ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
Вірамун ®
(Viramune®)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: nevirapine;11-циклопропіл-5,11-дигідро-4-метил-6Н-дипіридо[3.2-b:2’3’-е][1.4]діазепін-6-один;
основні фізико-хімічні властивості: білі овальні двоопуклі таблетки, на одному боці вказано “54 193” з окремим розподілом “54” та “193", на другому -маркування із символом компанії ВI;
склад: 1 таблетка містить невіра піну безводного 200 мг;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, повідон К 25, натрію крохмаль гліколят (тип А), аеросил 200, магнію стеарат.
Форма випуску. Таблетки.
Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05A G01.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Невірапін – ненуклеозиднийінгібітор зворотної транскриптази (ННІЗТ) ВІЛ-1. Невірапін зв’язуєтьсябезпосередньо зі зворотною транскриптазою й блокує РНК-залежну та ДНК-залежну активність ДНК-полімер ази, викликаючи руйнування каталітичної ділянки ферменту. Дія невіра піну не конкурує ні з матричними, ні з нуклеозидтри фосфатами. Невірапін не є інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ-2 чи еукаріотноїДНК-полімер ази (таких як ДНК-полімер ази людини типу a, b, g і d).
Фармакокінетика.Фармакокінетика у дорослих. Невірапін легко всмоктується (> 90%) після перорального прийому у здорових людей і дорослих, інфікованих ВІЛ-1. Абсолютна біодоступність у здорових дорослих після прийому разової дози становила 93% (середнє значення) для таблетки 50 мг. Пікова концентрація невіра піну в плазмі 2 мкг/мл (7,5 мкМ) досягається за 4 години після прийому разової дози 200 мг. Після багаторазового прийому пікова концентрація невіра піну в межах дози від 200 до 400 мг/добу збільшується лінійно. Постійна концентрація невіра піну 4,5 мкг/мл (17 мкМ), досягається при 400 мг/добу.
Ні їжа, ні антацидні засоби чи лікарські препарати на основі лужного буфера (наприклад, диданозин) на всмоктування невіра піну не впливають.
Невірапін легко проникає крізь плаценту і виявляється в грудному молоці. Невірапін приблизно на 60% зв’язується з білками плазми в діапазоні плазмової концентрації від 1 до 10 мкг/мл. Концентрація невіра піну в спинномозковій рідині людини становила 45% від його концентрації в плазмі. Це відношення приблизно дорівнює частці, що не зв’язується з білками плазми.
Невірапін біотрансформується через (окислювальний) метаболізм за участю цитохрому P450 до декількох гідроксильних метаболітів. Дослідження іn vitroмікросом печінки людини дають підстави припускати, що окислювальний метаболізмневіра піну опосередковується безпосередньо ізоферментами цитохрому P450 з рядуCYP3A, хоча інші ізоферменти можуть відігравати вторинну роль. Препарат виводиться переважно з сечею (81,3%) , а незначна частина – з фекаліями (10,1%). Понад 80% препарату в сечі становлять глюкоронідні сполуки гідроксильних метаболітів. Лише <3% загальної дози виводиться у незмінномувиді.
Невірапін є індуктором метаболічних ферментів цитохрому P450 печінки. Уміру продовження лікування при дозі 200–400 мг/добу протягом 2–4 тижнів фармакокінетика характеризується приблизно 1,5–2-разовим збільшенням видимогокліренса невіра піну порівняно з одноразовим прийомом. Ауто індукція також призводить до відповідного скорочення періоду на півжиття невіра піну у плазмівід приблизно 45 годин при разовій дозі до приблизно 25–30 годин після багаторазових доз 200–400 мг/добу.
Хоча (порівняно з чоловіками) при спостереженні осіб жіночої статі вних, з поправкою на масу, виявляється трохи вищий об’єм розподілу невіра пінуякихось достовірних розбіжностей між статями в плазмовій концентрації невіра піну після застосування разових чи багаторазових доз не відзначалося. Фармакокінетика невіра піну у ВІЛ-1-інфікованих дорослих не змінюється залежно від віку (у межах 18–68 років) чи раси.
Ниркова дисфункція: Ниркова недостатність (незначна, помірна і тяжка) не призводить до будь-яких достовірних змін у фармакокінетиці ВІРАМУНУ. Однак восіб з термінальною стадією ниркової недостатності, що вимагає діалізу, протягом тижневого періоду експозиції спостерігалося скорочення площи підфармакокінетичною кривою (далі – AUC) ВІРАМУНУ на 43,5%. Так само мало місце накопичення в плазмі метаболітів гідроксиневіпарину. Отже, для компенсації ефекту діалізу на кліренс ВІРАМУНУ можна було б підсилити терапію ВІРАМУНОМдодатковою дозою 200 мг ВІРАМУНУ після кожного сеансу діалізу. В інших випадках пацієнти з кліренсом креатині ну => 20 мл/хв. не потребують корекції дози ВІРАМУНУ.
Печінкова дисфункція: Пацієнти з незначною й помірною дисфункцією печінки, визначеною за класифікаційною шкалою Child-Pugh <= 7, не потребують корекції дози ВІРАМУНУ.
Проте фармакокінетика ВІРАМУНУ в однієї особи, у якої показник класифікаційної шкали Child-Pugh дорівнював 8 і при асцитах помірного та тяжкого ступеня, дає підстави вважати, що пацієнтам з погіршенням функції печінки може загрожувати небезпека накопичення невіра піну у великому колі кровообігу (див. розділ “Особливості застосування”).
Фармакокінетика у дітей. Кліренс невіра піну, скоригований до маси тіла, досягав максимальних показників у віці 1–2 роки і потім знижувався зі збільшенням віку. Явний кліренс невіра піну скоригований до маси тіла, був приблизно у два рази вищим у дітей молодше 8-ми років порівняно із дорослими. Період на півжиття невіра піну в цілому після прийому дози до досягнення стабільної концентрації становив 25,9 годин.
Показання для застосування. Лікування ВІЛ-1-інфікованих (в комбінації зіншими антиретровірусними засобами).
Для профілактики передачі ВІЛ-1 від матері до дитиниу вагітних жінок, які не приймають антиретровірусної терапії під час пологів, атакож у вигляді одноразової пероральної дози для дитини після народження.
Спосіб застосування та дози.
Дорослі: Рекомендована доза ВІРАМУНУ – одна таблетка 200 мг щодня протягом перших 14 днів (слід дотримуватися такого початкового періоду, оскільки було встановлено, що це зменшує частоту появи висипки), після чого приймають одну таблетку 200 мг двічі на добу у поєднанні принаймні з двома додатковимиантиретровірусними засобами. При супутній терапії слід дотримуватися рекомендованого виробниками дозування ліків та контролю під час їх застосування.
Діти: Рекомендована пероральна доза ВІРАМУНУ таблеток або суспензії длявнутрішнього застосування для прийому дітьми віком від 2-х місяців до 8 років –4 мг/кг раз на добу протягом двох тижнів, після чого слід приймати 7 мг/кгдвічі на добу. Дітям 8 років і старше рекомендується доза ВІРАМУНУ таблеток або суспензії для внутрішнього застосування 4 мг/кг один раз на добу протягом 2-хтижнів, потім 4 мг/кг двічі на добу.
Повна добова доза для будь-якого пацієнта не повинна перевищувати 400мг.
Загальні зауваження: пацієнтів слід повідомити про необхідність щоденного застосування ВІРАМУНУ, так як було призначено лікарем. Якщо прийом було пропущено, наступну дозу не слід подвоювати, але її треба прийняти якомога швидше.
До того, як призначати терапію ВІРАМУНОМ, а також з належними інтервалами протягом терапії слід робити клінічні хімічні аналізи, включаючи аналіз функції печінки (див. “Особливості застосування”).
Пацієнтам, у яких протягом 14-денного початкового періоду прийому добової дози в 200 мг стався висип, не можна підвищувати дозу доти, поки він немине (див. “Особливості застосування”).
Пацієнти, які припинили прийом ВІРАМУНУ більше ніж на 7 днів, повинні знову розпочати прийом препарату в рекомендованих дозах, вживаючи 200мг (4 мг/кг/добу для дітей) один раз на добу (початковий період) і потім таблетку 200 мг (4 або 7 мг/кг двічі на добу, відповідно до віку – для дітей) двічі на добу.
Запобігання передачі ВІЛ від матері до дитини: рекомендується такий режим дозування длявагітних жінок та їхніх немовлят:
Мати: одноразова доза 200 мг якомога раніше на початку пологів.
Немовля: одноразова доза ВІРАМУНУ суспензії для внутрішнього застосування 2 мг/кг перорально протягом 72 годин після народження. Якщо мати прийняла дозу ВІРАМУНУ менше ніж за дві години до пологів, немовляті слід призначити одноразову дозу ВІРАМУНУ 2 мг/кг одразу після народження і повторну дозу 2 мг/кг протягом 24–72 годин після отримання першої дози.
Побічна дія. Дорослі: крім висипу й відхилень в аналізах функції печінки, найбільш розповсюдженими побічними ефектами, пов’язаними з терапією ВІРАМУНОМ, що спостерігалися протягом усіх клінічних випробувань, були нудота, втома, пропасниця, головний біль, блювання, діарея, шлунковий біль і міалгія. У дуже поодиноких випадках терапіяВІРАМУНОМ може викликати анемію або нейтропенію. У поодиноких випадках повідомлялося про артралгію як про автономне захворювання в пацієнтів, що отримували терапію, до схеми якої входить ВІРАМУН.
Найбільш серйозними побічними реакціями були синдром Стівенса-Джонсона (ССД), токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), важка форма гепатиту або серйозна дисфункція печінки і синдром гіпер чутливості, що характеризується висипом з такими загальними симптомами, як пропасниця, артралгія, міалгія і лімфаденопатія, плюс вісцеральні ушкодження, такі як гепатит, еозинофілі я, гранулоцит опенія і ниркова дисфункція. Перші 18 тижнів лікування є критичним періодом, який потребує пильного нагляду (див. розділ “Особливості застосування”). Шкіра і підшкірні тканини. Найбільш типовим клінічним виявом токсичності ВІРАМУНУ є висип. Важкі або життєзагрожуючішкірні реакції виникають з частотою приблизно у 2%. До них належать синдромСтівенса-Джонсона (ССД) або рідше – токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), який переважно виникає протягом перших шести тижнів терапії. Висипання бувають або незалежними, або в контексті синдрому гіпер чутливості, який характеризується такими загальними проявами, як пропасниця, артралгія, міалгіяі лімфаденопатія, плюс вісцеральні ушкодження, такі як гепатит, еозинофілі я, гранулоцит опенія і ниркова дисфункція. Є повідомлення про смертельні наслідки синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу і синдромугіпер чутливості.
Висипання зазвичай незначне або помірне, у вигляді плямисто-папульознихеритематозних елементів, зі свербежем або без нього, на тулубі, обличчі й кінцівках. Повідомлялося про алергічні реакції (включаючи анафілаксію, ангіо невротичний набряк і кропивницю).
Переважна більшість випадків висипу будь-якої важкості трапляєтьсяпротягом перших 6 тижнів терапії.
Гепатобіліарні явища. Найчастіше в лабораторних аналізах спостерігаються такі відхилення від норми: підвищення рівня лабораторних показників функції печінки (далі – ПФП), включаючи АЛТ, АСТ, гамаглютамілтрансфер аза, загальний білірубін і лужна фосфатаза. Найчастіше трапляються безсимптомні підвищення рівня гамаглютамілтрансфер ази. Є повідомлення про випадки жовтяниці. У пацієнтів, що приймали невірапін, спостерігалися випадки гепатиту, серйозної і життєво небезпечної гепатотоксичності та фатального миттєвого гепатиту. Підвищені показники АСТ або АЛТ і /або позитивна серологічна реакція при гепатиті В або С зумовлювали більший ризик розвитку печінкових побічних явищ в обох групах: ВІРАМУНУ й контрольній групі.
Ризик розвитку печінкових побічних явищ протягом 1 року терапіїВІРАМУНОМ був менше 2% серед пацієнтів з негативною пробою на гепатит В і/абоС. Перші 18 тижнів є критичним періодом, який потребує пильного нагляду. Ризик розвитку печінкових побічних явищ є найбільшим протягом перших 6 тижнів терапії. Проте ймовірність ризику залишається й після цього періоду, тому протягом усього лікування слід продовжувати з короткими інтервалами здійснювати пильний нагляд за станом пацієнта. (див. розділ “Особливості застосування”.) Клінічний гепатит може бути ізольованим або пов’язаним з висипом і /або додатковими загальними симптомами. Щодо нагляду за результатами аналізу функції печінки див. розділ “Особливі застереження”. Діти: побічні дії, пов’язані з ВІРАМУНОМ, які найчастіше спостерігаються у дітей, подібні до тих, що й у дорослих, за винятком гранулоцит опенії, яка найчастіше спостерігається удітей. Профілактика вертикальної передачі: ні у матерів, ні у дітей невиникло серйозних випадків висипу або печінкових побічних дій, які мали б відношення до ВІРАМУНУ. У цілому до списку побічних ефектів, які можна очікувати під час терапії ВІРАМУНОМ, належать: — висипи (включаючи важкі іжиттєзагрожуючі шкірні реакції, у тому числі випадки ССД/ТЕН); — синдромгіпер чутливості, що характеризується висипом, пов’язаним із загальними симптомами, такими як пропасниця, артралгія, міалгія і лімфаденомопатія, крімтого гепатит, еозинофілі я, гранулоцит опенія, печінкова дисфункція або інші вісцеральні ушкодження про які повідомлялося; – відхилення у ПФП (AСТ, AЛТ, гамаглютамілтрансфер аза, загальний білірубін і лужна фосфатаза); — жовтяниця; гепатит, включаючи важку і життєзагрожуючу гепато токсичність і фатальнийфулмінантний гепатит; — нудота, втома, пропасниця, головний біль, блювання, діарея, біль у животі, міалгія, артралгія, гранулоцит опенія, алергічна реакція (анафілаксія, ангіо невротичний набряк, кропивниця), анемія.
Протипоказання. ВІРАМУН протипоказаний пацієнтам з клінічно достовірною гіперчутливістю до активної речовини або будь-якої допоміжної речовини цього препарату.
ВІРАМУН не слід призначати пацієнтам з важкою дисфункцією печінки аботим, що пройшли попереднє лікування з метою стабілізації рівня АСТ або АЛТ, більшого у 5 разів від верхньої межі норми (далі – ULN), до стабільного рівня, коли АСТ /АЛТ були нижчі 5х ULN від верхньої межі норми.
ВІРАМУН не слід повторно призначати пацієнтам, яким раніше довелося припинити прийом цих ліків через важку форму висипу, а також висип, що супроводжувався симптомами, що свідчать про генералізацію процесу абогіпер чутливість через клінічні прояви гепатиту, що викликав невірапін.
ВІРАМУН не слід повторно призначати пацієнтам, у яких раніше рівні АСТабо АЛТ перевищували верхню межу норми у 5 разів під час терапії невірапіном, атакож тим, у кого раніше через повторне призначення невіра піну виникли відхилення у функції печінки (див. розділ “Особливості застосування”).
Передозування. Антидот при передозуванні ВІРАМУНУ невідомий. Повідомляють про випадки передозування ВІРАМУНУ в межах від 800 до 6000 мг на добу протягом періоду до 15 діб. У пацієнтів спостерігали набряки, вузлову еритему, втому, пропасницю, головний біль, безсоння, нудоту, інфільтрат у легенях, короткочасне запаморочення, блювання, підвищення рівня трансаміназ і зниження ваги. Після припинення прийому ВІРАМУНУ всі явища зникали.
Особливості застосування.
Вагітність та лактація. Адекватних і добре контрольованих досліджень лікування вагітних жінок від ВІЛ-інфекції не проводилося. ВІРАМУН слід використовувати протягом вагітності, якщо потенціальна користь виправдовує потенціальний ризик для плоду.
Відповідно до рекомендації, згідно з якою ВІЛ-інфікованим матерям неможна вигодовувати груддю своїх дітей, щоб уникнути ризику післяпологової передачі ВІЛ, матерям потрібно припинити годувати груддю, навіть якщо вони одержують ВІРАМУН.
Якщо ВІРАМУН призначається як моно терапія, до нього розвивається швидкаі стійка резистентність. Тому ВІРАМУН слід завжди призначати у комбінації принаймні з двома додатковими антиретровірусними засобами.
Перші 18 тижнів терапії невірапіном є критичним періодом, протягом якого необхідно забезпечити пильний контроль стану пацієнтів, щоб виявити потенційно можливі важкі або загрожуючі життю шкірні реакції (включаючи випадки синдрому Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз) або серйозну форму гепатиту чи печінкової недостатності. Найбільший ризик виникнення відхилень з боку печінки і шкірних реакцій існує в перші 6 тижнів терапії. Жінки іпацієнти з підвищеною кількістю CD4 мають підвищений ризик виникнення побічних явищ з боку печінки. Дозу слід підбирати дуже ретельно, особливо протягом 14-денного початкового періоду (див. розділ “Спосіб застосування та дози”).
Шкірні реакції. У пацієнтів, що отримували ВІРАМУН, спостерігалися важкі й загрожуючі життю шкірні реакції, включаючи смертельні випадки. У разі виникнення окремих висипів слід також запровадити пильний контроль. ПрийомВІРАМУНу слід повністю припинити, якщо у пацієнта спостерігається сильний висипабо висип, що супроводжується системними симптомами (такими, як пропасниця, пухирі, ураження слизової оболонки рота, кон’юнктивіт, набряк обличчя, біль у м’язахабо суглобах, загальний дискомфорт), включаючи синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз. Прийом ВІРАМУНУ слід повністю припинити, якщоу пацієнта виникають реакції гіпер чутливості, що характеризуються висипом із системними симптомами, плюс вісцеральні ураження, такі, як гепатит, еозинофілі я, гранулоцит опенія і дисфункція нирок або інші ознаки вісцеральних уражень (див. “Побічна дія”).
Пацієнтам слід повідомити, що переважним проявом токсичності ВІРАМУНУ євисип. Слід запроваджувати початковий період, оскільки було встановлено, що він зменшує частоту висипу (див. “Спосіб застосування та дози”). Більшість випадків висипу, пов’язаного з ВІРАМУНОМ, виникають протягом перших шести тижнів терапії, тому слід запровадити пильний нагляд над пацієнтами щодо появи висипу протягом цього періоду. Пацієнтів слід проінструктувати, що у випадку появи висипу протягом початкового періоду доза підвищуватися не буде, доки висип незникне.
Супутній прийом преднізону (40 мг/добу протягом перших 14 днів прийомуВІРАМУНУ) не призводить до зменшення частоти появи висипу, пов’язаного зВІРАМУНОМ, і може викликати збільшення висипу протягом перших 6 тижнів терапіїВІРАМУНОМ.
До факторів ризику розвитку шкірних реакцій належать недотримання встановленого режиму прийому дози 200 мг протягом початкового періоду. Затримка між появою початкових симптомів і наданням медичної консультації може збільшити ризик більш серйозних наслідків шкірних реакцій. Жінки мають більший ризик появи висипу, ніж чоловіки, незалежно від того, отримують вони терапію, доскладу якої входить ВІРАМУН, чи ні.
Будь-який пацієнт, у якого з’явилися серйозні висипання або висип, що супроводжуються системними симптомами, такими як пропасниця, пухирі, ураження слизової оболонки рота, кон’юнктивіт, набряк обличчя, біль у м’язах або суглобах, загальний дискомфорт повинен припинити прийом препарату. Таким пацієнтам ВІРАМУН повторно призначати не слід.
Якщо у пацієнта виявлений висип, що може бути пов’язаний з прийомомВІРАМУНУ, слід провести аналіз функції печінки. Пацієнти з помірним або значним підвищенням показників (АСТ або АЛТ >5 х ULN) повинні повністю припинити прийом ВІРАМУНУ.
У разі розвитку реакцій гіпер чутливості, що характеризуються висипом із системними симптомами, такими як пропасниця, артралгія, міалгія і лімфаденопатія, плюс вісцеральні ураження, такі як гепатит, еозинофілі я, гранулоцит опенія і дисфункція нирок, прийом препарату слід повністю припинити ів подальшому не поновлювати.
Печінкові реакції. У пацієнтів, що отримували ВІРАМУН, спостерігалися важка й життєзагрожуюча гепато токсичність, включаючи фатальний фулмінантнийгепатит. Перші 18 тижнів лікування є критичним періодом, протягом якого необхідно здійснювати пильний контроль. Ризик розвитку печінкових реакцій є найбільшим протягом перших 6 тижнів терапії.
Жінки і пацієнти зі збільшеною кількістю CD4 належать до групи підвищеного ризику розвитку печінкових реакцій.
Проте ризик залишається і після закінчення цього періоду, отже протягом всього лікування слід продовжувати здійснювати контроль з частими інтервалами. Пацієнтів слід повідомити про те, що печінкові реакції є головними проявами токсичності ВІРАМУНУ і що в разі виникнення симптомів, які можуть свідчити про гепатит, їм слід без зволікань звернутися до лікаря.
Повідомлялося про серйозну гепато токсичність, включаючи печінкову недостатність, яка потребує трансплантації, що виникала в осіб неінфікованихВІЛ, які отримували багаторазові дози ВІРАМУНУ, як складової профілактики після контакту з вірусом, що є незатвердженим показанням.
Підвищені рівні АСТ і АЛТ > 2,5 х ULN та/або ко-інфекованістьгепатитом B і/або C на початку антиретровірусної терапії, пов’язане з підвищеним ризиком розвитку печінкових побічних реакцій під часантиретровірусної терапії в цілому, включаючи схеми лікування, до яких входитьВІРАМУН.
Ризик виникнення печінкових уражень, пов’язаних з висипом, у жінок втричі більший, ніж у чоловіків (4,6% порівняно з 1,5%). Пацієнти з підвищеною кількістю CD4 можуть також мати підвищений ризик виникнення печінкових уражень, пов’язаних з висипом, при прийомі ВІРАМУНУ. Досвід застосування препарату свідчить, що жінки з рівнем CD4 >250 клітин/мм3 мали в 9 разів вищий ризик виникнення печінкових уражень, пов’язаних з висипанням, порівняно зжінками, у яких кількість CD4 <250 клітин/мм3 (8,4% порівняно з 0,9%). Підвищений ризик спостерігався у чоловіків із кількістю CD4 >400клітин/мм3 порівняно з чоловіками, у яких кількість CD4 < 400клітин/мм3 (4,5% порівняно з 0,7%). Контроль за станом печінки. Підчас застосування ВІРАМУНУ повідомлялося про відхилення в показниках функції печінки, в деяких випадках у перші тижні терапії. Часто повідомляється пробезсимптомне підвищення рівня ферментів печінки, що не є обов’язковопротипоказанням до застосування ВІРАМУНУ. Безсимптомне підвищення рівнягамаглютамілтрансфер ази не є протипоказанням до продовження терапії.
Настійливо рекомендується проводити аналізи показників функції печінкиз частими інтервалами, згідно з клінічними потребами пацієнта, особливо протягом перших 18 тижнів терапії. Клінічний і лабораторний контроль повинен тривати протягом усього часу лікування ВІРАМУНОМ. Лікарі і пацієнти повинні пильно стежити за появою будь-яких продромальних проявів або даних аналізів, що свідчать про гепатит, таких як анорексія, нудота, жовтяниця, білірубінурія, ахолічний кал або збільшення болючості печінки. Пацієнтів слід застерегти, що уразі виявлення цих ознак, слід звернутися по медичну допомогу.
Якщо АСТ або АЛТ> 2,5 х ULN до або під час лікування, аналіз функції печінки слід проводити частіше протягом регулярних клінічних візитів. ВІРАМУНне слід призначати пацієнтам, у яких АСТ або АЛТ до лікування > 5х ULN до стабілізації висхідного рівня АСТ або АЛТ < 5X ULN.
Якщо АСТ або АЛТ збільшується > 5х ULN протягом лікування, прийомВІРАМУНУ слід негайно припинити. Якщо АСТ або АЛТ повернулися до своїх висхідних рівнів і у пацієнта немає жодних клінічних ознак або симптомів гепатиту або загальних симптомів, і якщо результати аналізів не свідчать проякі-небудь порушення функцій органів, можна поновити прийом ВІРАМУНУ, ґрунтуючись на клінічних потребах і оцінці або виходячи з окремого випадку. Прийом ВІРАМУНУ слід поновити з підвищеною увагою з боку клінічних і лабораторних спостережень, починаючи з дози 200 мг/добу протягом 14 днів, післячого перейти на прийом 400 мг на добу. У разі повторного виникнення відхилень уфункції печінки, прийом невіра піну слід припинити зовсім.
У разі виникнення клінічного гепатиту, який характеризуєтьсяанорексією, нудотою, блюванням, жовтяницею і результатами лабораторних аналізів (такими як помірні або значні відхилення в показниках функції печінки (за винятком гама-глютамілтрансфер ази), прийом невіра піну слід повністю припинити. ВІРАМУН не слід повторно призначати пацієнтам, яким довелося припинити його прийом внаслідок розвиненого через невірапін клінічного гепатиту.
Інші застереження. При прийомі ВІРАМУНУ у комбінації з іншимиантиретровірусними препаратами повідомлялося також про такі ускладнення: панкреатит, периферична невропатія або тромбоцит опенія. Ці захворювання єтиповими під час прийому інших антиретровірусних препаратів, їх появи можна очікувати при прийомі ВІРАМУНУ у комбінації з іншими препаратами; проте малоймовірно, що ці реакції пов’язані з лікуванням невірапіном.
У пацієнтів, що отримують ВІРАМУН або будь-яку іншуантиретровірусну терапію, можуть і далі розвиватися умовно-патогенні інфекції йінші ускладнення інфікування ВІЛ, тому їм слід залишатися під пильним клінічним наглядом лікарів, досвідчених у лікуванні пацієнтів із захворюваннями, пов’язанимиз ВІЛ. Терапія ВІРАМУНОМ не зменшує ризик горизонтальної передачі ВІЛ-1іншим особам.
Хоча ефективність застосування ВІРАМУНУ для профілактики передачі ВІЛ-1від матері до дитини вже була продемонстрована щодо жінок, які не отримували інші антиретровірусні препарати, рекомендується, якщо можливо, проводити допологів лікування матері комбінацією з антиретровірусних препаратів, з метою мінімізації ризику передачі ВІЛ-1 дитині.
ВІРАМУН активно метаболізується печінкою, а метаболіти невіра піну виводяться переважно нирками. Фармакокінетичні результати дають підстави до вжиття застережних заходів при прийомі ВІРАМУНУ пацієнтами зпомірною печінковою дисфункцією. ВІРАМУН не можна призначати пацієнтам із серйозною печінковою дисфункцією. Фармакокінетичні результати свідчать про те, що в пацієнтів з нирковою недостатністю, які проходять діаліз, додаткова доза 200 мг ВІРАМУНУ після кожного сеансу діалізу може компенсувати послаблення впливу діалізу на кліренс ВІРАМУНУ. В іншому разі пацієнти з кліренсом креатині ну ≥ 20 мл/хв. не мають потреби в коригуванні дози ВІРАМУНУ (див. розділ “Фармакокінетика”).
Жінки, які приймають ВІРАМУН, не повинні застосовувати пероральні контрацептиви й інші гормональні методи обмеження народжуваності як єдиний метод контрацепції, оскільки невірапін може знижувати концентрацію цих засобіву плазмі. Крім того, у разі використання пероральних контрацептивів для гормональної регуляції під час лікування ВІРАМУНОМ слід контролю ватитерапевтичний ефект гормональної терапії.
Доступні фармакокінетичні дані свідчать про те, що супутнє використаннярифампіцину і невіра піну не рекомендується. Тому ці лікарські засоби не слід призначати в комбінації. При необхідності поєднання схем лікування, в яків ходить невірапін, і лікування туберкульозу, варто розглянути можливість застосування рифабутину. Рифабутин і невірапін можна призначати одночасно без коригування дози (див. розділ “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).
Окремі дослідження щодо здатності керувати автомобілем і працювати з механізмами не проводилися.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Доведено, що ВІРАМУН є індуктором метаболічних ферментів цитохрому печінки P450 (CYP3A, CYP2B) і може викликати зниження плазмової концентрації інших супутньо призначених ліків, які значною міроюметаболізуються CYP3A чи CYP2B (див. Розділ “Фармакокінетика”). Отже, якщо пацієнт був стабілізований на схемі лікування препаратами, які метаболізуютьсяCYP3A чи CYР 2B, і починає лікування ВІРАМУНОМ, може виникнути потреба вкорекції дози.
Нуклеозидні аналоги: у разі призначення невіра піну в комбінації іззидовудином, диданозином чи залцитабіном коригувати дозу не потрібно. При призначенні ламівудину з ВІРАМУНОМ виявилося, що ВІРАМУН не має індукованого ефекту на кліренс ламівудину.
Ненуклеозидні аналоги: фармакокінетичні показники стабільної концентрації невіра піну не змінюються при одночасному призначенні ефавіренцу. Проте рівень концентрації ефавіренцу знижується при прийомі невіра піну.
Саквінавір: одночасне призначення невіра піну і саквінавіру (тверді желатинові капсули) призводить до середнього зниження на 38% площі під кривоюдля саквінавіру і до недостовірної зміни у вмісті невіра піну в плазмі крові. Клінічна значимість такої взаємодії не відома, але може бути доцільним збільшення дози саквінавіру. Вплив невіра піну на фармакокінетику саквінавіру (м’які гелеві капсули) при наявності 100 мг ритона віру виявився помірним іклінічно недостовірним.
Ритонавір: коли ВІРАМУН приймають у комбінації з ритонавіром, коригувати дозу не потрібно.
Індинавір: не досягнуто жодних визначених клінічних висновків щодо потенційного впливу одночасного призначення невіра піну й індинавіру. Слід розглянути можливість збільшення дози індинавіру до 1000 мг кожні 8 годин при призначенні індинавіру з невірапіном 200 мг двічі на добу.
Нелфінавір: Не виявлено достовірних змін фармакокінетичних параметрівнелфінавіру після додавання ВІРАМУНУ.
Лопінавір/ритонавір: невірапін при прийомі злопінавіром /ритонавіром 400/100 мг (3 капсули) двічі на добу призводить до зниження середнього показникаAUC на 27% і зниження максимальної концентрації в крові (Cmax) і мінімальної концентрації в крові (Cmin), відповідно, на 22% і 55%. Рекомендується підвищувати дозу лопінавіру /ритона віру до 533/133 мг двічі надобу (4 капсули) з їжею. При комбінованому застосуванні з невірапіном, якщо у пацієнтів клінічно допустима знижена чутливість до лопінавіру /ритона віру, можна збільшити дозу лопінавіру /ритона віру до 13/3,25 мг/кг для дітей вагою 7 до <15 кг; 11/2,75 мг/кг длядітей вагою 15 — 45 кг; і до максимального рівня 533/133 мг для дітей вагою> 45 кг двічі на добу для пацієнтів віком від 6 місяців до 12 років.
При комбінованому застосуванні невіра піну з будь-якими інгібіторамипротеаз жодних підстав для занепокоєння щодо підвищення ризику застосування не спостерігалося.
Кетоконазол: кетоконазол і невірапін не слід призначати одночасно. Вплив невіра піну на ітраконазол не відомий.
Флюконазол: через ризик посиленої дії невіра піну, слід проявляти обережність, якщо ці лікарські засоби призначаються одночасно, при цьому слід налагодити пильний контроль за станом пацієнтів. Клінічно значущого ефектуневіра піну на флюконазол не спостерігалося.
Антикоагулянти: при супутньому призначенні цих препаратів концентрація варфарину в плазмі може змінитися, при цьому існує ймовірність як збільшення, так і скорочення часу зсідання крові. Чистий ефект взаємодії може змінюватися протягом перших тижнів супутнього призначення цих препаратів або припинення прийому невіра піну. При супутньому призначенні варфарину і невіра піну слід стежити за протромбіновим часом.
Інгібітори ізоферменту CYP:
Рифампіцин: рифампіцин і невірапін одночасно призначати не слід, ілікарям, які хочуть застосувати рифампіцин для лікування мікобактеріальних інфекцій для пацієнтів, які приймають невірапін, слід замінити рифампіцинрифабутином.
Рифабутин: призначення невіра піну 200 мг двічі на добу з рифабутином 300 мг чотири рази на добу (або 150 мг чотири рази на добу, якщо супутньопризначено зидовудин або інгібітори протеази), призводить до недостовірних змін концентрації рифабутину (середнє зниження AUC на 12% і мінімальної концентрації в плазмі при стабільному стані (Cminss) на 3%), а такождо достовірного зменшення (20%) середнього піку концентрації в плазмі при стабільному стані (Cmaxss). Не спостерігалося жодних достовірних змін у концентрації активного метаболіту 25-О-десацетил-рифабутину. Проте вищаваріабельність між пацієнтами може виявитися у деяких пацієнтів, у яких спостерігаються значні збільшення в експозиції рифабутину, що може збільшити для них ризик токсичності.
Супутнє використання ВІРАМУНУ й звіробою (Нypericumperforatum) чи продуктів, що містять звіробій, не рекомендується, виходячи з повідомлення про взаємодію між звіробоєм і іншим антиретровірусним препаратом. Є припущення, що одночасний прийом ненуклеозидних інгібіторів зворотноїтранскриптази (ННІЗТ), включаючи ВІРАМУН, і звіробою знижує концентрацію ННІЗТі, таким чином, це може призвести до субоптимального рівня ВІРАМУНУ і, як наслідок, до втрати вірусологічної реакції та можливої стійкості до ВІРАМУНУчи цілого класу ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази.
Інгібітори ізоферменту CYP: при супутньому призначенні невіра піну йкларитроміцину коригування дози не потрібно.
Пероральні контрацептиви: сумісне призначення невіра піну 200 мг двічіна добу з одноразовою дозою перорального контрацептиву, що міститьетилестрадіол (EE) 0,035 мг і норетиндрон (NET) 1,0 мг (Орто-Новум®1/35), може потребувати коригування дози перорального контрацептиву з метою адекватного лікування інших, аніж контрацепція, показань (наприклад, ендометріоз), якщо він використовується одночасно з невірапіном. Утім, не можна виключати ризик, що при використанні пероральних контрацептивів, які містять естроген/прогестерон, вони не матимуть ефекту. При призначенні невіра пінужінкам дітородного віку рекомендується застосовувати інші засоби контрацепції (такі як бар’єрні методи). У випадках з іншими терапевтичними призначеннями, що потребують гормональної регуляції, слід контролю вати терапевтичний ефект у пацієнтів, які приймають невірапін.
Інша інформація: утворення невірапін-гідроксильних метаболітів не порушується через присутність дапсону, рифабутину, рифампіну йтриметоприму/сульфаметоксазолу. Кетоконазол та еритроміцин достовірно інгібуютьутворення невірапін-гідроксильних метаболітів.
Слід звернути увагу, що концентрація інших сполук у плазмі, які є субстратами CYP3A чи CYP2B6, при їх одночасному застосуванні з ВІРАМУНОМ може знижуватися.
Виходячи з відомого метаболізму метадону, невірапін може зменшувати концентрації метадону в плазмі, підсилюючи його метаболізм печінкою. Повідомлялося, що в пацієнтів, які одночасно отримували ВІРАМУН іметадон, може розвинутися синдром наркотичної абстиненції. Пацієнтів, якірозпочинають лікування невірапіном, приймаючи метадон, треба спостерігати зприводу ознак абстиненції і відповідно коригувати дозу метадону. Источник
Умови та термін зберігання. Препарат зберігають при температурі не вище 30°С, у місці, недоступному для дітей. Термін придатності – 3 роки.