНК. Епірубіцин може бути залучений до окисно-відновних реакцій з утворенням високоактивних і високотоксичних вільних радикалів. У меншому ступені, ніж у доксорубіцину, виражена системна (загальна) і кардіогенна токсичність.
Фармакокінетика.
Розподіл
Після внутрішньо венного введення швидко розподіляється в тканинах. Не проникає через гемато-енцефалічний бар’єр.
Зв'язок з білками плазми (переважно альбуміном) становить 77 %.
Метаболізм
Біотрансформуєтся шляхом окиснювання в печінці з утворенням основного метаболіту – епірубіцинолу ( 13-оксиепірубіцину) і кон’югатів із глюкуроновою кислотою.
Виведення
У пацієнтів з нормальною функцією печінки та нирок після внутрішньо венного введення епірубіцину в дозі 60-150 мг/м2 спостерігається поступове три експонентне зниження його рівнів у плазмі крові, що складається з першої прискореної фази та кінцевої повільної фази та характеризується періодом напів виведення, що дорівнює приблизно 40 годинам.
Препарат виводиться головним чином з жовчю і частково із сечею в незмінному вигляді і як метаболіти. Через 72 год. приблизно 43 % уведеної дози визначається в жовчі й приблизно 16 % у сечі.
Показання для застосування.
Препарат показаний при таких захворюваннях:
рак молочної залози, розповсюджений рак молочної залози з метастазуванням;
рак яєчників;
не дрібноклітинний і дрібноклітинний рак легень;
рак шлунка і стравоходу;
первинний гепатоцелюлярний рак;
перехідно-клітинний рак сечового міхура;
саркома м'яких тканин;
остеосаркома;
неходж кінська лімфома;
ходж кінська лімфома;
гострий лейкоз;
множинна мієлома;
рак підшлункової залози;
рак прямої кишки;
рак простати рефрактерний до гормоно терапії;
рак голови та шиї.
Спосіб застосування та дози. Препарат застосовують як у моно терапії, так і в комбінації з іншими цитостатиками в різних дозах залежно від схеми лікування. Режим дозування встановлюють індивідуально.
При внутрішньо венному введенні в курсі монотерапии рекомендована стандартна доза на цикл для дорослих становить 60 – 90 мг/м2 кожні 3 – 4 тижні. Загальна доза препарату, розраховуючи на цикл, може вводитися як одночасно, так і розділеного на кілька введень, протягом 2 – 3 діб підряд.
Якщо препарат застосовують у комбінації з іншими протипухлинними препаратами, доза, що рекомендована на цикл повинна бути відповідно знижена.
Препарат може застосовуватись у більших початкових дозах при раку молочної залози та легень. При застосуванні у моно терапії рекомендована на цикл доза для дорослих становить 90-135 мг/м2 у першу добу або 45 мг/м2 протягом першої, другої та третьої доби кожні 3 – 4 тижні. При застосуванні препарату в комбінованій терапії рекомендована висока початкова доза, що становить 90 – 120 мг/м2 у першу добу кожні 3 – 4 тижні.
Повторні введення препарату можливі тільки при зникненні всіх ознак токсичності.
Пацієнтам з порушеннями функції нирок і рівнем креатині ну в сироватці крові більше 5 мг/дл варто застосовувати препарат у менших дозах.
Пацієнтам з порушеннями функції печінки дозу препарату встановлюють індивідуально. Якщо концентрація білірубіну в сироватці становить 1,2 – 3 мг/дл або значення АСТ у 2 – 4 рази перевищує верхню межу норми, доза препарату повинна бути знижена на 50 %. Якщо концентрація білірубіну в сироватці більше 3 мг/дл або значення АСТ перевищує норму більш, ніж в 4 рази, дозу знижують на 75 % від рекомендованої.
Для ацієнтів, які раніше одержували масивну протипухлинну терапію, а також при пухлинній інфільтрації кісткового мозку, рекомендують збільшувати інтервал між циклами.
У пацієнтів літнього віку при проведенні початкової терапії можливе застосування стандартних доз і режимів.
Для зменшення ризику розвитку тромбозів та екстравазації епірубіцин рекомендують вводити через трубку системи для внутрішньо венної інфузії під час краплинного введення 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози. Тривалість інфузії повинна становити від 3 до 20 хв., залежно від дози препарату та об'єму ін фузійного розчину.
Для лікування поверхневих пухлин сечового міхура рекомендують проводити 8 щотижневих інстиляцій препарату в сечовий міхур у дозі 50 мг (розчинених в 25 – 50 мл фізіологічного розчину). З появою симптомів місцевої токсичної дії (хімічний цистит) дозу варто знизити до 30 мг. Пацієнти повинні отримати 4 щотижневі дози по 50 мг, після чого необхідно провести 11 щомісячних інстиляцій з тією ж дозою.
При лікуванні раку сечового міхура in-situ залежно від індивідуальної переносимості доза препарату може бути збільшена до 80 мг.
Для профілактики рецидиву після транс уретральної резекції поверхневих пухлин рекомендують виконувати 4 щотижневі інстиляції по 50 мг із наступним проведенням 11 щомісячних інстиляцій у такий самій дозі. Епірубіцин треба інстилювати у сечовий міхур через катетер і залишати усередині міхура на 1 годину. Під час інстиляції пацієнт повинен перевертатися з боку на бік, щоб забезпечити рівномірний вплив розчину на слизову оболонку сечового міхура. Щоб не допустити надмірного розведення препарату сечею, пацієнта варто попередити про необхідність утримуватися від пиття води протягом 12 год. перед інстиляцією. По закінченні процедури пацієнт повинен спорожнити сечовий міхур.
Слід дотримуватися особливої обережності при проведенні катетеризації сечового міхура в пацієнтів з обструкцією сечівника, обумовленої масивними внутрішньоміхуровими пухлинами.
При гепатоцелюлярному раку для забезпечення інтенсивного місцевого впливу і одночасного зменшення загальної токсичної дії епірубіцин може бути введений внутрішньоартеріально у головну печінкову артерію в дозі 60 – 90 мг/м2 з інтервалом від 3 тижнів до 3 місяців або в дозах 40 – 60 мг/м2 з інтервалом у 4 тижні.
Побічна дія.
З боку системи кровотворення: лейкопенія, нейтропенія (досягає найнижчого рівня через 10 – 14 діб після введення препарату; відновлення картини крові звичайно спостерігається у період до 21 доби), тромбоцит опенія, анемія.
З боку серцево-судинної системи: прояви ранньої (гострої) кардіотоксичності – синусова тахікардія та/або аномалії на ЕКГ (неспецифічні зміни сегменту ST і зубця T), можливі тахіаритмії (шлуночкова экстрасистолія, шлуночкова тахікардія), брадикардія, AV- блокада, блокада ніжок пучка Гіса (ці явища не завжди є прогностичним чинником наступного розвитку відстроченої кардіотоксичності, рідко бувають клінічно значущими і зазвичай не вимагають відміни терапії препаратом). До проявів пізньої (відстроченої) кардіотоксичності відносять зниження фракції викиду лівого шлуночка та/або розвиток симптомів застійної серцевої недостатності, таких як задишка, набряк легень, ортостатичний набряк, кардіомегалія і гепатомегалія, олігоурія, асцит, ексудативний плеврит, ритм галопу. Можливі під гострий перикардит/міокардит. Найбільш тяжкою формою спричиненою антрациклінами кардіоміопатії є небезпечна для життя застійна серцева недостатність, що обмежує кумулятивну дозу препарату. Можливий розвиток тромбоемболічних ускладнень, включно з емболією легеневої артерії (у ряді випадків з летальним наслідком).
З боку системи травлення: порушення апетиту, стоматит, нудота, блювання, гіперпігментація слизової оболонки порожнини рота, езофагіт, біль або відчуття печіння в ділянці живота, ерозії шлунка, кровотечі з шлунково-кишкового тракту (ШКТ), коліт, діарея; підвищення активності печінкових трансаміназ і рівня білірубіну в сироватці крові.
З боку сечовидільної системи: фарбування сечі у червоний колір протягом 1 – 2 діб після введення препарату; можлива поява гиперурікемії.
З боку органів зору: кон’юнктивіт, кератит.
З боку ендокринної системи: аменорея (зазвичай по закінченні лікування овуляція відновлюється, але можливий розвиток передчасної менопаузи); олігоспермія, азооспермія (у ряді випадків кількість сперматозоїдів відновлюється до нормального рівня, це може відбутися через кілька років після закінчення лікування); припливи жару.
Дерматологічні реакції: алопеція, висипи, свербіж, раптові почервоніння шкіри, гіперпігментація шкіри і нігтів, фото сенсибілізація, гіпер чутливість раніше опромінених ділянок шкіри.
Інші: нездужання, астенія, гарячка, озноб, анафілактичні реакції, приєднання вторинних інфекцій, розвиток вторинного гострого лімфолейкозу або мієлолейкозу.
Місцеві реакції: почервоніння за ходом вени, у яку проводилася інфузія, місцевий флебіт або тромбофлебіт, флебосклероз (частіше при повторних введеннях у вену невеликого діаметра); при екстравазації - болючість, целюліт, некроз навколишніх тканин.
Побічні явища, можливі при внутрішньо артеріальному введенні: виразка шлунка і дванадцяти палої кишки; звуження жовчних проток внаслідок спричиненого препаратом склерозуючого холангіту.
Побічні явища, що виникають при введенні в сечовий міхур: розвиток хімічного циститу (дизурія, поліурія, ніктурія, болісне сечовипускання, гематурія, дискомфорт у ділянці сечового міхура); некроз стінок і зморщування сечового міхура.
Протипоказання.
Препарат протипоказаний при вагітності.
При необхідності призначення препарату в період годування груддю треба припинити гогування.
Дитячий вік.
Підвищена чутливість до компонентів препарату та інших антрациклінів або антрацендионам.
Для внутрішньо венного введення
Виражена мієлосупресія.
Виражені порушення функції печінки.
Тяжка серцева недостатність.
Аритмії.
Нещодавно перенесений інфаркт міокарда.
Попередня терапія кумулятивними дозами антрациклинів або антрацендионів.
Для введення в сечовий міхур
Інвазивні пухлини з пенетрацією у стінку сечового міхура.
Інфекції сечовивідних шляхів.
Запалення сечового міхура.
У період застосування епірубіцину для жінок дітородного віку необхідно користуватися надійними методами контрацепції.
Передозування. При передозуванні препарату внаслідок застосування дози, що значно перевищує терапевтичну можливий розвиток вираженої мієлосупресії (переважно лейкопенії і тромбоцит опенії), токсичні прояви з боку ШКТ (мукозит), гострих ускладнень з боку серця.
Лікування: проводять симптоматичну терапію. Антидот до епірубіцину невідомий.
Особливості застосування.
Епірубіцин слід вводити тільки під наглядом кваліфікованих лікарів, які мають досвід проведення протипухлинної терапії.
Для зниження ризику токсичного ураження серця рекомендується до початку та під час терапії епірубіцином здійснювати регулярний моніторинг серцевої функції, включаючи оцінку фракції викиду лівого шлуночка за даними ЕхоКГ або багатоканальної радіоізотопної ангіографії, а також ЕКГ-моні торування. Ранній клінічний діагноз серцевої недостатності, обумовленої застосуванням препарату, дуже важливий для її успішного лікування.
Гостра кардіо токсичність у більшості випадків має оборотний характер і зазвичай не є показанням до відміни препарату. Пізня (відстрочена) токсичність (кардіоміопатія) залежить від сумарної дози, у зв'язку із чим кумулятивну дозу епірубіцину (900 – 1000 мг/м2) можна перевищувати тільки у виняткових випадках. До факторів ризику кардіотоксичності ставляться: захворювання серцево-судинної системи (у т. ч. приховані форми), курс променевої терапії області середостіння (що триває, або в анамнезі), терапія антрациклінами або антрацендионами в анамнезі, одночасне призначення інших лікарських засобів із негативною інотропною дією. Кардіотоксичні прояви, зазвичай, розвиваються на фоні терапії або протягом 2 місяців після її закінчення, однак у деяких випадках можуть виникати відстрочені побічні ефекти (через кілька місяців або навіть років після закінчення терапії).
При виявленні ознак хронічної кардіотоксичності застосування препарату негайно припиняють.
Під час проведення кожного циклу терапії (особливо при застосуванні високих доз препарату) необхідно проводити оцінку гематологічних показників (кількість лейкоцитів, тромбоцитів, вміст гемоглобіну) і печінкових функціональних тестів.
З появою перших ознак екстравазації (печіння або болючість у місці ін'єкції) інфузію варто негайно припинити, а потім відновити введення препарату в іншу вену. При необхідності проводять місцеву симптоматичну терапію (у т. ч. пакети з льодом).
Епірубіцин може спричиняти гіперурікемію внаслідок швидкого лізису пухлинних клітин, тому пацієнтам під час терапії необхідно визначати рівень сечової кислоти, калію, кальцію і креатині ну. Для зниження ризику розвитку ускладнень, пов'язаних із синдромом лізису пухлини, і запобігання гіперурікемії слід забезпечити адекватну гідратацію пацієнта, корекцію кислотно-лужної рівноваги і профілактичне призначення алопуринолу.
Жінки, які одержують епірубіцин, повинні застосовувати надійні методи контрацепції.
При роботі з препаратом необхідно дотримуватись загальних запобіжних заходів щодо цитотоксичних речовин. Забруднену препаратом поверхню рекомендують обробляти розведеним розчином гіпохлориду натрію (шз вмістом хлору 1 %). При випадковому потраплянні препарату на шкіру або слизові оболонки слід негайно промити це місце водою з милом або розчином бікарбонату натрію, при потраплянні в очі – промити очі великою кількістю води протягом 15 хв.
Гематологічна токсичність. Як і при застосуванні інших цитотоксичних препаратів, при застосуванні епірубіцину можливе виникнення гематологічних порушень, таких як лейкопенія та дозо залежна нейтропенія. Зазвичай такі порушення виникають при застосуванні високих доз препарату на 10 – 14 добу лікування. На 21 добу показники лейкоцитів та нейтрофілів нормалізуються. Також можливі тромбоцит опенія та анемія. Клінічно це проявляється гарячкою, інфекціями, сепсисом, кровотечею та тканинною ознаками тканинної гіпоксії.
Через те, що препарат елімінується переважно через печінку, можливе виникнення порушення функції печінки. Тому при значному підвищенні показників АЛТ та АСТ необхідно знизити дозу препарату.
При застосуванні препарату можливі локальні реакції з ризиком виникнення флебіту. Також є безпосередня небезпека екстравазації препарату, тому вводити його повинен досвідчений фахівець під суворим контролем лікаря.
Застосування в педіатрії
Безпека й ефективність застосування препарату для дітей не встановлені.
Вагітність та годування груддю.
Препарат протипоказаний у періоди вагітності та годування груддю через високу токсичність.
Вплив на здатність керувати автомобілем або працювати зі складними механізмами.
Препарат не чинить дії на нервову систему, однак через ризик виникнення порушень з боку серцево-судинної системи і симптомів інтоксикації питання про можливість керувати авто транспортом і виконувати роботи, що потребує концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій, вирішується індивідуально.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
При спільному застосуванні епірубіцин підсилює токсичну дію інших протипухлинних препаратів, особливо мієло токсичність і дію на шлунково-кишкову систему.
При одночасному застосуванні епірубіцину з іншими потенційно кардіо токсичними препаратами або іншими кардіоактивними препаратами (наприклад, блокаторами кальцієвих каналів) зростає імовірність посилення кардіо токсичного ефекту (необхідно контролю вати стан серцевої діяльності протягом усього періоду лікування).
При спільному застосуванні циметидин збільшує період напіввиведеня епірубіцину (така комбінація не рекомендована).
Фармацевтична взаємодія. Епірубіцин не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.
Не допускається контакт епірубіцину з розчинами, що мають лужну реакцію, тому що це може спричинити гідроліз препарату. Епірубіцин не слід змішувати з гепарином через їх хімічну несумісність, внаслідок якої утворюється осад.
Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла та місці при температурі не вище 25 °С;
Термін придатності – 3 роки.
Умови відпуску. За рецептом.
Упаковка. По 10 або 50 мг у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.
Заявник. Актавіс груп АТ, Ісландія.
Адреса. Рейк’явікурвегур 76-78, 220 Хафнарфйордур, Ісландія. Источник
Виробник. Сіндан Фарма СРЛ.