ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЗОЛЕДРОНОВА КИСЛОТА-ЗДОРОВ’Я
(ZOLEDRONIC ACID-ZDOROVYE)
Склад:
Діюча речовина: один флакон містить кислоти золедронової моногідрат еквівалентний кислоті золедроновій, 4 мг;
допоміжні речовини: маніт (E 421), натрію цитрат.
Лікарська форма. Ліофілізований порошок для приготування розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Засіб, що впливає на опорно-руховий апарат. Інгібітор резорбції кісткової тканини. Біфосфонат. Код АТС M05B A08.
Клінічні характеристики.
Показання.
Остеолітичні, остеобластичні і змішані кісткові метастази солідних пухлин і остеолітичні вогнища при множинній мієломі, у складі комбінованої терапії; гіперкальціємія, спричинена злоякісною пухлиною.
Протипоказання.
Вагітність, лактація; підвищена чутливість до золедронової кислоти, інших біс фосфонатів та інших компонентів препарату.
Спосіб застосування та дози.
Золедронову кислоту вводять внутрішньо венно краплинно протягом 15 хвилин.
При кісткових метастазах і остеолітичних вогнищах при множинній мієломі у складі комбінованої терапії для дорослих і пацієнтів літнього віку рекомендована доза препарату становить 4 мг. Кратність призначення – кожні 3–4 тижні.
При гіперкальціємії, спричиненій злоякісною пухлиною (концентрація кальцію з корекцією за рівнем альбуміну >=12,0 мг/дл або 3,0 ммоль/л), для дорослих і пацієнтів літнього віку рекомендована доза препарату становить 4 мг. Для забезпечення адекватної гідратації пацієнта рекомендується введення фізіологічного розчину перед, паралельно або після інфузії золедронової кислоти.
Повторне введення золедронової кислоти проводять у випадку настання погіршення після виразного клінічного ефекту (тобто досягнення значення концентрації кальцію в сироватці 2,7 ммоль/л і нижче) або у випадку рефрактерності до першого введення. Інтервал між першим і повторним введенням золедронової кислоти повинен бути не менше одного тижня, оскільки цей період часу необхідний для розвитку повного клінічного ефекту. Повторно золедронову кислоту вводять у дозі 8 мг протягом 15 хвилин.
Звичайно досягнутий ефект зниження кальцію в крові триває протягом 30 днів після введення 4 мг препарату і протягом 40 днів – після введення 8 мг.
При застосуванні препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок варто мати на увазі, що не потрібно корекції режиму дозування у пацієнтів зі слабко або помірковано вираженими порушеннями функції нирок (рівень сироваткового креатині ну менше 400 мкмоль/л або менше 4,5 мг/дл або розрахований КК більше 30 мл/хв). При необхідності повторного застосування Золедронової кислоти варто визначати концентрацію сироваткового креатині ну перед кожною інфузією.
Правила готування і використання розчину
Розчин варто готувати в асептичних умовах. Кожні 4 мг золедронової кислоти розчиняють у 5 мл води для ін’єкцій. Щоб порошок розчинився повністю, флакон слід обережно потрясти. Якщо необхідно приготувати ін фузійний розчин, що містить 8 мг золедронової кислоти, слід вищеописаним способом розчинити вміст 2 флаконів, використовуючи 10 мл води для ін’єкцій. Отриманий розчин з необхідною дозою (4 мг або 8 мг) розводять 100 мл 0,9% розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози. Не можна використовувати розчини, що містять іони кальцію!
Приготовлений розчин золедронової кислоти бажано використовувати безпосередньо після приготування. Невикористаний відразу розчин можна зберігати в холодильнику при температурі від 2°C до 8°C не довше 24 год. Перед введенням розчин варто витримати в приміщенні до досягнення ним кімнатної температури.
Розчин золедронової кислоти не слід змішувати з будь-якими іншими лікарськими препаратами.
Для введення розчину препарату завжди варто використовувати окрему систему для інфузій.
Побічні реакції.
Побічні явища, зареєстровані частіше, ніж одиничні спостереження, перераховані нижче за органами і системами зі вказівкою частоти їхнього виникнення.
Використовувалися такі критерії оцінки частоти зустрічальності небажаних явищ: поняття " дуже часто" (> =10%); " часто" (від > =1% до < 10%), " іноді" (від > =0,1% до < 1%); " рідко" (від > =0,01% до < 0,1%); вкрай рідко (у менш 0,01%).
З боку органів кровотворення: іноді – тромбоцит опенія, анемія, лейкопенія; рідко – панцитопенія.
З боку центральної і периферичної нервової системи: часто – головний біль; іноді – слабкість, парестезії, порушення смакових відчуттів, гіпестезія, гіперестезія, тремор.
З боку психіки: іноді – тривога, розлади сну; рідко – сплутаність свідомості.
З боку органа зору: часто – кон’юнктивіт; іноді – затьмарення зору.
З боку системи травлення: часто – нудота, блювання, анорексія; іноді – діарея, запор, абдомінальні болі, диспепсія, стоматит, сухість у роті.
З боку дихальної системи: іноді – диспное, кашель.
Дерматологічні реакції: іноді – свербіж, висипання (включаючи еритематозні і макулярні), підвищена пітливість.
З боку кістково-м’язової системи: часто – болі в кістках, міалгія, артралгія; іноді – судоми м’язів.
З боку серцево-судинної системи: рідко – брадикардія.
З боку нирок: часто – порушення функції нирок; іноді – гостра ниркова недостатність, гематурія, протеїнурія.
З боку імунної системи: іноді – реакції гіпер чутливості; рідко – ангіо невротичний набряк.
З боку організму в цілому: часто – гарячка, грипоподібний синдром, що виявляється лихоманкою, ознобом, болями в кістах і/або м’язах; іноді – астенія, периферичні набряки, біль у грудній клітині, збільшення маси тіла.
Місцеві реакції: іноді – біль, роздратування, припухлість і утворення інфільтрату в місці ін’єкції.
З боку лабораторних показників: дуже часто – гіпофосфатемія; часто – підвищення рівня креатині ну і сечовини в сироватці крові, гіпокальціємія; іноді – гіпомагніємія; рідко – гіперкаліємія, гіпокаліємія, гіпернатріємія.
Побічні ефекти при застосуванні Золедронової кислоти звичайно слабко виражені і минущі; вони подібні з тими ефектами, що спостерігаються при застосуванні інших біс фосфонатів.
Слід мати на увазі, що при призначенні інших біс фосфонатів пацієнтам із бронхіальною астмою, чутливим до ацетил саліцилової кислоти, відзначалися випадки бронхоспазму, однак при застосуванні золедронової кислоти такі випадки дотепер не зареєстровані.
Передозування.
Випадків гострого передозування золедронової кислоти не спостерігалося. Пацієнт, що одержав препарат у дозі, що перевищує рекомендовану, повинен знаходитися під постійним спостереженням.
Лікування: у випадку виникнення гіпокальціємії з клінічно значущими проявами показане проведення інфузії кальцію глюконату.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Препарат протипоказаний до застосування при вагітності і в період лактації.
Діти.
Ефективність і безпека застосування золедронової кислоти в педіатричній практиці дотепер не встановлені.
Особливості застосування.
У всіх пацієнтів, яким препарат призначається повторно, перед кожним введенням варто визначати концентрацію креатині ну в сироватці крові. Якщо отримані дані свідчать про погіршення функції нирок, необхідно оцінити стан хворого і зробити висновок про те, чи переважає потенційна користь від введення препарату над можливим ризиком.
З огляду на можливість підвищення концентрації креатині ну в сироватці крові при застосуванні золедронової кислоти, а також відсутність даних щодо застосування у хворих з важкими порушеннями функції нирок (концентрація креатині ну в сироватці крові > =400 мкмоль/л або > =4,5 мг/дл) призначення препарату цьому контингентові хворих не рекомендується, за винятком тих випадків, коли очікувана користь переважає над потенційним ризиком.
Перед інфузією варто виключити наявність дегідратації у пацієнта. Для забезпечення адекватної гідратації пацієнта рекомендується введення фізіологічного розчину перед, паралельно або після інфузії золедронової кислоти. Варто уникати гіпергідратації пацієнта через ризик виникнення ускладнень з боку серцево-судинної системи.
Після введення препарату необхідний постійний контроль за концентрацією кальцію, фосфору, магнію і креатині ну в сироватці крові.
Якщо розвивається гіпокальціємія, гіпофосфатемія або гіпомагніємія, необхідна короткострокова підтримуюча терапія.
Є окремі повідомлення про порушення функції нирок на фоні застосування біс фосфонатів. До факторів ризику виникнення подібних ускладнень належать попередня ниркова недостатність і тривале застосування препарату у високих дозах (8 мг), скорочення часу інфузії.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами
Дослідження з вивчення впливу препарату на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами не проводилися.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
При одночасному призначенні із золедроновою кислотою інших часто застосовуваних лікарських засобів (протипухлинні засоби, діуретики, антибіотики, аналгетики) будь-яких клінічно значущих взаємодій не відзначено.
За даними, отриманим у дослідженнях іn vіtro, золедронова кислота не має істотного зв’язування з білками плазми і ферментами системи цитохром P450. Проте спеціальні клінічні дослідження з вивчення лікарської взаємодії не проводилися.
Рекомендується дотримуватись обережності при одночасному застосуванні біс фосфонатів і аміноглікозидів, оскільки обидва препарати можуть виявляти адитивний вплив на концентрацію кальцію в сироватці крові, у результаті чого рівень кальцію в сироватці може залишатися зниженим значно довше, ніж це потрібно.
Обережність необхідна при призначенні з препаратами, що потенційно мають нефротоксичну дією.
Слід мати на увазі імовірність розвитку гіпомагніємії.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Золедронова кислота належить до нового класу високоефективних біс фосфонатів, що виявляють вибіркову дію на кістку. Препарат спричинює інгібуючу дію на резорбцію кісткової тканини, опосередковану остеокластами.
Селективна дія біс фосфонатів на кісткову тканину грунтується на високій спорідненості до мінералізованої кісткової тканини, але точний молекулярний механізм, який забезпечує інгібування активності остеокластів, дотепер залишається невідомим. Золедронова кислота не виявляє небажаного впливу на формування, мінералізацію і механічні властивості кісти.
Крім інгібуючої дії на резорбцію кісткової тканини, золедронова кислота має інші протипухлинні властивості, що забезпечують ефективність препарату при кісткових метастазах.
Іn vіvo: інгібування остеокластичної резорбції кісткової тканини, яке змінює мікро середовище кісткового мозку, що приводить до зниження росту пухлинних клітин; антиангіогенна активність. Пригнічення кісткової резорбції клінічно супроводжується також вираженим зниженням больових відчуттів.
Іn vіtro: інгібування проліферації остеобластів, пряма цитотоксична і проапоптична активність, синергічний цитостатичний ефект з протипухлинними препаратами; антиадгезивна/інвазивна активність.
Золедронова кислота, пригнічуючи проліферацію і індукуючи апоптоз, спричинює безпосередню протипухлинну дію щодо клітин мієломи людини і ракової пухлини молочної залози, а також зменшує проникнення клітин ракової пухлини молочної залози через екстра целюлярний матрикс, що свідчить про наявність у неї анти метастатичних властивостей. Крім того, золедронова кислота інгібує проліферацію клітин ендотелію людей і у тварин спричиняє антиангіогенну дію.
У пацієнтів з гіперкальціємією, спричиненою пухлиною, було показано, що дія золедронової кислоти характеризується зниженням концентрації кальцію в сироватці і зменшенням його виведення із сечею.
Фармакокінетика. Після початку інфузії золедронової кислоти її сироваткові концентрації швидко збільшуються, досягаючи піка наприкінці інфузії, далі настає швидке зменшення концентрації на 10% після 4 год і на менше ніж 1% – після 24 год з послідовно пролонгованим періодом низьких концентрацій, що не перевищують 0,1% від максимальної до повторної інфузії на 28-й день.
Золедронова кислота, введена внутрішньо венно, виводиться нирками в три етапи: швидке двохфазне виведення препарату із системної циркуляції з T½ 0,24 год і 1,87 год і тривала фаза з кінцевим T½, що становить 146 год. Не відзначено кумуляції препарату при повторних введеннях кожні 28 днів.
Золедронова кислота не піддається системному метаболізму і виводиться нирками в незміненому вигляді. Протягом перших 24 год у сечі виявляється 39±16% введеної дози. Інша кількість препарату в основному зв’язується з кістковою тканиною. Потім повільно відбувається зворотне вивільнення золедронової кислоти з кісткової тканини в системний кровоток і її виведення нирками. Загальний плазменний кліренс препарату становить 5,04±2,5 л/год і не залежить від дози препарату, статі , віку і маси тіла пацієнта. Збільшення часу інфузії з 5 до 15 хв призводить до зменшення концентрації золедроновой кислоти на 30% наприкінці інфузії, але не впливає на AUC.
Фармакокінетичні дослідження на пацієнтах з гіперкальціємією або недостатністю функції печінки не проводилися. За даними, отриманими іn vіtro, золедронова кислота не інгібує фермент P450 людини і не піддається біо трансформації. Це дає змогу припустити, що стан функції печінки істотно не впливає на фармакокінетику золедронової кислоти. З калом виводиться менше 3% дози препарату.
Нирковий кліренс золедронової кислоти позитивно корелює з кліренсом креатині ну і становить 75±33% від КК, що досягає в середньому 84±29% (діапазон 22 – 143 мл/хв). У пацієнтів із КК 20 мл/хв (ниркова недостатність важкого ступеня) або 50 мл/хв (ниркова недостатність середнього ступеня тяжкості) кліренс золедронової кислоти – 37% і 72%, відповідно, від значення кліренса золедронату у пацієнтів із КК 84 мл/хв. Обмежені фармакокінетичні дані отримані для пацієнтів з нирковою недостатністю важкого ступеня (КК менше 30 мл/хв).
Показано низьку спорідненість золедронової кислоти до компонентів крові. Зв’язування з білками плазми низьке (близько 50%) і не залежить від концентрації золедронової кислоти.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: порошок білого кольору.
Несумісність. Розчин золедронової кислоти не слід змішувати з будь-якими іншими лікарськими препаратами.
Розведений розчин золедронової кислоти не можна змішувати з ін фузійними розчинами, що містять іони кальцію (наприклад, розчином Рінгера).
При використанні для введення золедронової кислоти скляних флаконів, ін фузійних систем і мішків різних типів, виготовлених з полівінілхлориду, поліетилену і поліпропілену (попередньо заповнених 0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози), будь-яких ознак несумісності із золедроновою кислотою не виявлено.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей, захищеному від світла місці при температурі не вище 25°С.
Приготовлений розчин слід зберігати в холодильнику при температурі від 2°C до 8°C не більше 24 год.
Упаковка. По 4 мг порошка у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. ТОВ “Фармацевтична компанія “Здоров’я”, Україна (пакування з упаковки “in bulk” Неон Лабораторис Лімітед, Індія). Источник
Місцезнаходження. 61013, Україна, м. Харків, вул. Шевченка, 22.