ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ФЛУРА-5

(FLURA-5)

Склад лікарського засобу.

Діюча речовина: fluorouracil;

1 мл розчину містить 50 мг флуороурацилу;

допоміжні речовини: натрію гідроксид, трометамін, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Код АТС L01B C02.

Клінічні характеристики.

Показання. Паліативна моно- або комбінована хіміотерапія злоякісних новоутворень, зокрема коло ректального раку і раку молочної залози.

Протипоказання.

- Гіпер чутливість до фтор урацилу.

- Пригнічення функції кісткового мозку, особливо після променевої терапії або лікування іншими протипухлинними препаратами.

- Значні відхилення кількості формених елементів у крові.

- Кровотечі.

- Стоматити, виразки слизової оболонки рота і шлунково-кишкового тракту.

- Тяжка діарея.

- Тяжкі порушення функції печінки та/або нирок.

- Тяжкі інфекційні захворювання.

- Сильне виснаження.

- Рівень білірубіну в плазмі крові > 85 мкмоль/л.

- Вагітність та період годування груддю.

- Лікування не злоякісних захворювань.

- У період лікування фтор урацилом необхідно уникати активної вакцинації.

Спосіб застосування та дози. Дози і схема терапії визначаються індивідуально залежно від стану пацієнта і виду раку, а також залежно від того, застосовується Флура-5 у вигляді моно терапії або у поєднанні з іншими видами лікування.

Починати лікування Флура-5 необхідно в умовах стаціонару. Загальна добова доза для дорослих не повинна перевищувати 1 г.

Зазвичай дорослим дози визначають з розрахунку на 1 кг реальної маси тіла пацієнта, однак хворим зі значною надмірною вагою, набряками, асцитом та іншими формами аномальної затримки рідини в організмі дози визначають з розрахунку на 1 кг ідеальної маси тіла.

Флура-5 вводять шляхом внутрішньо венних ін'єкцій, внутрішньо венних інфузій або внутрішньо артеріальних інфузій.

Нижче наведені орієнтовні рекомендації щодо доз.

Лікування коло ректального раку

Під час початкового курсу терапії препарат можна вводити шляхом внутрішньо венних   інфузій або ін’єкцій. Інфузії краще, оскільки при такому способі введення виникає менше токсичних ефектів.

Внутрішньо венні інфузії. Добову дозу 15 мг/кг маси тіла (600 мг/м 2 поверхні тіла), але не більше 1 г/інфузію, розводять в 500 мл 5% розчину глюкози або 0,9% розчину натрію хлориду. Розчин для інфузій вводять внутрішньо венно (40 крапель за хвилину) протягом 4 год. У наступні дні препарат вводять у такій же дозі, доки не проявляться токсичні ефекти або загальна доза не досягне 12-15 г. Деяким пацієнтам вводили до 30 г фтор урацилу по 1 г на добу (максимальна добова доза). При появі небажаних побічних ефектів з боку системи кровотворення або шлунково-кишкового тракту наступне введення препарату відкладають до відновлення гематологічних показників і зникнення токсичних ефектів. Альтернативно Флура-5 можна вводити шляхом безперервних 24-годинних внутрішньо венних інфузій.

Внутрішньо венні ін’єкції. По 12 мг/кг маси тіла (480 мг/м 2 поверхні тіла) вводять шляхом внутрішньо венних ін’єкцій щодня протягом 3 днів. При відсутності ознак токсичних ефектів можна продовжувати вводити препарат у дозі 6 мг/кг маси тіла (240 мг/м 2 поверхні тіла) у п’ятий, сьомий і дев’ятий дні курсу.

Для підтримуючої терапії препарат вводять у дозі 5-10 мг/кг маси тіла (200-400 мг/м 2 поверхні тіла) 1 раз на тиждень.

При появі небажаних побічних ефектів наступне введення препарату відкладають до зникнення токсичних ефектів!

Лікування раку молочної залози

Для лікування раку молочної залози Флура-5 застосовують у поєднанні з іншими хіміо препаратами, наприклад, метотрексатом і циклофосфамідом або доксорубіцином і циклофосфамідом.

При таких схемах лікування Флура-5 вводять внутрішньо венно по 10-15 мг/кг маси тіла (400-600 мг/м 2 поверхні тіла) у перший і восьмий дні курсу тривалістю 28 днів.

Флура-5 також можна вводити шляхом безперервних 24-годинних внутрішньо венних інфузій, при цьому звичайна доза становить 8,25 мг/кг маси тіла (350 мг/м 2 поверхні тіла).

Інші способи введення

Внутрішньо артеріальні інфузії. Добову дозу 5-7,5 мг/кг маси тіла (200-300 мг/м 2 поверхні тіла) вводять шляхом безперервної 24-годинної внутрішньо артеріальної інфузії. У деяких випадках можуть застосовуватися регіональні внутрішньо артеріальні інфузії для лікування первинних пухлин або метастазів.

Особливі популяції пацієнтів

Зниження доз рекомендується у разі кахексії, серйозних хірургічних втручань у попередні 30 днів, зниження функції кісткового мозку, а також при наявності порушень функції печінки або нирок.

При лікуванні літніх хворих коригувати дози немає потреби.

Інструкції персоналу

Набирати розчин з флакона необхідно безпосередньо перед використанням.

Як і при роботі з іншими цито токсичними препаратами, при маніпуляціях з Флура-5 необхідно додержуватися правил безпеки: користуватися захисним одягом (халатами, шапочками, масками, окулярами і одноразовими рукавичками), при можливості працювати в спеціально відведеному для цих цілей приміщенні.

Необхідно уникати потрапляння розчинів фтор урацилу на шкіру і слизові оболонки. Якщо ж це трапилося, їх ретельно промивають водою з милом. При потраплянні розчинів фтор урацилу в очі їх необхідно промити великою кількістю води і негайно звернутися за медичною допомогою.

Вагітні медичні працівники не повинні працювати з препаратом.

Побічні реакції. При застосуванні препарату можливі такі побічні реакції:

- з боку системи травлення: зниження апетиту, нудота, блювання, печія, порушення смакових відчуттів, езофагіт, запалення і виразка слизової оболонки ШКТ, виразковий стоматит, діарея, кровотечі зі шлунково-кишкового тракту, порушення функції печінки;

- з боку серцево-судинної системи: ішемія міокарда (стенокардія, лівошлуночкова недостатність, задишка), що може відзначатися протягом декількох годин після введення; звичайно розвивається після другого чи наступного введень; інфаркт міокарда, тромбофлебіт у місці введення;

- з боку центральної нервової системи: гострий мозочковий синдром (атаксія, ністагм), головний біль, дезорієнтація, сплутаність свідомості, ейфорія;

- з боку органів кровотворення: лейкопенія (звичайно через 9–14 днів після кожного курсу; найнижчий рівень лейкоцитів відзначається через 9–14, рідше – 20 днів; відновлюється приблизно через 30 днів), нейтропенія, анемія, тромбоцит опенія;

- з боку органів чуття: неврит зорового нерва, сльозотеча, стеноз слізних канальців, порушення зору, світлобоязнь, катаракта, сліпота (при високих дозах);

 - з боку шкірних покривів: гіперпігментація шкіри, сухість і тріщини шкіри, синдром долонно-підошовної еритродизестезії (відчуття поколювання в кистях і стопах з наступною появою болю, гіперемії і набрякання), алопеція, телеангіектазія, змінення нігтів (у т. ч. руйнування);

- алергічні реакції: шкірний висип, дерматит, кропив’янка, фото сенсибілізація, бронхоспазм, анафілактичний шок;

- інші: азооспермія, аменорея, гіперурикемія, пневмопатія (кашель, задишка), епістаксис (носова кровотеча), слабкість (звичайно виникає відразу після введення і триває протягом 12–36 год), розвиток вторинних інфекцій.

Передозування. Симптоми. Гострі: психотичні реакції, сонливість, посилення дії седативних препаратів, посилення токсичної дії алкоголю.

Якщо потрібний седативний ефект, можна призначати діазепам внутрішньо венно у малих дозах (наприклад, починаючи з 5 мг) при постійному моніторингу функцій серцево-судинної і дихальної систем.

Хронічні: пригнічення функції кісткового мозку, аж до розвитку агранулоцит озу і критичної тромбоцит опенії, тенденція до кровотеч, виразки шлунково-кишкового тракту, діарея, алопеція.

Лікування. Специфічний антидот фтор урацилу невідомий. З профілактичною метою можуть/повинні застосовуватися трансфузії лейкоцитарного або тромбоцитарного концентратів. Необхідно забезпечувати адекватну гідратацію і діурез, а також коригувати порушення балансу електролітів. У гемодіалізі зазвичай немає потреби. Пацієнт повинен перебувати під пильним медичним наглядом для якомога більш раннього виявлення гематологічних і пізніх шлунково-кишкових ускладнень. Подальше лікування симптоматичне.

Застосування в період вагітності або годування груддю. Оскільки немає даних про безпеку призначення в період вагітності, жінкам зі збереженою дітородною функцією варто використовувати тільки в поєднанні з адекватною контрацепцією.

При необхідності призначення препарату в період лактації, годування груддю необхідно припинити.

Діти. Рекомендації щодо лікування фтор урацилом дітей не розроблені.

Особливості застосування. Застосовування Флура-5  повинно проводитися під контролем кваліфікованого лікаря, що має досвід проведення противопухлинної терапії. Хворі повинні перебувати в умовах стаціонару принаймні під час першого курсу лікування. Додатковий курс варто призначати тільки після усунення токсичних ефектів після раніше проведеного курсу.

Флура-5 рекомендується винятково для парентерального введення, не слід уводити інтратекально через небезпеку нейротоксичної дії. Після променевої терапії або застосування інших протипухлинних засобів призначення флуороурацилу припустиме через 1-1,5 місяця за умови повного відновлення картини крові. Не слід також призначати препарат раніше ніж через 4 тижні після великих порожнинних оперативних втручань. Не рекомендується вводити препарат при великих метастазах у кістковий мозок.

З обережністю призначають літнім хворим (більш ймовірні вікові порушення функції нирок, що може потребувати зниження дози). Стоматологічні втручання варто завершити до початку терапії або відкласти до нормалізації картини крові (можливе підвищення ризику мікробних інфекцій, уповільнення процесів загоєння, кровоточивість ясен). У ході лікування з обережністю використовувати зубні щітки, нитки або зубочистки. Необхідно передбачити редукцію початкової дози в пацієнтів з недостатньою функцією кісткового мозку, порушенням функції печінки або нирок. Слід дотримуватися особливої обережності в хворих, що раніше приймали цитотоксичні препарати, у т. ч. алкілуючі засоби, або променеву терапію у високих дозах.

Слід дотримуватися необхідних правил використання і знищення препарату. Розведення флуороурацилу повинне проводитися навченим персоналом у спеціально обладнаному місці (у спеціальних шафах з витяжкою), з використанням захисного одягу (одноразових рукавичок, захисних окулярів, масок), з дотриманням запобіжних заходів при готуванні ін’єкційних розчинів і знищенні голок, шприців, ампул і залишку невикористаного препарату.

Для запобігання або пом’якшення ускладнень одночасно з лікуванням, яке проводиться, доцільно застосовувати вітаміни, особливо групи В (не пізніше ніж за 40 хвилин до введення флуороурацилу), колібактерину (до 1-3 доз - 3-9 млрд. мікробних тіл на добу), переливання білкових препаратів. Необхідний ретельний догляд за ротовою порожниною.

У тому разі, коли лікування починається при низькому вмісті лейкоцитів, одночасно проводять трансфузію крові (по 100-125 мл двічі на тиждень).

Лікування Флура-5 потрібно проводити, контролюючи стан периферійної крові: аналізи проводяться не рідше 3 разів на тиждень, а при появі перших ознак зниження числа лейкоцитів і тромбоцитів - щоденно.

При наявності вираженого пригнічення лейкоцито- та тромбоцит опоезу рекомендуються трансфузія цільної крові або лейкоцитарної маси, введення великих доз вітамінів, застосування гемостимулюючих засобів. Для покращення сприйнятливості флуороурацилу іноді використовується кальцію фолінат.

Можлива підвищена чутливість до препарату в людей з дефіцитом ферменту дегідропіримидиндегідрогенази.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами. Залежно від індивідуальної чутливості, Флура-5 може впливати на здатність керувати авто транспортом або іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. У медичній літературі описується комбінована терапія фтор урацилом у поєднанні з кальцію фолінатом (фоліновою кислотою). При такій комбінованій терапії фтор урацил може спричиняти більш тяжкі побічні ефекти, зокрема, тяжку діарею.

Ефективність і токсичність терапії збільшується у разі застосування фтор урацилу в поєднанні з іншими цито токсичними препаратами (циклофосфамідом, вінкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубіцином), інтерфероном-α або фоліновою кислотою.

При комбінованій терапії у поєднанні з іншими препаратами, що пригнічують функцію кісткового мозку, необхідна корекція доз фтор урацилу. Зниження доз також може бути потрібно у разі супутньої або попередньої променевої терапії. Кардіо токсичність антрациклінів може посилюватися при комбінованому застосуванні з фтор урацилом.

Перед або під час лікування фтор урацилом не можна приймати амінофеназон, фенілбутазон і сульфонаміди.

При супутньому призначенні алопуринолу токсичність і ефективність терапії фтор урацилом можуть знижуватися.

Хлордіазепоксид, дисульфірам, гризеофульвін та ізоніазид можуть підвищувати ефективність терапії фтор урацилом.

Фтор урацил послаблює загальні захисні механізми організму, тому імунна відповідь знижується. Застосування живих вакцин у період лікування фтор урацилом може призвести до посиленої реплікації вірусу.

Повідомлялося про розвиток гемолітично-уремічного синдрому після тривалого лікування фтор урацилом у поєднанні з мітоміцином.

Циметидин може підвищувати концентрацію фтор урацилу в плазмі крові.

Метронідазол може підвищувати концентрацію фтор урацилу в плазмі крові і посилювати токсичні ефекти.

Левамізол може посилювати гепато токсичність фтор урацилу.

Тіазиди можуть посилювати мієло токсичність протипухлинних препаратів.

Вінорельбін у поєднанні з фтор урацилом і фоліновою кислотою може спричиняти серйозні запалення слизових оболонок.

Гемцитабін може збільшувати системну експозицію фтор урацилу.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Фтор урацил – протипухлинний засіб з групи антиметаболітів. Як антагоніст піримідину він порушує синтез ДНК і таким чином інгібує поділ клітин. Сам фтор урацил не має антинеопластичної активності. Протипухлинна дія проявляється в організмі після ферментної трансформації фтор урацилу в фосфорильовані форми – 5-фторуридин і 5‑ фтордезоксиуридин.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Спостерігається велика інтер- та інтраваріабельність показників абсорбції фтор урацилу з шлунково-кишкового тракту після перорального прийому. Фтор урацил також піддається метаболізму " першого проходження" у печінці. Біодоступність фтор урацилу становить 0-80%.

Допускається лише внутрішньо венне і внутрішньо артеріальне введення фтор урацилу.

Розподіл.

Після внутрішньо венного введення фтор урацил розподіляється в організмі, особливо у швидко проліферуючих тканинах, таких як кістковий мозок, слизова оболонка шлунково-кишкового тракту і новоутворення. Фтор урацил проникає через гематоенцефалічний та плацентарний бар'єри.

Об'єм розподілу фтор урацилу становить 0,12 л/кг маси тіла, зв'язування з білками плазми крові становить приблизно 10%.

Біо трансформація

Метаболізм фтор урацилу відбувається в печінці і подібний до метаболізму урацилу. Відбувається швидка ферментна трансформація фтор урацилу в активний метаболіт дигідро-5‑ фтор урацил, період напів виведення якого значно більший за період напів виведення фтор урацилу. При метаболізації також утворюються нетоксичні сполуки – діоксид вуглецю та сечовина.

Елімінація.

Середній період напів виведення фтор урацилу з плазми крові становить 10-20 хвилин і залежить від дози. Через 3 години після внутрішньо венного введення незмінений фтор урацил у плазмі крові не виявляється.

Фтор урацил виводиться переважно через легені у вигляді діоксиду вуглецю (60-80%). Також фтор урацил виводиться через нирки у вигляді незміненої вихідної сполуки (7-20%), приблизно 90% протягом першої години. Нирковий кліренс фтор урацилу становить приблизно 170-180 мл/хв. У пацієнтів з порушеннями функції нирок фтор урацил виводиться повільніше.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

Категорія відпуску.   За рецептом.

Упаковка. По 5 мл або по 10 мл у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Виробник. Напрод Лайф Саінсис Пвт. Лтд., Індія. Источник

Місцезнаходження. G-17/1, MIDC, Тарапур Індастріал Еріа, Бойсар, Діст. Тейн-401506,   Махараштра, Індія.