ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату

ЛЕЙКОБІОН

(LEYKOBION)

Склад.

Діюча речовина: filgrastim;

1 флакон містить філграстиму 0,3 мг або 0,48 мг;

допоміжні речовини: сорбіт (D-сорбіт) (Е 420), натрію ацетат, полісорбат 80, вода для ін‘єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін'єкцій.

Фармакотерапевтична група. Колонієстимулювальні фактори. Код АТС L03А А 02.

Клінічні характеристики.

Показання.

• Скорочення тривалості нейтропенії і зменшення частоти фебрильної нейтропенії у хворих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісних захворювань (за винятком хронічного мієлолейкозу і мієлодиспластичного синдрому).

• Скорочення тривалості нейтропенії у хворих, які отримують мієлоаблативну терапію з наступною трансплантацією кісткового мозку.

• Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові у пацієнтів.

• Довготривала терапія для збільшення кількості нейтрофілів і зменшення частоти і тривалості інфекційних ускладнень у дітей і дорослих з тяжкою хронічною уродженою, періодичною або ідіопатичною нейтропенією (абсолютна кількість нейтрофільних гранулоцитів ≤0,5х 10⁹/л) та тяжкими або рецидивуючими інфекціями в анамнезі.

• Зменшення ризику бактеріальних інфекцій при стійкій нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів ≤1,0х 10⁹/л) у пацієнтів з розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції у разі неефективності інших засобів контролю нейтропенії.

• Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) у здорових донорів для алогенної трансплантації ПСКК.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до філграстиму або інших компонентів препарату.

• Хронічний мієлолейкоз та мієлодиспластичний синдром.

• Тяжка уроджена нейтропенія (синдром Костмана) з цитогенетичними порушеннями.

• Період годування груддю.

Спосіб застосування та дози.

Лейкобион може вводитися шляхом підшкірної ін’єкції, підшкірної або внутрішньо венної інфузії. Спосіб розведення препарату для інфузій описано нижче.

Підшкірне введення, залежно від показань, може здійснюватись у нерозбавленому або розбавленому вигляді.

Внутрішньо венно препарат можна вводити лише в розбавленому вигляді!

Препарат Лейкобион розводять лише 5 % розчином глюкози (декстрози). Не допускається розведення 0,9 % розчином натрію хлориду.

Препарат після розведення може адсорбуватися склом і пластмасами.

Якщо Лейкобион розводиться до концентрації менше 1,5  млн  МО (15  мкг) в 1 мл, для запобігання адсорбції необхідно додавати сироватковий альбумін людини в такій кількості, щоб кінцева концентрація альбуміну становила 2  мг/мл. Наприклад, при розведенні загальної дози Лейкобион менше 30  млн  МО (300  мкг) до кінцевого об’єму розчину 20  мл слід додати 0,2  мл 20 % водного розчину альбуміну. Не можна розводити Лейкобион до концентрації менше 0,2  млн  МО (2  мкг)/мл.

Належним чином розведена 5% розчином глюкози або 5% розчином глюкози з альбуміном Лейкобион сумісна зі склом та рядом пластмас, у тому числі з полівінілхлоридом (ПВХ), поліолефіном (сополімер поліпропілену та поліетилену) і поліпропіленом.

Розведений розчин Лейкобион може зберігатися при температурі від 2 °С до 8 °С не більше 24  годин.

Після використання шприц із залишком розчину знищують.

Переважні ділянки тіла для підшкірного введення Лейкобион   показані на рисунку:

Слід вводити препарат щоденно в один і той же час. Для уникнення болю краще за все щоденно міняти місце введення.

Хворі, які одержують цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісних захворювань

Рекомендована доза — 0,5  млн   МО (5  мкг)/кг маси тіла 1 раз на добу. Першу дозу слід вводити не раніше ніж через 24  години після закінчення курсу цитотоксичної хіміотерапії. Препарат Лейкобион   можна вводити шляхом щоденних підшкірних ін’єкцій або щоденних коротких (30-хвилинних) внутрішньо венних інфузій на 5 % розчині глюкози. Більш бажаним є підшкірний шлях введення, оскільки при внутрішньо венному введенні дія філграстиму може скорочуватися.

Препарат Лейкобион вводять щоденно доти, доки кількість нейтрофілів після очікуваного зниження не перевищить очікуваний мінімум і не досягне діапазону нормальних значень. У хворих, які одержують цитотоксичну хіміотерапію з приводу солідних пухлин, лімфом і лімфолейкозу, тривалість терапії становить до 14 днів. Після індукційної та консолідаційної терапії гострого мієлолейкозу тривалість застосування Лейкобион   може збільшитися до 38 днів. Тривалість лікування препаратом Лейкобион   залежить від типу, доз і застосовуваної схеми цитотоксичної хіміотерапії.

Звичайно минуще збільшення кількості нейтрофілів спостерігається через 1–2 дні після початку лікування філграстимом. Для досягнення стабільного терапевтичного ефекту необхідно продовжувати терапію лікарським засобом Лейкобион доти, доки кількість нейтрофілів не перевищить очікуваний мінімум   і не досягне нормального рівня. Не рекомендується відміняти лікування передчасно, до зміни кількості нейтрофілів.

Хворі, які одержують мієлоаблативну терапію з наступною трансплантацією кісткового мозку

Початкова доза — 1  млн  МО (10  мкг)/кг маси тіла на добу — призначається у вигляді 30-хвилинної або безперервної 24-годинної внутрішньо венної інфузії або безперервної 24-годинної підшкірної інфузії. Для внутрішньо венної та підшкірної інфузії препарату Лейкобион   розводять 20  мг 5 % розчину глюкози.

Першу дозу Лейкобион слід вводити не раніше, ніж через 24  години після проведення хіміотерапії і не пізніше, ніж через 24  години після трансплантації кісткового мозку.

максимального зниження кількості нейтрофілів, добова доза коригується залежно від зміни кількості нейтрофілів таким чином:

Кількість нейтрофілів	Доза філграстиму
Більше 1,0х 109/л протягом 3-х днів поспіль	Зменшують до 0,5  млн  МО (5  мкг)/кг/добу
Більше 1,0х 109/л протягом наступних 3-х днів поспіль	Філграстим відміняють
Якщо під час лікування абсолютна кількість нейтрофілів знижується до рівня менше 1,0х 1010/л, дозу препарату збільшують знову   відповідно до вищенаведеної схеми.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) у пацієнтів, які одержують мієлосупресивну або мієлоаблативну терапію з наступною ауто логічною трансфузією ПСКК

Для мобілізації периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК), яка проводиться як самостійна терапія, — 1  млн  МО (10  мкг/кг на добу у вигляді безперервної 24-годинної підшкірної   інфузії або шляхом підшкірної ін’єкції 1 раз на добу протягом 5–7 днів поспіль. Для інфузії лікарський засіб Лейкобион   розводять 20  мл 5 % розчину глюкози. Звичайно досить одного або двох лейкаферезів на 5-й або 6-й день. У разі додаткового лейкаферезу призначення препарату Лейкобион   в тій же дозі необхідно продовжувати до завершую чого лейкаферезу.

Для мобілізації ПСКК після мієлосупресивної хіміотерапії — 0,5  млн  МО (5  мкг)/кг на добу шляхом щоденних підшкірних ін’єкцій, починаючи з першого дня після завершення хіміотерапії і доти, доки кількість нейтрофілів не зміниться і не досягне нормальних значень. Лейкаферез слід проводити протягом періоду зростання кількості нейтрофілів з <0,5х 10⁹/л до >5,0х 10⁹/л. Хворим, які не одержували інтенсивної хіміотерапії, іноді достатньо лише лейкаферезу. В окремих випадках рекомендується проводити додаткові лейкаферези.

Хворі з тяжкою хронічною нейтропенією (ТХН)

При уродженій нейтропенії Лейкобион   призначається в початковій дозі 1,2  млн  МО (12  мкг)/кг на добу шляхом підшкірної ін'єкцій одноразово або кілька разів на день.

При ідіопатичній або періодичній нейтропенії призначається початкова доза 0,5  млн  МО (5  мкг)/кг/добу підшкірно одноразово або за кілька введень.

Корекція дози: препарат Лейкобион   вводять щоденно до стабільного перевищення кількості нейтрофілів 1,5х 10⁹/л. Після досягнення терапевтичного ефекту визначають мінімальну ефективну дозу для підтримання цього рівня. Для підтримання необхідної кількості нейтрофілів потрібне тривале щоденне введення препарату. Через 1–2 тижні лікування початкову дозу можна подвоїти або зменшити вдвічі, залежно від ефекту терапії. Далі кожні 1–2 тижні проводять індивідуальну корекцію дози для підтримання середньої кількості нейтрофілів в діапазоні від 1,5х 10⁹/л до 10х 10⁹/л. У хворих з тяжкими інфекціями можна застосувати схему з більш швидким збільшенням дози. Безпека застосування філграстиму при тривалому лікуванні хворих з ТХН дозами, вищими ніж 2,4  млн  МО (24  мкг)/кг на добу, не встановлена.

Пацієнти з ВІЛ-інфекцією

Для відновлення кількості нейтрофілів

Початкова доза - 0,1  млн  МО (1  мкг)/кг на добу щоденно шляхом одноразової підшкірної ін'єкції, зі збільшенням дози максимально до 0,4  млн  МО (4  мкг)/кг/добу - до нормалізації кількості нейтрофілів (більше 2,0х 10⁹/л).

Для підтримання нормальної кількості нейтрофілів

По закінченні нейтропенії визначають мінімальну ефективну дозу препарату для підтримання нормальної кількості нейтрофілів. Рекомендується починати з введення 30  млн  МО (300 мкг) (незалежно від маси тіла) підшкірно через день. Необхідно підтримувати кількість нейтрофілів більше 2,0х 10⁹/л, тому в подальшому може бути потрібна індивідуальна корекція дози залежно від рівня нейтрофілів у пацієнта. Звичайно цю дозу достатньо вводити 3 рази на тиждень, іноді для підтримання кількості нейтрофілів >2,0х 10⁹/л потрібне тривале призначення препарату.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) у здорових донорів для алогенної трансплантації ПСКК

Рекомендована доза - 1  млн  МО (10  мкг)/кг на добу шляхом 24-годинної підшкірної інфузії або підшкірної ін’єкції 1 раз на добу протягом 4–5 днів поспіль. Лейкаферез проводять з 5-го дня і, за необхідності, до 6-го дня, з метою одержання 4х 10⁶ CD34+-клітин/кг маси тіла реципієнта.

Даних щодо безпеки та ефективності застосування філграстиму у донорів віком до 16 і старше 60 років немає.

Побічні реакції.

В онкологічних хворих.

Лікування філграстимом в рекомендованих дозах часто супроводжується болем у кістках і м’язах, який в більшості випадків усувається звичайними аналгетиками. Рідше побічні явища включають розлади сечовипускання (головним чином, слабку або помірну дизурію).

За даними рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних досліджень, філграстим не збільшував частоти побічних реакцій на цитотоксичну хіміотерапію. Небажані явища, що з однаковою частотою відмічалися у хворих, які одержували філграстим/хіміотерапію та плацебо/хіміотерапію, включали нудоту, блювання, алопецію, діарею, загальну слабкість, анорексію, запалення слизових оболонок, головний біль, кашель, шкірні висипи, біль у грудині, біль у горлі, запори та неспецифічні болі (без вказання діагнозу).

При лікуванні філграстимом в рекомендованих дозах спостерігалося оборотне, дозозалежне і звичайно слабке або помірне підвищення концентрацій лактатдегідрогенази, лужної фосфатази, сечової кислоти та g-глутарилтрансфер ази в сироватці відповідно у 50 %, 35 %, 25 % і 10 % хворих.

Зрідка можливе минуще зниження артеріального тиску, яке не потребує лікування.

Іноді у хворих, які одержують високодозову хіміотерапію з наступною ауто логічною трансплантацією кісткового мозку, відзначалися судинні порушення, наприклад, вено-оклюзійна хвороба і порушення водного обміну. Їхній зв’язок із застосуванням філграстиму встановлено не було.

В поодиноких випадках у хворих, які одержували філграстим, спостерігався шкірний васкуліт, механізм якого не з’ясовано.

Відмічалися випадки синдрому Світа (гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз). У цих випадках зв’язок із застосуванням філграстиму не відомий, оскільки значна їх частина відносилася до хворих на лейкоз, а синдром Світа спостерігається при цьому захворюванні.

В окремих випадках спостерігалося загострення ревматоїдного артриту.

У деяких хворих відмічено утворення інфільтратів в легенях, які призводили до розвитку легеневої недостатності або респіраторного дистрес-синдрому дорослих, що може призвести до смерті пацієнта.

Описані поодинокі випадки виникнення симптомів, які вказують на реакції алергічного типу, при цьому близько половини з них були пов’язані з введенням першої дози. Таких реакцій було більше після внутрішньо венного застосування препарату. Іноді відновлення лікування супроводжувалося рецидивом симптомів.

У хворих з ТХН

Найбільш частою побічною реакцією, яку приписують філграстиму, є біль у кістках, іноді разом із м’язовим болем.

Інші побічні явища включають збільшення селезінки, яке у невеликої кількості хворих може прогресувати, а також тромбоцит опенію.

Описані головний біль та діарея незабаром після початку лікування філграстимом менше, ніж у 10 % хворих, приблизно з такою ж частотою відмічені анемія та носові кровотечі після тривалого лікування.

Спостерігалося минуще і клінічно безсимптомне збільшення сироваткових концентрацій сечової кислоти, лактатдегідрогенази і лужної фосфатази, а також минуще помірне зниження концентрації глюкози в крові після їди.

Побічні явища, пов’язані з лікуванням філграстимом, які відмічалися менше ніж у 2 % хворих з ТХН, включали реакції в місці ін’єкції, головний біль, збільшення печінки, біль в суглобах, алопецію, остеопороз і шкірні висипи. При тривалій терапії у 2 % хворих з ТХН спостерігали шкірний васкуліт, а дуже рідко - протеїнурію та/або гематурію.

Частота вищезгаданих симптомів у деяких хворих з ТХН з часом знижувалася.

У ВІЛ-інфікованих

Клінічними дослідженнями встановлено, що найбільш поширеною небажаною реакцією, яку можна віднести на рахунок філграстиму, є біль в кістках і м’язах, як правило, слабкий або помірний. Частота симптомів приблизно така ж, як в онкологічних хворих.

Менше ніж у 3 % пацієнтів, які лікуються філграстимом, відмічається невелике або середнє збільшення селезінки із сприятливим клінічним перебігом; гіперспленізма, як і спленектомії, не було ні у кого з хворих. Оскільки при ВІЛ-інфекції та СНІДі селезінка звичайно буває збільшена, зв’язок цього явища з прийомом філграстиму лишається нез’ясованим.

У здорових донорів при мобілізації периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК)

У здорових донорів ПСКК небажані реакції на філграстим найчастіше виявлялися слабким або помірно вираженим болем у кістках і м’язах. У 41 % донорів спостерігався лейкоцитоз (більше 50х 10⁹/л), а у 35 % — після введення філграстиму та проведення лейкаферезу виявлялася минуща тромбоцит опенія (кількість тромбоцитів менше 100х 10⁹/л).

В окремих здорових донорів спостерігалося клінічно безсимптомне збільшення концентрацій лужної фосфатази, лактатдегідрогенази, аспартат-амінотрансфер ази та сечової кислоти.

В окремих випадках виявлялися симптоми загострення артриту, головний біль, дуже рідко - тяжкі алергічні реакції.

В поодиноких випадках у здорових донорів ПСКК, які одержували гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор, відбувався розрив селезінки.

Передозування. Дію препарату Лейкобион   при передозуванні не встановлено. Після відміни препарату кількість циркулюючих нейтрофілів звичайно спочатку знижується і потім повертається до норми.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. При призначенні препарату Лейкобион   вагітним слід спів ставити очікуваний терапевтичний ефект для матері з можливим ризиком для плоду.

Годування груддю. На час лікування припиняють годування груддю.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату у дітей зі злоякісними новоутвореннями не встановлені.

Особливі заходи безпеки.

Хворим із супутніми кістковою патологією та остеопорозом, які одержують безперервне лікування препаратом Лейкобион   протягом більше 6 місяців, показаний контроль щільності кісткової речовини.

У хворих з порушеннями функції нирок або печінки корекція дози не потрібна.

При лікуванні філграстимом можливий розвиток респіраторного дистрес-синдрому дорослих (РДСД), першими ознаками якого можуть бути кашель, гарячка та задишка, також можливі утворення в легенях інфільтратів, які виявляються рентгенологічно, і розлад функції дихання. У цьому випадку слід відмінити Лейкобион і призначити необхідне лікування.

Онкологічні хворі

Лейкоцитоз

У хворих, які одержують хіміотерапію цито токсичними засобами.

Враховуючи можливий ризик, пов’язаний з високим лейкоцитозом, під час лікування препаратом Лейкобион   потрібно регулярно контролю вати кількість лейкоцитів. У перші 2–3 дні лікування рекомендується щоденно визначати кількість нейтрофілів, потім протягом двох перших тижнів терапії — не рідше 2 разів на тиждень, і під час підтримуючого лікування — щонайменше 1 раз на тиждень або через тиждень. Якщо кількість лейкоцитів після проходженя очікуваного мінімуму перевищить 50х 10⁹/л, лікування препарат Лейкобион   слід негайно відмінити. Однак якщо філграстим застосовується для мобілізації ПСКК, препарат відміняють або знижують дозу при перевищенні кількості лейкоцитів 70х 10⁹/л.

Ризик, пов’язаний з високодозовою хіміотерапією

Особливу обережність слід виявляти при лікуванні хворих, які одержують високодозову хіміотерапію, оскільки в цих випадках результативність лікування не встановлена, в той час як підвищені дози хіміопрепаратів виявляли більш виражену токсичність, призводячи до розвитку серцевих, легеневих, неврологічних і дерматологічних реакцій.

Моно терапія філграстимом не запобігає тромбоцит опенії та анемії, зумовленим мієлосупресивною хіміотерапією. Внаслідок можливості застосування більш високих доз хіміопрепаратів (наприклад, повні дози відповідно до схем) хворий може піддаватися більш високому ризику розвитку тромбоцит опенії та анемії, тому рекомендується регулярно визначати кількість тромбоцитів та гематокрит.

Особливу обережність слід виявляти при застосуванні однокомпонентних або комбінованих хіміотерапевтичних схем, відомих своєю здатністю спричиняти тяжку тромбоцит опенію.

Застосування ПСКК, мобілізованих за допомогою філграстиму, зменшує вираженість і тривалість тромбоцит опенії після мієлосупресивної або мієлоаблативної хіміотерапії.

Інші заходи безпеки

Дія філграстиму у хворих зі значно зниженою кількістю мієлоїдних клітин-попередників не вивчалася. Препарат збільшує кількість нейтрофілів шляхом впливу, перш за все, на клітини-попередники нейтрофілів. Тому у хворих з незначною кількістю клітин-попередників (наприклад, які піддавалися інтенсивній променевій терапії або хіміотерапії, а також при пухлинній інфільтрації кісткового мозку) ступінь збільшення кількості нейтрофілів може бути знижений.

Спадкова непереносимість фруктози

Сорбітол, який міститься у препараті в кількості 50  мг/мл не повинен чинити негативного впливу на хворих із спадковою непереносимістю фруктози. Однак застосовувати препарат Лейкобион   таким хворим слід з обережністю.

Хворі, які проходять мобілізацію периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК)

Мобілізація

Індивідуальні особливості хворих у різних дослідженнях і ступінь розходження результатів лабораторного визначення кількості CD34+-клітин утруднюють безпосереднє порівняння результатів цих досліджень. Тому оптимальний метод рекомендувати важко. Вибір методу мобілізації слід проводити залежно від мети лікування цього хворого.

До призначення цитотоксичних засобів

У хворих, яким в минулому проводилася активна мієлосупресивна терапія, може не відбуватися достатньої активації ПСКК до рекомендованого мінімального рівня (³2,0х 10⁶ CD34+-клітин/кг) або прискорення нормалізації кількості тромбоцитів.

Деякі цитостатики мають особливу токсичність відносно клітин-попередників гемопоезу і можуть негативно впливати на їх мобілізацію. Такі препарати, як мелфалан, кармустин і карбоплатин, якщо вони призначалися протягом тривалого часу до спроб мобілізації стовбурових клітин, можуть знижувати її ефективність. Однак застосування мелфалану, карбоплатину або карму стину сумісно з філграстимом виявилося ефективним при активації стовбурових клітин. Якщо планується трансплантація ПСКК, рекомендується запланувати мобілізацію стовбурових клітин на ранній стадії курсу лікування. Особливу увагу слід звернути на кількість стовбурових клітин, активованих у таких хворих до високодозової хіміотерапії. Якщо результати мобілізації відповідно   до вищенаведених критеріїв є недостатніми, слід розглянути альтернативні види лікування, які не вимагають застосування клітин-попередників.

Оцінка кількості мобілізованих периферичних стовбурових клітин крові

Оцінюючи кількість ПСКК, мобілізованих у хворих за допомогою філграстиму, слід приділити особливу увагу методу кількісного визначення. Результати про токового цитометричного аналізу кількості CD34+-клітин відрізняються залежно від конкретної методики, тому слід з обережністю ставитися до рекомендацій з їх кількості, заснованих на дослідженнях, проведених в інших лабораторіях.

Швидкість нормалізації кількості тромбоцитів після високодозової хіміотерапії залежить від кількості введених в реінфузію CD34+-клітин. Рекомендована мінімальна кількість ПСКК становить ³2,0х 10⁶ CD34+-клітин/кг. Кількість клітин-попередників, більша за це значення, судячи з усього, супроводжується більш швидкою нормалізацією, тоді як кількість, менша за вказану, — більш повільною нормалізацією складу крові.

Здорові донори, які проходять мобілізацію ПСКК

Мобілізація ПСКК може проводитися у донорів лише у разі відповідності звичайним клінічним та лабораторним критеріям донорства клітин-попередників гемопоезу,   особливо слід звертати увагу на гематологічні показники і наявність інфекційних хвороб.

Безпека та ефективність застосування філграстиму у здорових донорів віком молодше 16 років і старше 60 років не оцінювалася.

Препарат Лейкобион   не рекомендується приймати вагітним та жінкам, які годують груддю.

За необхідності проведення більш, ніж одного лейкаферезу особлива увага повинна звертатися на донорів, у яких кількість тромбоцитів до лейкаферезу становить менше 100х 10⁹/л.

Проведення лейкаферезу не рекомендується, якщо кількість тромбоцитів менше 75х 10⁹/л, при призначенні антикоагулянтів та відомих порушеннях гемостазу.

Препарат Лейкобион   слід відмінити або дозу препарату зменшити, якщо кількість лейкоцитів більше 70х 10⁹/л.

За донорами, які приймали філграстим для мобілізації ПСКК, потрібно спостерігати до нормалізації гематологічних показників.

Крім того, не виключений ризик стимуляції злоякісного мієлоїдного клону. Центрам аферезу рекомендується реєструвати і проводити спостереження за донорами ПСКК для забезпечення подальшого збору даних щодо безпеки застосування препарату.

Після застосування філграстиму у здорових донорів можливий розрив селезінки. У зв’язку з цим у них рекомендується контролю вати розміри селезінки (пальпація, УЗД). Слід мати на увазі можливість розриву селезінки при скаргах на біль у верхній лівій частині живота або в лівому плечі.

Реципієнти алогенних ПСКК, мобілізованих філграстимом

Літературні дані свідчать про те, що імунологічній взаємодії алогенних ПСКК і реципієнта властивий більший ступінь ризику розвитку гострої реакції трансплантата проти хазяїна порівнянно з трансплантацією кісткового мозку.

Пацієнти з ТХН

Дослідження складу крові

Необхідно ретельно контролю вати кількість тромбоцитів, особливо протягом перших кількох тижнів лікування філграстимом. Якщо у хворого виявляється тромбоцит опенія (кількість тромбоцитів стабільно нижча за 100х 10⁹/л), слід розглянути питання про тимчасову відміну препарату або зменшення дози. Можуть спостерігатися й інші зміни формули крові, в тому числі анемія і минуще збільшення кількості мієлоїдних клітин-попередників, які вимагають її ретельного контролю.

Трансформація на лейкоз або мієлодиспластичний синдром

Особливу обережність слід виявляти у разі діагностики тяжких хронічних нейтропеній, необхідно диференціювати їх від інших гематологічних захворювань, таких як а пластична анемія, мієлодисплазія та мієлолейкоз. До початку лікування слід провести повний клінічний аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів, а також дослідити морфологічну картину кісткового мозку і каріотип.

Якщо у хворих з ТХН з’являються цитогенетичні порушення, необхідно ретельно оцінити переваги і ризик продовження терапії. При розвитку мієлодиспластичного синдрому (МДС) або лейкозу препарат Лейкобион   слід відмінити. На цей час незрозуміло, чи сприяє тривале лікування філграстимом хворих з тяжкою хронічною нейтропенією розвитку цитогенетичних аномалій, МДС та лейкозу. Таким хворим рекомендується регулярно (приблизно кожні 12 місяців) проводити морфологічні та цитогенетичні дослідження кісткового мозку.

Інші випадки

Слід виключити такі причини минущої нейтропенії, як вірусні інфекції.

Збільшення селезінки є прямим наслідком лікування філграстимом, зменшення дози сповільнює або зупиняє збільшення розміру селезінки. Розміри селезінки необхідно контролю вати регулярно, для виявлення аномального збільшення об’єму селезінки достаньо здійснити пальпацію живота.

У незначної кількості хворих виявлялися гематурія та/або протеїнурія, для контролю за ними слід регулярно проводити лабораторне дослідження сечі.

Безпека та ефективність застосування препарату у новонароджених та хворих з ауто імунною нейтропенією не встановлені.

ВІЛ-інфекція

Дослідження клітин крові

Слід ретельно контролю вати кількість нейтрофілів, особливо протягом перших кількох тижнів лікування філграстимом. У деяких пацієнтів вже після першої ін’єкції дуже швидко виявляється лікувальний ефект і кількість нейтрофілів значно збільшується. Рекомендується проводити контроль кількості нейтрофілів у перші 2–3 дні лікування філграстимом щоденно, потім - в перші два тижні після лікування — не рідше 2 разів на тиждень, і під час підтримуючого лікування — щонайменше один раз на тиждень або на 2 тижні.

Якщо доза 30  млн МО (300 мкг) на добу вводиться пацієнту не щоденно, через деякий час починаються сильні коливання кількості нейтрофілів. Для визначення зменшення кількості нейтрофілів або справжнього мінімального їх рівня рекомендується брати для аналізу зразки крові пацієнта безпосередньо перед введенням чергової дози препарату.

Ризик у зв’язку з високодозовою мієлосупресивною терапією

Моно терапія філграстимом не запобігає тромбоцит опенії та анемії, зумовленим мієлосупресивною хіміотерапією. Внаслідок можливості застосування разом із філграстимом більшої кількості хіміопрепаратів або їхніх високих доз, хворий може піддаватися більшому ризику розвитку тромбоцит опенії та анемії, у зв’язку з чим рекомендується регулярно визначати кількість клітин крові (див. вище).

Інфекції та злоякісні захворювання, які спричиняють мієлосупресію

У хворих з нейтропенією, спричиненою інфільтрацією кісткового мозку інфекційними збудниками (наприклад, при дисемінованій інфекції бактеріями групи Mycobacterium avium) або пухлинним ураженням кісткового мозку (лімфома), окрім призначення філграстиму повинно бути застосоване специфічне лікуваня. Вплив філграстиму на нейтропенію, спричинену інфекційними збудниками або злоякіснии пухлинами кісткового мозку, досліджений недостатньо.

Хворі з серпоподібно-клітинною   анемією

У літературі опубліковані дані про те, що велика кількість лейкоцитів у разі серпоподібно-клітинної анемії є прогностично несприятливим фактором. Тому хворим з серпоподібно-клітинною анемією філграстим слід призначати з обережністю, і в ході терапії пильно контролю вати відповідні клінічні і лабораторні показники, звертаючи особливу увагу на можливе збільшення селезінки та розиток тромбозу кровоносних судин.

Особливості застосування.

Лікування препаратом Лейкобион   повинно проводитися лише спеціалістами з досвідом лікування філграстимом хворих на гематологічні захворювання і за наявності необхідного діагностичного обладнання.

Процедури мобілізації та аферезу клітин повинні проводитися спеціалістами з достатнім досвідом роботи в цій галузі і можливості адекватного моніторингу клітин-попередників гемопоезу.

Ріст злоякісних клітин

Філграстим може спричиняти ріст мієлоїдних клітин in vitro. Аналогічні ефекти можуть спостерігатися in vitro і для деяких не мієлоїдних клітин.

Безпека та ефективність застосування філграстиму у хворих з мієлодиспластичним синдромом і хронічним мієлолейкозом не встановлені, тому при цих захворюваннях препарат Лейкобион   призначати не можна. Особлива увага повинна звертатися на диференційну діагностику між бластним кризом хронічного мієлолейкозу та гострим мієлолейкозом.

Безпека та ефективність застосування філграстиму у хворих із вторинним гострим мієлолейкозом досліджені недостатньо, тому призначати їм лікарський засіб Лейкобион   слід з обережністю.

Не встановлені безпека та ефективність застосування філграстиму при de novo гострому мієлолейкозі у хворих молодше 55 років у разі прогностично сприятливих цитогенетичних факторів (t(8;21), t(15;17) та inv(16)).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Вплив на здатність керувати авто транспортом або працювати з іншими механізмами не вивчався.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Активною речовиною препарату є філграстим — рекомбінантний людський гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор (Г-КСФ). Філграстим має таку саму біологічну активність, як і ендогенний людський Г-КСФ, і від останнього відрізняється лише тим, що є неглікозильованим білком з додатковим N-кінцевим залишком метіоніну. Філграстим, який одержують за технологією рекомбінантної ДНК, виділяють з клітин бактерії Esherichia coli, до складу генетичного апарату яких введено ген, кодуючий білок Г-КСФ.

Філграстим, який має активність Г-КСФ, значно збільшує кількість нейтрофілів в периферичній крові вже в перші 24  годин після введення з невеликим збільшенням кількості моноцитів. У деяких хворих з тяжкою хронічною нейтропенією філграстим може також спричинити незначне збільшення кількості циркулюючих еозинофілів і базофілів порівняно з початковим рівнем, хоча у частини цих хворих еозинофілі я та базофілія можуть спостерігатися ще до призначення препарату.

В інтервалі рекомендованих доз філграстиму спостерігається дозозалежне збільшення кількості нейтрофілів з нормальною або підвищеною хемотоксичною та фагоцитарною активністю. Після закінчення лікування кількість нейтрофілів у периферичній крові зменшується на 50 % протягом 1 – 2 днів і повертається до нормального рівня протягом наступних 1 – 7 днів.

Філграстим значно зменшує частоту, тяжкість і тривалість нейтропенії і фебрильної нейтропенії після цитотоксичної хіміотерапії.

Філграстим значно скорочує тривалість фебрильної нейтропенії, тривалість антибіотико терапії та госпіталізації після індукційної хіміотерапії при гострому мієлолейкозі, а також після мієлоаблативної терапії з наступною трансплантацією кісткового мозку, не впливаючи на частоту виникнення гарячки та інфекційних ускладнень і не зменшуючи тривалості гарячкового періоду у пацієнтів після мієлоаблативної терапії з наступною трансплантацією кісткового мозку.

Застосування філграстиму як самостійно, так і після хіміотерапії мобілізує вихід гемопоетичних стовбурових клітин до периферичного кровотоку. Ауто логічну або алогенну трансплантацію периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) можна проводити після високодозового лікування цитостатиками або замість трансплантації кісткового мозку, або як доповнення до неї. Трансплантація ПСКК прискорює відновлення кровотворення, зменшуючи небезпеку геморагічних ускладнень і потребу в переливанні тромбоцитарної маси.

Застосування філграстиму у реципієнтів мобілізованих алогенних ПСКК призводить до швидшої нормалізації гематологічних показників порівняно з трансплантацією алогенного кісткового мозку. Відновлюється нормальна кількість тромбоцитів та усувається необхідність контролю тромбоцит опенії.

Призначення здоровим донорам філграстиму по 10  мкг/кг  маси  тіла/добу підшкірно щоденно протягом 4–5 днів звичайно дозволяє при проведенні двох лейкаферезів одержати кількість ПСКК, яка дорівнює або перевищує 4х 10⁶ CD34+-клітин/кг маси тіла реципієнта.

У дітей та дорослих з тяжкою хронічною нейтропенією (уродженою, періодичною або ідіопатичною) філграстим стабільно збільшує кількість нейтрофілів у периферичній крові, зменшує частоту інфекцій і пов’язаних з ними ускладнень.

Призначення філграстиму пацієнтам з ВІЛ-інфекцією дозволяє підтримувати нормальний рівень нейтрофілів, що сприяє планомірному проведенню противірусної та/або мієлосупресивної терапії. Не відмічено ознак збільшення реплікації ВІЛ при лікуванні філграстимом.

Як і інші гемопоетичні фактори росту, філграстим стимулює in vitro проліферацію ендотеліальних клітин людини.

Фармакокінетика. Як при підшкірному, так і при внутрішньо венному введенні препарату елімінація філграстиму відбувається за правилами кінетики 1-го порядку. Середнє значення періоду напів виведення філграстиму з сироватки крові становить близько 3,5  години, кліренс дорівнює 0,6  мл/хв/кг. При тривалому застосуванні філграстиму (до 28 днів) після ауто логічної трансплантації кісткового мозку не спостерігалося ознак кумуляції і збільшення періоду напів виведення.

При внутрішньо венному і підшкірному введенні філграстиму спостерігається позитивна лінійна залежність між дозою та концентрацією в сироватці крові. Після підшкірного введення терапевтичних доз філграстиму його концентрація в сироватці крові перевищує 10  нг/мл протягом 8 –1 6  годин. Об’єм розподілу становить близько 150  мл/кг.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості. Прозора безбарвна або жовтувата рідина.

Термін придатності. 1 рік.

Умови зберігання. В оригінальній упаковці, у холодильнику при температурі від 2 ⁰С до  8 ⁰С.

Упаковка. По 1,0  мл (30 000 000 міжнародних одиниць біологічної активності) та по 1,6  мл (48 000 000 міжнародних одиниць біологічної активності) у скляних флаконах місткістю 5  мл, які герметично закупорені пробкою гумовою і обтиснуті ковпачком алюмінієвим.

По 1 флакону разом з інструкцією для медичного   застосування   поміщають у пачку для лікарських засобів.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ВАТ «Київ медпрепарат». Источник

Місцезнаходження. Україна, 01032, м. Київ, вул. Саксаганського, 139.