ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
Сероквель XR
(Seroquel XR)
Склад:
діюча речовина:
таблетки по 50 мг містять 50 мг кветіапіну (57,56 мг у формі кветіапіну фумарату);
таблетки по 200 мг містять 200 мг кветіапіну (230,26 мг у формі кветіапіну фумарату);
таблетки по 300 мг містять 300 мг кветіапіну (345,38 мг у формі кветіапіну фумарату);
таблетки по 400 мг містять 400 мг кветіапіну (460,50 мг у формі кветіапіну фумарату);
допоміжні речовини:
целюлоза мікрокристалічна; натрію цитрат; лактози моногідрат; магнію стеарат; гіпромелоза 2208; гіпромелоза 2910; полі етиленгліколь 400; титану діоксид (Е 171);
для 50, 200 та 300 мг: оксид заліза, жовтий (Е 172);
для 50 мг: оксид заліза, червоний (E 172).
Лікарська форма. Таблетки пролонгованої дії.
Фармакотерапевтична група. Антипсихотичні засоби. Код АТС N05A H04.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування шизофренії.
Ефективний у запобіганні рецидиву у стабільних пацієнтів із шизофренією, які отримували підтримуюче лікування Сероквелем XR.
Лікування середньо-тяжких та тяжких маніакальних епізодів при біполярному розладі.
Лікування великих депресивних епізодів при біполярному розладі.
Сероквель XR не показаний для профілактики рецидиву маніакальних або депресивних епізодів.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату.
Супутнє застосування інгібіторів цитохрому P450 3A4, таких як інгібітори ВІЛ-протеази, азольні протигрибкові засоби, еритроміцин, кларитроміцин та нефазодон.
Спосіб застосування та дози.
Сероквель XR слід застосовувати один раз на день, натщесерце (щонайменше за одну годину до вживання їжі). Таблетки слід ковтати цілими, не розламуючи, не розжовуючи та не подрібнюючи їх.
Дорослі:
Для лікування шизофренії
Добова доза на початку терапії становить 300 мг у 1-й день та 600 мг у 2-й день. Рекомендована добова доза становить 600 мг. Посилення ефективності при дозах вище 600 мг не продемонстроване, хоча окремим пацієнтам може знадобитися доза до 800 мг на добу. Дози, що перевищують 600 мг, має призначати спеціаліст.
Дозу слід коригувати в межах ефективної дози 400 - 800 мг на добу залежно від клінічної ефективності та переносимості лікування. Для підтримуючої терапії шизофренії корекція дози не потрібна.
Для лікування маніакальних епізодів, що асоціюються з біполярним психозом
Загальна добова доза на початку терапії становить 300 мг у 1-й день, 600 мг у 2-й день та до
800 мг після 2-го дня. Дозу слід коригувати в межах ефективної дози 400 - 800 мг на добу залежно від клінічної ефективності та переносимості лікування.
Для лікування депресивних епізодів, зумовлених біполярним розладом
Сероквель XR слід застосовувати перед сном. Добова доза в перші чотири дні лікування становить 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) та 300 мг (4-й день). Рекомендована добова доза становить 300 мг. Залежно від реакції пацієнта дозу Сероквелю XR можна поступово збільшити до 600 мг на добу. Антидепресивний ефект препарату відмічено при застосуванні доз 300 мг та 600 мг/добу, але додаткового сприятливого впливу за дози 600 мг порівняно із 300 мг при короткотривалому застосуванні не спостерігалося.
У випадку депресивних епізодів у структурі біполярного розладу, лікування повинен призначати спеціаліст із досвідом лікування біполярного розладу.
Переведення з препарату Сероквель, таблетки з негайним вивільненням діючої речовини
Для зручнішого дозування пацієнтів, яких лікують розділеними дозами препарату Сероквель (таблетками з негайним вивільненням діючої речовини), можна перевести на Сероквель XR у еквівалентній загальній добовій дозі, яку приймають один раз на добу. Для забезпечення підтримання клінічної відповіді може бути необхідним період титрування дози.
Особи літнього віку
Як і інші антипсихотики, Сероквель XR слід з обережністю застосовувати у осіб літнього віку, особливо на початку лікування та на початку підбору дози. Може знадобитися більш повільне титрування дози препарату Сероквель XR, а добова терапевтична доза може бути нижчою, ніж та, що застосовується у молодших пацієнтів. Середній плазмовий кліренс кветіапіну був знижений на 30 - 50% у осіб літнього віку порівнянно з молодшими пацієнтами. У пацієнтів літнього віку слід починати лікування з дози 50 мг/добу. Дозу можна збільшувати поступово на 50 мг/добу до досягнення ефективної дози залежно від клінічної відповіді та переносимості лікування у кожного окремого пацієнта.
Ефективність та безпечність препарату у пацієнтів старше 65 років із депресивними епізодами в структурі біполярного розладу не вивчалися.
Діти
Сероквель XR не показаний для застосування дітям. Дані плацебо-контрольованих досліджень препарату наведені у розділах “Особливості застосування”, “Побічні реакції”.
Порушення функції печінки та нирок
У пацієнтів з порушенням функції нирок чи печінки кліренс кветіапіну після перорального прийому зменшується приблизно на 25%. Кветіапін значною мірою метаболізується в печінці, тому Сероквель XR слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з відомою печінковою недостатністю.
Пацієнтам з нирковою та печінковою недостатністю лікування слід починати з дози 50 мг/добу. Дозу слід збільшувати поступово на 50 мг/добу до досягнення ефективної дози залежно від клінічної відповіді та переносимості лікування у кожного окремого пацієнта.
Побічні реакції.
При прийомі кветіапіну найчастіше повідомлялося про такі небажані реакції: сонливість, запаморочення, сухість у роті, астенія легкого ступеня, запор, тахікардія, ортостатична гіпотензія та диспепсія.
Як і при лікуванні іншими антипсихотиками, збільшення маси тіла, непритомність, злоякісний нейролептичний синдром, лейкопенія, нейтропенія та периферичний набряк асоціювалися з прийомом кветіапіну.
Частота виникнення небажаних явищ при лікуванні кветіапіном наведена нижче за такою класифікацією: дуже часті (> 1/10), часті (> 1/100, < 1/10), нечасті (> 1/1000, <1/100), рідкісні (> 1/10000, <1/1000) та подинокі (< 1/10000).
|
Порушення з боку крові та лімфатичної системи
Часті : лейкопенія1
Нечасті: еозинофілі я
Невідомої частоти: нейтропенія1
|
|
Порушення з боку імунної системи
Нечасті: гіпер чутливість
Дуже рідко: анафілактичні реакції6
|
|
Порушення метаболізму та трофіки
Рідкісні: цукровий діабет 1, 5, 6
|
|
Порушення з боку нервової системи
Дуже часті : запаморочення 4, сонливість2, головний біль
Часті: непритомність4
екстра пірамідні симптоми
Нечасті: епілепсія1 , синдром неспокійних ніг, дизартрія
Рідкісні: судоми1
Поодинокі: тардитивна дискінезія6
|
|
Серцеві порушення
Часті: тахікардія4 , порушення серцевого ритму |
Порушення з боку органу зору
Часті: нечіткість зору |
|
Судинні порушення
Часті: ортостатична гіпотензія4
|
|
Респіраторні, тора кальні та медіастинальні порушення
Часті: риніт |
|
Шлунково-кишкові порушення
Дуже часті: сухість у роті
Часті: запор, диспепсія
Нечасті: дифагія8
|
|
Гепатобіліарні порушення
Рідкісні: жовтяниця6
Поодинокі: гепатит6
|
|
Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини
Поодинокі: ангіо невротичний набряк6, синдром Стівенса-Джонсона6
|
|
Порушення з боку репродуктивної системи та грудей
Рідкісні: пріапізм |
|
Загальні порушення та стани у місці введення
Дуже часто: симптоми відміни препарату1,10
Часто: легка астенія, периферичний набряк
Рідко: злоякісний нейролептичний синдром1
|
|
Зміни лабораторних показників
Дуже часті: підвищення рівня три гліцеридів у сироватці крові11
підвищення рівнів загального холестерину (переважно холестерину ЛПНЩ)12
Часті: збільшення маси тіла9, підвищення рівнів сироваткових трансаміназ (АЛТ, AСТ)3, зниження числа нейтрофілів7, підвищення глюкози крові до гіперглікемічних рівнів7
Нечасто: підвищення рівнів гамма-ГТ3
|
Див. розділ “Особливості застосування”.
Може виникати сонливість, зазвичай у перші два тижні лікування, що, як правило, зникає при подальшому застосуванні кветіапіну.
У деяких пацієнтів на тлі застосування кветіапіну спостерігалося а симптоматичне підвищення рівнів трансаміназ сироватки (АЛТ, АСТ) або гамма-ГТ. Показники зазвичай поверталися до норми при подальшому застосуванні кветіапіну.
Як і інші антипсихотичні засоби, що мають властивості альфа-1-адреноблокаторів, кветіапін здатний викликати ортостатичну гіпотензію, що супроводжується запамороченням, тахікардією та в деяких випадках - синкопе, особливо на початку титрування дози (див. розділ “Особливості застосування” ).
В поодиноких випадках відмічалося загострення вже наявного діабету.
Обчислення частоти цих ПР проводилося лише за даними пост маркетингового спостереження для Сероквелю швидкого вивільнення.
Щонайменше один раз рівні глюкози натще становили ³126 мг/дл (³7,0 ммоль/л) або не натще ³200 мг/дл (³11,1 ммоль/л).
Збільшення частоти виникнення дисфагії на тлі кветіапіну порівняно з плацебо спостерігалося лише у клінічних дослідженнях біполярної депресії.
Відбувається переважно в перші тижні лікування.
Найчастіше у гострих плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях моно терапії із вивчення симптомів відміни спостерігалися такі симптоми відміни: безсоння, нудота, головний біль, діарея, блювання, запаморочення та дратівливість. Частота цих реакцій значно зменшувалася через 1 тиждень після припинення лікування.
Рівень три гліцеридів ≥200 мг/дл (≥2,258 ммоль/л) (пацієнти ≥ 18 років) або ≥150 мг/дл (≥ 1,694 ммоль/л) (пацієнти <18 років) щонайменше один раз.
Рівень холестерину ≥240 мг/дл (≥6,2064 ммоль/л) (пацієнти ≥ 18 років) або ≥200 мг/дл (≥ 5,172 ммоль/л) (пацієнти <18 років) щонайменше один раз.
Див. текст далі.
При застосуванні нейролептиків дуже рідко повідомлялося про випадки подовження інтервалу QT, вентрикулярної аритмії, раптової смерті, зупинки серця та поліморфної шлуночкової тахікардії, і такі ефекти вважаються властивими для класу.
У короткотривалих, з трьома напрямами лікування, плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях препарату Сероквель XR при лікуванні шизофренії, загальна частота виникнення екстра пірамідних побічних явищ становила 7,5% для Сероквелю XR, 7,7% для Сероквелю, таблеток, вкритих оболонкою, та 4,7% для плацебо без доказів залежності від дози. Частота виникнення окремих екстра пірамідних побічних явищ (наприклад, акатизія, екстра пірамідні порушення, тремор, дискінезія, дистонія, збудженість та ригідність м’язів) була зазвичай низькою та не перевищувала 3% у будь-якій із груп лікування.
У дослідженні з профілактики рецидиву, в якому пацієнтів із шизофренією лікували препаратом Сероквель XR протягом 16 тижнів, а потім рандомізували до групи Сероквель XR або плацебо, частота виникнення екстра пірамідних побічних явищ у групі Сероквель XR не відрізнялася від групи плацебо (1,1% Сероквель XR; 1,0% плацебо).
У короткотривалих плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях препарату Сероквель, таблетки з негайним вивільненням діючої речовини, який застосовували для лікування біполярної манії, сукупна частота виникнення екстра пірамідних явищ не відрізнялася від плацебо.
Лікування кветіапіном асоціювалося з незначним дозозалежним зниженням рівнів тиреоїдного гормону, особливо загального Т4 та вільного Т4. Зниження загального та вільного Т4 було максимальним протягом перших двох-чотирьох тижнів лікування препаратом Сероквель без подальшого зниження при довго тривалому лікуванні. Майже в усіх випадках припинення лікування препаратом Сероквель асоціювалося з відновленням рівнів загального та вільного Т4 незалежно від тривалості лікування. Менші зниження рівнів загального Т3 та оборотного Т3 спостерігалися лише при вищих дозах. Рівні тироксинзв’язуючого глобуліну (TBG) залишалися незмінними та, загалом, відповідні підвищення тиреотропного гормону (TSH) не спостерігалися, вказуючи на те, що кветіапін не спричиняє клінічно значущий гіпотиреоз.
Діти віком від 10 років
У дітей можуть виникати ті самі вищезазначені ПР, що і в дорослих. У таблиці наведені ПР, що частіше спостерігаються у дітей старше 10 років ніж у дорослих, та ПР, не помічені у дорослій групі пацієнтів.
| Небажані явища класифіковані за частотою: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100, рідко (≥1/10 000, <1/1000) та дуже рідко (<1/10 000). |
| Порушення харчування та обміну речовин |
| Дуже часто: |
Підвищений апетит |
| Лабораторні аналізи |
| Дуже часто: |
Підвищення рівня пролактину1, підвищення артеріального тиску2, збільшення маси тіла3
|
| Порушення з боку нервової системи |
| Дуже часто: |
Екстра пірамідні симптоми3
|
Рівні пролактину у будь-який час (пацієнти <18 років): > 20 мкг/л (> 869,56 пмоль/л) у хлопців; > 26 мкг/л (> 1130,428 пмоль/л) - у дівчат. Менше ніж у 1% пацієнтів рівень пролактину становив >100 мкг/л.
Базуючись на зміщенні клінічно значущих порогових значень (перенесених із критеріїв Національного інституту охорони здоров’я) або збільшення систолічного тиску на >20 мм. рт. ст. або діастолічного на >10 мм. рт. ст. в будь-який час у двох плацебо-контрольованих дослідженнях безпосередніх ефектів препарату (3-6 тижнів) у дітей.
Див. текст нижче.
Збільшення маси тіла у дітей старше 10 років
У короткострокових клінічних дослідженнях у дітей старше 10 років середнє збільшення маси тіла в групі Сероквелю становило 2 кг, 17% пацієнтів набрали ≥7% маси тіла. Після 26 тижнів лікування середнє збільшення маси тіла у групі Сероквелю становило 4,4 кг, і 45% пацієнтів набрали ≥7% маси тіла, без поправки на нормальний ріст. Для поправки на нормальний ріст протягом 26 тижнів, як показник клінічно значущої зміни було взято збільшення стандартного відхилення індексу маси тіла щонайменше на 0,5 порівняно із вихідним значенням; наприкінці 26-тижневого періоду 18,3% пацієнтів групи Сероквелю відповідали цьому критерію.
Екстра пірамідні симптоми у дітей старше 10 років
У короткостроковому, плацебо-контрольованому дослідженні моно терапії у дітей 13 років та старше із шизофренією сукупна частота екстра пірамідних симптомів становила 12,9% у групі Сероквелю та 5,3% у групі плацебо, хоча частота окремих небажаних явищ (наприклад, акатизії, тремору, екстра пірамідного розладу, гіпокінезії, неспокою, психомоторної гіперактивності, м’язової ригідності, дискінезії) загалом була низькою та не перевищувала 4,1% в жодній із груп. В короткостроковому, плацебо-контрольованому дослідженні моно терапії у дітей старше 10 років із біполярною манією сукупна частота екстра пірамідних симптомів становила 3,6% у групі Сероквелю та 1,1% - у групі плацебо.
Передозування.
У клінічних дослідженнях повідомлялося про виживання при гострому передозуванні до 30 г кветіапіну. Більшість пацієнтів із передозуванням не повідомляли про побічні явища, або вони повністю одужували від таких явищ. Повідомлялося про летальні випадки в клінічному дослідженні після передозування 13,6 г кветіапіну. З досвіду пост маркетингового застосування повідомлення про передозування кветіапіну, що призводили до летальних випадків, або коми, або подовження інтервалу QT, були дуже рідкісними.
У пацієнтів з наявним тяжким серцево-судинним захворюванням існує підвищений ризик ефектів передозування. (див. розділ “Особливості застосування”).
Загалом ознаки та симптоми, про які повідомлялося, були наслідком посилення відомих фармакологічних ефектів препарату, таких як сонливість та седація, тахікардія та артеріальна гіпотензія.
Специфічного антидоту до кветіапіну немає. У випадках тяжких ознак, слід розглянути необхідність застосування різноспрямованих заходів та рекомендуються процедури інтенсивної терапії, включаючи відновлення та підтримання прохідності дихальних шляхів, забезпечення адекватної оксигенації та вентиляції легенів, моніторинг та підтримку діяльності серцево-судинної системи. Оскільки профілактика абсорбції при передозуванні не вивчалася, слід враховувати необхідність промивання шлунка (після інтубації, якщо пацієнт знепритомнів), а також застосування активованого вугілля разом з проносним засобом.
Ретельний медичний контроль та моніторинг повинні тривати до повного одужання пацієнта.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Безпека та ефективність застосування кветіапіну для лікування вагітних жінок не встановлені. Дотепер немає доказів шкідливості, отриманих у дослідженнях на тваринах, можливий вплив на органи зору плода не вивчався. Тому під час вагітності Сероквель XR слід призначати тільки тоді коли очікувана користь виправдовує потенційний ризик. У новонароджених, матері яких приймали кветіапін під час вагітності, спостерігалися симптоми відміни препарату.
Ступінь виділення кветіапіну в жіноче молоко невідомий. Тому жінкам необхідно рекомендувати припинити годування груддю немовлят під час прийому Сероквелю XR.
Діти. Сероквель XR не показаний для застосування дітям. Дані плацебо-контрольованих досліджень Сероквелю наведені у розділах “Особливості застосування”, “Побічні реакції”.
Особливості застосування.
Сонливість
Застосування кветіапіну супроводжувалося сонливістю та супутніми симптомами, такими як седація. У клінічних дослідженнях лікування пацієнтів із біполярною депресією сонливість виникала, зазвичай, у перші 3 дні терапії і була переважно слабко чи помірно вираженою. Може бути необхідним частіший огляд пацієнтів із біполярною депресією, у яких виникає виражена сонливість, протягом щонайменше перших 2 тижнів із моменту виникнення сонливості або до її зникнення. Також може знадобитися припинення лікування.
Серцево-судинні захворювання
Сероквель XR слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з відомими серцево-судинними та церебро-васкулярними захворюваннями або іншими станами, що можуть призвести до гіпотензії. Кветіапін може спричиняти ортостатичну гіпотензію, особливо на початку титрування дози, тому в таких випадках необхідно знизити дозу або більш тривало її титрувати.
Судоми
У контрольованих клінічних дослідженнях не було відмічено різниці між частотою виникнення судом у пацієнтів, які приймали кветіапін або плацебо. Як і при лікуванні іншими антипсихотичними препаратами, рекомендується дотримуватися обережності при призначенні препарату пацієнтам із судомами в анамнезі.
Екстра пірамідні симптоми
У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях за участю дорослих пацієнтів частота екстра пірамідних симптомів (ЕПС) у пацієнтів із великими депресивними епізодами в структурі біполярного розладу в групі кветіапіну була вищою, ніж у групі плацебо.
Тардитивна дискінезія
При появі ознак та симптомів тардитивної дискінезії слід розглянути необхідність зниження дози або припинення застосування Сероквелю XR.
Злоякісний нейролептичний синдром
Злоякісний нейролептичний синдром може бути пов’язаний із лікуванням антипсихотиками, включаючи кветіапін. Клінічні прояви включають гіпертермію, змінення психічного стану, ригідність м’язів, вегетативну нестабільність та підвищення рівня креатинфосфокінази. У такому випадку слід припинити застосування Сероквелю XR та розпочати відповідне лікування.
Тяжка нейтропенія
У клінічних дослідженнях з вивчення препарату Сероквель XR нечасто повідомлялося про тяжку нейтропенію (кількість нейтрофілів <0,5х 109/л). Більшість випадків тяжкої нейтропенії виникали впродовж кількох місяців після початку лікування кветіапіном. Очевидної дозозалежності немає. Можливі фактори ризику нейтропенії включають наявність в анамнезі нейтропенії та нейтропенії, спричиненої лікарськими засобами. Застосування кветіапіну у пацієнтів із кількістю нейтрофілів <1х 109/л слід припинити. Необхідно спостерігати за пацієнтами щодо виявлення у них ознак і симптомів інфекції та стежити за кількістю нейтрофілів (поки вона не буде перевищувати 1,5х 109/л).
Взаємодії
Див. також розділ “Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій”.
Супутнє застосування кветіапіну з потужним індуктором печінкового ферменту, таким як карбамазепін або фенітоїн, суттєво знижує концентрації кветіапіну в плазмі, що може зашкодити ефективності терапії кветіапіном. У пацієнтів, які отримують індуктор печінкового ферменту, лікування Сероквелем XR можна розпочинати лише в тому випадку, якщо лікар вважає, що користь від застосування препарату Сероквель XR переважає ризики від відміни індуктору печінкового ферменту. Важливо, щоб будь-які зміни застосування індуктора відбувалися поступово, та, якщо потрібно, замінити його на не індуктор (наприклад, натрію вальпроат).
Гіперглікемія
Під час лікування кветіапіном повідомлялося про випадки гіперглікемії або загострення діабету, що існував раніше. Пацієнтам, які страждають на діабет, або пацієнтам з факторами ризику розвитку цукрового діабету рекомендується проводити відповідний клінічний моніторинг.
Подовження інтервалу QT
У клінічних дослідженнях та під час застосування згідно з Інструкцією для медичного застосування кветіапін не спричиняв стійкого збільшення абсолютних QT інтервалів. Проте при передозуванні спостерігалося подовження інтервалу QT. Як і у випадку з іншими антипсихотиками, слід дотримуватися обережності при призначенні кветіапіну пацієнтам з серцево-судинними захворюваннями або пацієнтам з подовженим інтервалом QT в сімейному анамнезі. Також слід дотримуватися обережності при призначенні кветіапіну одночасно з препаратами, що подовжують інтервал QT, а також при супутньому застосуванні з нейролептиками, особливо в осіб літнього віку, у пацієнтів із вродженим синдромом подовження інтервалу QT, застійною серцевою недостатністю, гіпертрофією серця, гіпокаліємією або гіпомагніємією.
Відміна прийому препарату
Після раптового припинення застосування антипсихотиків, включаючи кветіапін, були описані гострі симптоми відміни, такі як нудота, блювання та безсоння. Тому рекомендується поступове припинення прийому препарату.
Діти віком від 10 років
Сероквель XR не призначений для лікування дітей. Хоча в клінічних дослідженнях у дітей та підлітків спостерігалися не всі побічні реакції, помічені у дорослих, для цієї групи пацієнтів діють ті самі особливості застосування та застереження. У дітей на тлі застосування Сероквелю спостерігалися зміни артеріального тиску і функції щитовидної залози, збільшення маси тіла, зростання рівнів пролактину, а також інші побічні реакції, відмічені у дорослих. Дані тривалої безпеки, в тому числі вплив Сероквелю на ріст, дозрівання та поведінковий розвиток, при застосуванні препарату протягом більше 26-тижнів у дітей віком від 10 відсутні.
Пацієнти літнього віку з психозом, пов’язаним з деменцією
Сероквель XR не рекомендується для лікування психозу, пов’язаного з деменцією.
У рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях у хворих на деменцію при застосуванні деяких атипових антипсихотиків спостерігалося підвищення приблизно в 3 рази ризику виникнення серцево-судинних небажаних явищ. Механізм такого підвищення ризику невідомий. Підвищений ризик не може бути виключений для інших антипсихотиків або для інших категорій пацієнтів. Сероквель XR слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з факторами ризику інсульту.
За даними мета-аналізу атипових антипсихотиків відомо, що пацієнти літнього віку, які страждають на психоз, пов'язаний з деменцією, становлять групу підвищеного ризику смерті у порівнянні з плацебо. Тим не менше, в двох 10-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях з вивчення кветіапіну у пацієнтів тієї ж категорії (n = 710; середній вік: 83 роки; вікові межі: 56-99 років), частота летальних випадків при лікуванні кветіапіном становила 5,5% проти 3,2% у групі плацебо. У цих дослідженнях причини летальних випадків були різними, що відповідає очікуванням щодо цієї популяції. Причинного зв’язку між лікуванням кветіапіном та літальними випадками у пацієнтів літнього віку, які страждають на деменцію, за цими даними встановлено не було.
Лактоза
Таблетки Сероквель XR містять лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, тотальною лактозною недостатнстю і або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей лікарський засіб.
Додаткова інформація
Дані щодо застосування кветіапіну у комбінації з дивалпроексом або літієм при маніакальних епізодах помірного або тяжкого ступеня є обмеженими; проте комбінована терапія переносилася добре (див. розділи “Побічні реакції” та “Фармакологічні властивості”). Ці дані показали адитивний ефект на третьому тижні. Інше дослідження не продемонструвало адитивного ефекту на шостому тижні. Даних щодо комбінованого застосування понад шість тижнів немає.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами
Враховуючи основну дію кветіапіну на центральну нервову систему, препарат може впливати на види діяльності, що вимагають розумової пильності. Тому пацієнтам не рекомендується керувати автомобілем та користуватися механізмами, поки не буде з’ясовано індивідуальної чутливості до такого впливу.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Зважаючи на те, що кветіапін, в першу чергу, діє на центральну нервову систему, Сероквель XR слід з обережністю застосовувати в комбінації з іншими препаратами, що мають подібну дію, та з алкоголем.
Цитохром Р 450 (CYP) 3А 4 є ферментом, що головним чином відповідає за метаболізм кветіапіну. При дослідженні взаємодії у здорових добровольців супутнє застосування кветіапіну (25 мг) з кетоконазолом (інгібітором CYP 3А 4) спричиняло підвищення AUC кветіапіну в 5-8 разів. Таким чином, супутнє застосування кветіапіну з інгібіторами CYP 3А 4 протипоказане. Також не рекомендується приймати кветіапін разом з грейпфрутовим соком.
У дослідженні багаторазового застосування дози у пацієнтів з метою оцінки фармакокінетики кветіапіну, який призначали до та під час лікування карбамазепіном (індуктором печінкового ферменту), супутнє застосування карбамазепіну суттєво підвищувало кліренс кветіапіну. Це підвищення кліренсу знижувало системну експозицію кветіапіну (яке вимірювалося за площею AUC) до рівня, що становив в середньому 13% від експозиції під час застосування самого кветіапіну, хоча у деяких пацієнтів спостерігався більший ефект. Внаслідок цієї взаємодії можуть створюватися нижчі концентрації в плазмі, що може вплинути на ефективність терапії Сероквелем XR.
Супутнє застосування кветіапіну та фенітоїну (ще одного індуктора мікросомального ферменту) спричиняло підвищення кліренсу кветіапіну приблизно на 450%. У пацієнтів, які одержують індуктор печінкового ферменту, розпочинати терапію Сероквелем XR можна лише у тому випадку, якщо лікар вважає, що користь від застосування Сероквелю XR переважає ризики, пов’язані з вилученням індуктора печінкового ферменту. Важливо, що будь-які зміни у прийомі індуктора мають бути поступовими, та, якщо необхідно, його слід замінити не індуктором (наприклад, натрію вальпроатом).
Фармакокінетика кветіапіну суттєво не змінюється при супутньому застосуванні таких антидепресантів як іміпрамін (відомий інгібітор CYP 2D6) або флуоксетин (відомий інгібітор CYP 3А 4 та CYP 2D6).
Супутнє застосування таких антипсихотиків, як рисперидон або галоперидол, не спричиняло суттєвих змін у фармакокінетиці кветіапіну. Одночасне застосування кветіапіну та тіоридазину спричиняло підвищення кліренсу кветіапіну приблизно на 70%.
При супутньому застосуванні циметидину фармакокінетика кветіапіну не змінювалася.
Фармакокінетика літію не змінювалася при його одночасному застосуванні з кветіапіном.
Фармакокінетика натрію вальпроату та кветіапіну при їхньому одночасному застосуванні не змінювалася до клінічно значущого ступеня.
Дослідження взаємодії з серцево-судинними препаратами не проводилися.
Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні кветіапіну з лікарськими засобами, що порушують електролітний баланс або подовжують інтервал QT.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Кветіапін є атиповим антипсихотичним агентом. Кветіапін та його активний плазмовий метаболіт N-дезалкілкветіапін взаємодіють з багатьма нейротрансміттерними рецепторами. Кветіапін та N-дезалкілкветіапін виявляють спорідненість до серотоніну мозку (5НТ2) та допамінових D1- та D2-рецепторів. Саме ця комбінація рецепторного антагонізму з більшою селективністю щодо 5НТ2 відносно рецепторів D2 вважається такою, що сприяє клінічним антипсихотичним ефектам та низькій схильності до екстрапирамідних побічних симптомів препарату Сероквель. Крім того, N-дезалкілкветіапін має високу спорідненість до серотонін ових 5НТ1-рецепторів. Кветіапін та N-дезалкілкветіапін також мають високу спорідненість до гістамінергічних та адренергічних α1-рецепторів та меншу спорідненість до адренергічних α2-рецепторів. Кветіапін не має суттєвої спорідненості до холінергічних мускаринових або бензодіазепінових рецепторів.
Фармакодинамічні ефекти
Результати вивчення екстра пірамідних симптомів (ЕПС) у до клінічних дослідженнях виявили, що кветіапін відрізнявся від стандартних антипсихотичних засобів та мав атиповий профіль. Кветіапін не спричиняє підвищ енної чутливості допамінового D2-рецептора після тривалого застосування. Кветіапін призводить лише до слабкої каталепсії при застосуванні доз, що ефективно блокують допаміновий D2-рецептор. Кветіапін демонструє селективність щодо лімбічної системи, спричиняючи при хронічному застосуванні де поляризаційну блокаду мезолімбічних, але не нігростріатальних допамінових нейронів. Після гострого та хронічного застосування у сенсибілізованих галоперидолом або у наївних мавп Cebus кветіапін демонструє мінімальну дистонічну лабільність. Результати цих тестів прогнозують, що Сероквель XR повинен мати мінімальну схильність до розвитку ЕПС. Також було зроблене припущення, що засоби з меншою схильністю до ЕПС можуть також мати меншу схильність спричиняти тардитивну дискінезію (див. розділ “Побічні реакції”).
Клінічна ефективність
Ефективність препарату Сероквель XR у лікуванні шизофренії була продемонстрована в одному 6-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні у пацієнтів з шизофренією, які відповідали критеріям DSM-IV, та в одному активно контрольованому дослідженні переведення з таблеток Сероквель на Сероквель XR клінічно стабільних пацієнтів з шизофренією.
Основною перемінною у плацебо-контрольованому дослідженні була зміна вихідних показників до кінцевої оцінки за загальною шкалою PANSS. Сероквель XR 400 мг/добу, 600 мг/добу та 800 мг/добу спричиняв статистично значуще покращання психотичних симптомів порівняно з плацебо. Ефективніть доз 600 мг та 800 мг перевищувала ефект дози 400 мг.
У 6-тижневому активно контрольованому дослідженні переведення основною перемінною було кількісне співвідношення пацієнтів, які продемонстрували відсутність ефективності, тобто які припинили лікування в межах дослідження через відсутність ефективності або чия загальна оцінка за шкалою PANSS підвищилася на 20% або більше від моменту рандомізації до будь-якого візиту.
У довго тривалому дослідженні у стабільних пацієнтів з шизофренією, яких підтримували на Сероквелі XR протягом 16 тижнів, Сероквель XR був ефективнішим за плацебо у попередженні рецидиву. Оцінювані ризики рецидиву через 6 місяців лікування становили 14,3% у групі лікування Сероквелем XR порівняно з 68,2% у групі плацебо. Середня доза становила 669 мг. Додаткових результатів щодо безпеки лікування Сероквелем XR протягом 9 місяців (в середньому 7 місяців) не отримано. Зокрема, частота повідомлень про небажані явища, пов’язані з ЕПС та збільшенням маси тіла, не збільшувалася при довго тривалому лікуванні препаратом.
Відсутність індукції ЕПС вважається характерною ознакою атипових антипсихотиків.
У двох дослідженнях моно терапії у лікуванні маніакальних епізодів від помірного до тяжкого ступеня кветіапін продемонстрував більшу ефективність, ніж плацебо щодо зниження маніакальних симптомів на 3-му та 12-му тижнях. Даних довготривалих досліджень, які б демонстрували ефективність кветіапіну у запобіганні подальшим маніакальним або депресивним епізодам, немає. Дані про застосування кветіапіну у комбінації з дівалопроексом або літієм для лікування помірних або тяжких маніакальних епізодів на 3-му та 6-му тижнях є обмеженими; проте комбінована терапія переносилася добре. Дані продемонстрували адитивний ефект на третьому тижні. Інше дослідження не продемонструвало адитивного ефекту на шостому тижні. Даних про застосування комбінованої терапії довше 6-ти тижнів не існує. Середня доза кветіапіну на останньому тижні становила приблизно 600 мг/добу, приблизно 85% пацієнтів приймали дозу у межах 400 – 800 мг/добу.
На відміну від багатьох антипсихотиків кветіапін не призводить до тривалого підвищення рівня пролактину, що вважається характерною ознакою атипових засобів. У клінічних дослідженнях лікування багаторазовою фіксованою дозою пацієнтів з шизофренією не відмічалося різниці у рівнях пролактину по завершенню дослідження у групах кветіапіну в межах рекомендованих доз та плацебо.
У плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів похилого віку з психозом, пов’язаним з деменцією, частота виникнення побічних явищ з боку цереброваскулярної системи на 100 пацієнто-років в групі кветіапіну була не вище, ніж у пацієнтів, які одержували плацебо.
У клінічному дослідженні у пацієнтів із депресивними епізодами в структурі біполярного розладу І чи ІІ застосування Сероквелю XR у дозі 300 мг/добу із більшою ніж у плацебо ефективністю зменшувало загальний бал за шкалою депресії Монтгомері-Асберга ( MADRS)
У 4 додаткових клінічних дослідженнях кветіапіну тривалістю 8 тижнів у пацієнтів із помірними та тяжкими депресивними епізодами в структурі біполярного розладу I чи II Сероквель швидкого вивільнення у дозах 300 мг або 600 мг демонстрував більшу за плацебо ефективність за відповідними показниками: середнім покращенням балів шкали MADRS та щонайменше 50% покращенням стану за загальними балами MADRS порівняно з початковим значенням. Величина ефекту була однаковою при дозах Сероквелю швидкого вивільнення 300 та 600 мг.
У продовженні цих досліджень було показано, що довготривала терапія у пацієнтів, які реагували на Сероквель швидкого вивільнення у дозах 300 або 600 мг, ефективніше за плацебо впливала на депресивні, але не маніакальні симптоми.
У двох дослідженнях запобігання рецидиву, в яких розглядалося застосування комбінації кветіапіну з нормотиміками у пацієнтів із маніакальними, депресивними епізодами або епізодами змішаного настрою, комбінація із кветіапіном була більш ефективною за моно терапію нормотиміками, про що свідчило збільшення часу до рецидиву будь-якого епізоду (маніакального, депресивного або змішаного настрою). Кветіапін застосовувася двічі на день у загальній дозі 400-800 мг у комбінації з літієм або вальпроатом.
Фармакокінетика.
При пероральному застосуванні кветіапін добре всмоктується та активно метаболізується. Приблизно 83% кветіапіну зв’язується з білками плазми. Пікові молярні концентрації у рівноважному стані активного метаболіту N-дезалкіл кветіапіну становлять 35% від тих, що спостерігаються для кветіапіну.
Фармакокінетика кветіапіну та N-дезалкілкветіапіну є лінійною в межах схвалених доз. Кінетика кветіапіну не відрізняється у чоловіків та жінок.
Сероквель XR досягає пікових концентрацій у плазмі приблизно через 6 годин після застосування (Тmax). Сероквель XR демонструє дозопропорційну фармакокінетику для доз до 800 мг включно при застосуванні один раз на добу. Максимальна концентрація в плазмі (Cmax) та площа під кривою концентрація-час (AUC) для препарату Сероквель XR, який застосовується один раз на добу, є порівняними з тими, що досягаються для такої ж загальної добової дози кветіапіну фумарату, таблеток з негайним вивільненням (Сероквель, таблетки вкриті оболонкою), який застосовується два рази на добу. Період напів виведення кветіапіну та N-дезалкіл кветіапіну становить приблизно 7 та 12 годин відповідно.
Середній кліренс кветіапіну в осіб літнього віку приблизно на 30-50% нижчий, ніж у дорослих людей віком 18-65 років.
Не було клінічно значущої різниці між пероральним кліренсом (CL/F) кветіапіну та його впливом у пацієнтів з шизофренією та біполярним психозом.
Середній плазмовий кліренс кветіапіну був зниженим приблизно на 25% у суб’єктів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну менше 30 мл/хв/1,73м2), проте індивідуальні величини кліренсу знаходяться в межах, характерних для нормальних суб’єктів. Із сечею виводиться менше 5% середньої молярної фракції дози вільного кветіапіну та активного метаболіту N-дезалкілкветіапіну.
Кветіапін активно метаболізується в печінці. Використання радіо активно міченого кветіапіну виявило, що менше 5% кветіапіну не метаболізується і виводиться в незміненому вигляді зі сечею або фекаліями. Приблизно 73% радіо активної мітки виводиться із сечею та 21% - з фекаліями. Середній плазмовий кліренс кветіапіну знижується приблизно на 25% у осіб з відомою печінковою недостатністю (стабільний алкогольний цироз). Оскільки кветіапін значною мірою метаболізується в печінці в осіб з печінковою недостатністю очікуються його підвищені рівні в плазмі. Для таких пацієнтів може знадобитися коригування дози (див. розділ “Спосіб застосування та дози”).
Дослідження in vitro встановили, що CYP 3А 4 є основним ферментом, відповідальним за метаболізм кветіапіну. N-дезалкіл кветіапін, в основному, утворюється та виводиться за допомогою CYP 3A4.
Було виявлено, що кветіапін та декілька його метаболітів (включаючи N-дезалкіл кветіапін) мають слабку пригнічуючу активність відносно ферментів цитохрому Р 450 1А 2, 2С 9, 2С 19, 2D6 та 3А 4 in vitro. Пригнічення CYP in vitro спостерігається лише при концентраціях, що приблизно в 5-50 разів перевищують ті, що спостерігаються при застосуванні доз 300-800 мг/добу у людини. Ґрунтуючись на отриманих in vitro результатах, не слід очікувати, що одночасне призначення кветіапіну з іншими препаратами призведе до клінічно вираженого пригнічення метаболізму іншого препарату, метаболізм якого залежить від цитохрому Р 450. В дослідженнях у тварин було виявлено, що кветіапін може індукувати ферменти цитохрому Р 450. Проте у специфічному дослідженні взаємодії у пацієнтів з психозом не було виявлено підвищення активності цитохрому Р 450 після застосування кветіапіну.
При дослідженні впливу їжі на біодоступність кветіапіну було виявлено, що їжа з високим вмістом жирів призводить до статистично значущого підвищення Cmax та AUC препарату Сероквель XR, тобто 44% до 52% та 20% до 22% відповідно для таблеток 50 мг та 300 мг. Сероквель XR слід приймати щонайменше за годину до вживання їжі.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості:
50 мг -капсулоподібна двоопукла таблетка персикового кольору, вкрита оболонкою; з гравіруванням «ХR 50» з одного боку та пласка з іншого;
200 мг -капсулоподібна двоопукла таблетка жовтого кольору, вкрита оболонкою; з гравіруванням «ХR 200» з одного боку та пласка з іншого;
300 мг - капсулоподібна двоопукла таблетка світло-жовтого кольору, вкрита оболонкою; з гравіруванням «ХR 300» з одного боку та пласка з іншого;
400 мг -капсулоподібна двоопукла таблетка білого кольору, вкрита оболонкою; з гравіруванням «ХR 400» з одного боку та пласка з іншого.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання. Зберігати у недоступном для дітей місці при температурі не вище 30 °С.
Упаковка. По 10 таблеток у блістері. По 6 блістерів у картонній коробці.
Категорія. За рецептом.
Виробник. АстраЗенека ЮК Лімітед, Великобританія/
AstraZeneca UK Limited, United Kigdom.
Місцезнаходження. Macclesfield, Cheshire, SK 10 2 NA, United Kingdom/ Источник
Макклсфілд, Чешир, SK 10 2 NA, Великобританія.