ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ТУЛІП
(TULIP®)
Загальна характеристика:
міжнародна назва:atorvastatin;
основні фізико-хімічні властивості: таблетки по 10 мг: білі або безбарвні круглі двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою, з написом “HLA 10” на одному боці; таблетки по 20 мг: світло-жовті круглі двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою, з написом “HLA 20”на одному боці.
склад: 1 таблетка по 10 мг, вкрита плівковою оболонкою, містить 10 мгаторвастатину у формі кальцієвої солі;
1 таблетка по 20 мг, вкрита плівковою оболонкою, містить 20 мгаторвастатину у формі кальцієвої солі;
допоміжні речовини: таблетки по 10 мг, вкриті плівковою оболонкою: ядро- целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, гідроксипропіл целюлоза; полісорбат 80, магнію оксид, кремній колоїдний безводний, магнію стеарат; оболонка – гідроксипропілм етилцелюлоза, гідроксипропіл целюлоза, титану діоксид (E 171), макроголь 6000, тальк;
таблетки по 20 мг, вкриті плівковою оболонкою: ядро - целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, гідроксипропіл целюлоза; полісорбат 80, магнію оксид, кремній колоїдний безводний, магнію стеарат; оболонка – гідроксипропілм етилцелюлоза, гідроксипропіл целюлоза, титану діоксид (E 171), макроголь 6000, заліза жовтий оксид, тальк.
Форма випуску. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні засоби. Код АТС - С 10А А 05.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Аторвастатин є вибірковим конкурентним інгібітором HMG-CoA редуктази, ферменту, який бере участь у перетворенні 3-гідрокси-3-метил-глутарил-коензимуA у мевалонат, попередник стеринів, у тому числі холестерину. Холестерин татри гліцериди циркулюють у кров’яному руслі в складі молекул ліпопротеїнів. Методом ультрацентрифугування ці молекули можна поділити на фракціїліпопротеїнів високої щільності (ЛВЩ), ліпопротеїнів средньої щільності (ЛСЩ), ліпопротеїнів низької щільності (ЛНЩ) та ліпропротеїнів дуже низької щільності (ЛДНЩ). З три гліцеридів (TГ) та холестерину в печінці синтизуються ЛДНЩ. Ізпечінки вони потрапляють у плазму і далі - до периферичних органів. ЛНЩ утворюються з ЛДНЩ, катаболізм їх здійснюється, переважно завдяки взаємодії з рецепторамиЛНЩ.
У клінічних випробуваннях та при дослідженнях патологічних станів виявлено, що підвищення рівня загального холестерину, ЛНЩ-холестерину та аполіпопротеїну В (апо-В) уплазмі сприяє розвитку атеросклерозу та є фактором ризику відносно розвитку серцево-судинних захворювань, тоді як підвищення рівня ЛВЩ-холестеринупов’язують зі зменшенням ступеня вказаного ризику.
У дослідах на тваринах аторвастатин знижував рівень холестерину у плазмі, інгібуючиHMG-CoA-редуктазу та синтез холестерину в печінці та підвищуючи кількість рецепторів ЛНЩ оболонки клітин печінки, що сприяє посиленню захоплення та катаболізму ЛНЩ. Аторвастатин знижує також синтез ЛНЩ. У деяких пацієнтів, якістраждють на гомозиготну родинну гіперхолестеринемію, яка рідко піддається терапії іншими засобами для зниження рівня ліпідів у крові, він знижує також концентрацію ЛНЩ.
У численних клінічних випробуваннях показано, що підвищення рівня загального холестерину, ЛНЩ-холестерину та аполіпопротеїну В (апо-В) у плазмі сприяє розвитку атеросклерозу. Аналогічно зниження рівня ЛВЩ (а також його переносника апо-А) також пов’язують з розвитком атеросклерозу.
В епідеміологічних дослідженнях встановлений прямий взаємозв’язок між частотоюразвитку серцево-судинних захворювань та смертністю від них і рівнем загального холестерину та ЛНЩ-холестерину; і зворотна – між частотою розвитку серцево-судинних захворювань та смертністю від них та рівнем ЛВЩ-холестерину. Вплив росту ЛВЩ-холестерину або зниження рівня три гліцеридів на ступінь ризику розвитку серцево-судинних захворювань та смертність від них не встановлений.
Аторвастатинзнижує рівні загального холестерину, ЛНЩ-холестерину та апо-В у пацієнтів з гомозиготною та гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, первинноюгіперхолестеринемією та змішаною гіперліпідемією. Він викликає також зниження рівнів ЛДНЩ-холестерину та три гліцеридів, підвищення рівнів ЛВЩ-холестерину тааполіпопротеїну A-1. Аторвастатин знижує рівні загального холестерину, ЛНЩ-холестерину, ЛДНЩ-холестерину, апо-В, три гліцеридів та не-ЛВЩ-холестерину та підвищує рівень ЛВЩ-холестерину у пацієнтів з ізольованоюгіпертри гліцеридемією. Він знижуєт рівень ЛСЩ-холестерину у пацієнтів здисбеталіпопротеїнемією. Вплив аторвастатину на захворюваність серцево-судинними хворобами та смертністю від них не вивчений.
Подібно доЛНЩ-холестерину, які збагачені холестерином та три гліцеридами, ліпопротеїни, включаючи ЛДНЩ-холестерин, ЛСЩ-холестерин та решта можуть також сприятиатеросклеротичному процесу. Підвищений рівень три гліцеридів у плазмі крові часто виявляється у складі тріади, яка включає також низький рівеньЛВЩ-холестерину та невеликі частки ЛНЩ-холестерину, а також поряд зне-ліпідними метаболічними факторами ризику розвитку серцево-судинних захворювань. Як такий загальний рівень три гліцеридів у плазмі не є незалежним фактором ризику розвитку коронарної хвороби серця. Більше того, вплив незалежного підвищення ЛВЩ-холестерину або зниження рівня три гліцеридів на захворюваність серцево-судинними хворобами та смертність від них невстановлений.
Аторвастатин, атакож його метаболіти є фармакологічно активними у людському організмі. Головним місцем дії є печінка, основний орган, в якому синтезується холестерині відбувається кліренс ЛНЩ.
Туліп (10 мг и 20 мг) викликає зниження рівня загального холестерину на 29 % та 33 %, ЛНЩ-холестерину - на 39 % та 43 %, аполіпопротеїну В - на 32 % та 35 % і три гліцеридів – на 14 % та 26 %. Рівень ЛВЩ-холестерину при цьому підвищується відповідно на 6 % та 9 %.
Зниження рівня ЛНЩ-холестерину значною мірою залежить від дози препарату, ніж від його системної концентрації. Індивідуальний підбір дози для пацієнта проводиться залежно від терапевтичного ефекту ліків саме у даного хворого.
Фармакокінетика. Абсорбція: аторвастатин всмоктується після прийму внутрішньо; максимальна концентрація у плазмі утворюється через 1 – 2 години. Ступінь абсорбції збільшується пропорційно дозі аторвастатину. Абсолютна біодоступністьаторвастатину становить приблизно 14%, системна доступність інгібуючоїактивності відносно HMG-CoA-редуктази - приблизно 30%. Низька системна доступність пов’язана з пресинаптичним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту і/або метаболізму першого ступеня в печінці. Незважаючи на те, що присутність їжі знижує швидкість та ступінь абсорбціїаторвастатину приблизно на 25% та 9%, відповідно, що встановлено за показникамиCмакс і AUC (площа під кривою), зниження ЛНЩ-холестерину є однаковим при прийманні аторвастатину поза або під час прийому їжі. Після прийомуаторвастатину ввечері його концентрація у плазмі нижча (приблизно на 30% дляCмакс та AUC) у порівнянні з ранковим прийомом препарату. Незважаючи на це, зниження рівня ЛНЩ-холестерину при цьому все одно не залежить від часу прийому препарату протягом доби.
Розподіл: аторвастатин приблизно на 98% зв’язується з білками плазми. Співвідношення кров/плазма становить приблизно 0,25, що вказує на слабке проникнення препарату у червоні кров’яні клітини. Експерименти на щурах показали, що аторвастатин може виділятися у грудне молоко.
Метаболізм: аторвастатин піддається метаболізму з утворенням різних орто- та парагідроксильованих похідних і продуктів бета-окислення. Вумовах in vitro ступінь інгібівання HMG-CoA-редуктази орто- тапарагідроксильованими метаболітами еквівалентний такому для аторвастатину. Приблизно 70% інгібуючої активності відносно HMG-CoA-редуктази відносять зарахунок активних метаболітів. Результати досліджень в умовах in vitro свідчать про важливу роль цитохрому P450 3A4 у метаболізмі аторвастатину, що відповідає підвищенню концентрації аторвастатину у плазмі людини при його одночасному застосуванні з еритроміцином, відомим інгібітором даного ферменту. У тваринорто-гідрокси-метаболіт зазнає потім глюкуронізації.
Виведення: аторвастатин та його метаболіти, зазнавши метаболізм у печінці та заїї межею, виводиться в основному з жовчю; препарат, однак, не включається укишково-печінкову рециркуляцію. У середньому час напів виведення аторвастатину зплазми у людей становить 14 годин, між тим період на півжиття інгібуючого ефектуу віношенні до HMG-CoA-редуктаз становить 20 - 30 годин, завдяки дії активних метаболітів. Після введення внутрішньо менше 2% дози аторвастатин виводиться зсечею.
Дані для різних категорій хворих.
Геріатричні пацієнти: уздорових людей старшої вікової групи (понад 65 років) концентраціяаторвастатину у плазмі вища, ніж у більш молодих дорослих людей (приблизно на 40% за показником Cмакс та на 30% - за показником AUC). При прийманні одних й тихже доз аторвастатину спостерігається зниження рівня ЛНЩ-холестерину порівняно зтакими для більш молодших пацієнтів.
Чоловіки та жінки: концентрації аторвастатину у плазмі крові жінок відрізняються від таких у чоловіків (значення Cмакс. приблизно на 20% вище, а значення AUC на 10 % нижче, ніж у чоловіків); незважаючи на це, клінічно достовірної різниці ступеня зниження рівня ЛНЩ-холестерину при лікуванні аторв астатином пацієнтів різної статі не виявлено.
Пацієти з нирковою недостатністю: при наявні у пацієнта захворювання нирок ступінь зниження рівня ЛНЩ-холестерину в плазмі під дією аторвастатину не змінюється; таким чином, корекція дози для пацієнтів з порушенням функції нирок непотрібна.
Пацієнти на гемодіалізі: випробування з участю пацієнтів даної групи не проводились, однак, гемодіаліз, скоріше усього, не має суттєвого стимулюючого впливу на кліренс аторвастатину, оскільки препарат значною мірою зв’язується збілками плазми.
Пацієнти з печінковою недостатністю: у пацієнтів, що страждають на хронічні захворювання печінки внаслідок алкоголізму, концентрації аторвастатину в плазмі суттєво підвищені. Значення Cмакс та AUC у пацієнтів з хворобою Шильдс-Пью А у 4 рази вище, ніж звичайно, а у пацієнтів, хворих на захворювання Шильдс-Пью В, ці показники перевищують норму відповідно в 16 та 11 разів.
Показання для застосування.
Первинна гіперхолестеринемія (за Фредриксоном типу IIa).
Комбінована гіперліпідемія (за Фредриксоном типу IIb).
Гетерозиготна та гомозиготна родинна гіперхолестеринемія.
Цей лікарський засіб застосовується у комплексі з дієтою для знижениярівня загального холестерину, холестерину низької щільності, аполіпопротеїну Вта три гліцеридів.
Спосіб застосування та дози. Пацієнт повинен бути переведений на дієту зі зниженим вмістом холестерину ще до початку лікування Туліпом і повинен знаходитись на ній до закінчення курсу лікування препаратом.
Первиннагіперхолестеринемія та комбінована гіперліпідемія
Рекомендована початкова доза Туліпу становить 10 мг один раз на добу. Потім індивідуально підбирається доза, яка становить 10 – 80 мг препарату надобу залежно від рівня холестерину та ефективності препарату. Через 2 – 4 тижні після початку лікування та/або підбору дози Туліпу слід провести визначення рівня ліпідів в крові та у відповідності з ним від коректувати дозу препарату.
Родинна гіперхолестеринемія
гетерозиготна
Початкова дозаТуліпу становить 10 мг на добу, доза може бути збільшена до 80 мг на добу.
гомозиготна
Під час клінічних випробувань показано зниження рівня холестерину низької щільності на 17 - 31 % при застосуванні аторвастатину в дозі 80 мг надобу.
Дозування для пацієнтів з печінковою недостатністю
При наявності у пацієнта захворювання нирок концентрація аторвастатинуу плазмі та його дія на рівень холестерину низької щільності не змінюються. Узв’язку з цим корекція дози для пацієнтів з захворюваннями нирок непотрібна.
Пацієнти старшої вікової групи
Безпечність та ефективність аторвастатину у пацієнтів віком понад 70років можуть бути порівнянні з такими у хворих молодшої вікової групи.
Побічна дія. Аторвастатин, як правило, добре переноситься. Побічні ефекти частіше слабкі та минущі. У більш ніж 1% пацієнтів, які приймають аторвастатин, відзначали запор, метеоризм, диспепсію, абдомінальний біль, головний біль, нудоту, м’язовий біль, діарею та безсоння.
Нижче наводяться дані про побічні ефекти (без обгрунтування причини їх появи), які відзначені у пацієнтів, що приймали аторвастатин під час клінічних випробувань. Побічні ефекти, які виділені курсивом, спостерігались більш ніж у 2% пацієнтів, тоді як виділені звичайним шрифтом – у менш ніж 2% пацієнтів.
Організм в цілому: біль у грудній клітці, набряк обличчя, підвищена температура тіла, ригідність шийних м’язів, погане самопочуття, реакції світлочутливості, генералізований набряк.
Травна система: нудота, гастроентерит, відхилення від норми показників функціональних печінкових тестів, коліт, блювання, гастрит, сухістьу роті, геморой, езофагіт, відрижка, глосит, ерозії слизової ротової порожнини, аронексія, підвищений апетит, стоматит, біль у жовчних шляхах, хейліт, виразкадванадцяти палої кишки, дисфагія, ентерит, мелена, кровоточивість десен, виразка шлунка, болючі позиви на дефекацію, виразковий стоматит, гепатит, панкреатит, холестатична жовтуха.
Дихальна система: бронхіт, риніт, пневмонія, задишка, астма, носові кровотечі.
Нервова система: безсоння, запаморочення, парестезія, сонливість, амнезія, незвичайні сновидіння, зниження лібідо, емоційна лабільність, порушення координації, периферична нейропатія, ревматичний біль ушийних м’язах, параліч лицевого нерва, гіперкінезія, депресія, гіперстезія, гіпертонія.
Скелетна мускулатура: артрит, спазми мускулатури нижніх кінцівок, бурсит, теносиновіт, міастенія, міозит, контрактура сухожиль.
Шкіра: свербіж, контактний дерматит, алопеція, сухість шкірних покривів, пітливість, акне, кропив’янка, екзема, себорея, виразки на шкірі.
Сечостатева система: інфекції сечовивідних шляхів, часте сечовипускання, цистит, гематурія, імпотенція, дизурія, сечокам’яна хвороба, нічне нетримання сечі, епідидиміт, фіброкистоз грудних залоз, вагінальні кровотечі, білок у сечі, збільшення розміру грудних залоз, метрорагія, нефрит, нетримання сечі, затримка сечі, невідкладні позиви на сечовиведення, розладеякуляції, маткові кровотечі.
Органи чуття: амбліопія, шум у вухах, сухість слизової оболонки очей, порушення рефракції, внутрішньо очні кровотечі, глухота, глаукома, паросмія, втрата смакових відчуттів, зміна смаку.
Серцево-судинна система: прискорення серцебиття, вазодилатація, синкопа, мігрень, ортостатична гіпотензія, флебіт, аритмія, стенокардія, гіпертензія.
Порушення засвоєння їжі та метаболізму: периферичні набряки, гіперглікемія, підвищення рівня креатинфосфокінази, подагра, збільшення маси тіла, гіпоглікемія.
Кров та лімфа: Ecchymosis, анемія, лімфаденопатія, тромбоцит опенія, петехії.
Протипоказання.
Захворювання печінки в активній фазі та безпричинне тривале підвищення сироваткового рівня трансаміназ;
індивідуальна підвищена чутливість до будь-якого з інгредієнтів препарату;
захворювання скелетних м’язів;
вагітність та грудне вигодовування.
Передозування.Специфічного лікування увипадку передозування аторвастатину немає. Лікування симптоматичне; вживають заходів щодо підтримки життєво важливих функцій. У зв’язку з тим, що препарат активно зв’язується з білками плазми, гемодіаліз не є ефективним способом для прискорення виведення його із організму.
Особливості застосування.
Дисфункція печінки
Застосування інгібіторів HMG-CoA-редуктази для знижения рівня ліпідів в крові може призводити до зміни біохімічних показників, які відображають функцію печінки.
Функцію печінки слід контролю вати до початку лікування, через 12 тижнів після початку прийому препарату, через 12 тижнів після кожного підвищення дози і, крім того, періодично, наприклад, кожні півроку. Зміна активності ферментів печінки, як правило, спостерігається протягом перших трьох місяців після початку прийому аторвастатину. Пацієнти, у яких спостерігається підвищення рівня трансаміназ, повинні знаходитись під контролем до повернення рівня ферментів до норми. У тому випадку, якщо значення АЛТ або АСТ більш ніжутричі превищують рівень верхньої допустимої межі, рекомендується знизити дозуаторвастатину або припинити лікування. Аторвастатинслід застосовувати з обережністю пацієнтам, які вживають алкоголь в значних кількостях та/або мають захворювання печінки в анамнезі. Захворювання печінки вактивній формі або підвищення рівня трансамінази, яке не має пояснення, є протипоказанням для прийому аторвастатину.
Скелетна мускулатура
Пацієнти з дифузною міалгією, в’ялістю або слабкістю м’язів та/або значним підвищенням креатинінфосфокінази (КФК) є групою ризику відносно до розвитку міопатії (проявляється болем у м’язах або м’язовою слабкістю узв’язках з супутнім підвищенням рівня КФК більш ніж у 10 разів в порівнянні зверхньою межею норми).
Ризик розвитку міопатії у пацієнтів, що приймають статини, підвищується при одночасному прийманні циклоспорину, похідних фібрової кислоти, еритроміцину, ніацину та протигрибкових препаратів азолової структури. При призначенні сукупної терапіїаторв астатином та циклоспорином, похідними фібрової кислоти, еритроміцином, імунодепресантами і протигрибковими препаратами азолової структури, а також дозами ніацину, що викликають зниження рівня ліпідов лікар повинен ретельно зіставити потенційну користь та ступінь ризику при даному лікуванні та здійснювати нагляд за пацієнтами, у яких з’являються ознаки або симптомим’язового болю, в’ялість або слабкість, особливо протягом перших місяців лікування та при підвищенні дози будь-якого із препаратів.
Лікуванняаторв астатином повинно бути тимчасово припинено або припинено взагалі при гострому розвитку тяжкого стану, який є наслідком міопатії, а також при наявності факторів ризику по відношенню до розвитку печінкової недостатності у результаті рабдоміолізу (наприклад, тяжкої гострої інфекції, гіпотензії, крупного хірургічного втручання, травми, тяжких метаболічних та ендокринних розладів, а також порушення електролітного балансу та неконтрольованих судом).
Застосування в періоди вагітності та лактації. Застосуванняаторвастатину в період вагітності та при грудному вигодовуванні протипоказано. Холестерин та інші сполуки, які утворюються протягом його біосинтезу, мають важливе значення для розвитку плоду (у тому числі для синтезу стероїдів та клітинних мембран).
ІнгібіториHMG-CoA-редуктази гальмують синтез холестерину та, якомога, синтез інших біологічно активних сполук, які є похідними холестерину. У зв’язку з цим їх застосування при вагітності може мати негативний вплив на плід. Застосування інгібіторів HMG-CoA-редуктази при вагітності та грудном вигодовуванні протипоказано. Туліп можна призначати жінкам дітородного віку тільки у випадку впевненості у неможливості завагітніти та після роз’яснення щодо можливих наслідків застосування препарату при вагітності. Якщо вагітність настала підчас лікування Туліпом, слід припинити його прийом та поінформувати пацієнтку про можливий негативний вплив на плід.
У зв’язку з можливими побічними ефектами у немовлят жінкам, що приймають Туліп, слід припинити грудне вигодовування.
Вплив на здатність керувати автомобілем та механізмами. Туліп невливає на здатність керувати автомобілем та механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Антациди: при одночасному призначенні аторвастатину та антацидних препаратів уформі суспензії, які містять гідроокиси магнію та алюмінію, концентраціяаторвастатину у плазмі знижується приблизно на 35 %, при цьому ступінь зниження рівня холестерину низької щільності залишається незмінним.
Колестипол: при одночасному застосуванні аторвастатину таколестиполу концентрація аторвастатину у плазмі знижується приблизно на 25 %, при цьому ступінь зниження рівня холестерину низької щільності перевищує такийпри прийманні кожного із препаратів окремо.
Дигоксин: при багаторазовому одночасному прийманні аторвастатину та дигоксинуконцентрація дигоксину у плазмі підвищується приблизно на 20 %, у зв’язку з чим пацієнти, які приймають дигоксин, повинні знаходитись під контролем.
Еритроміцин: при одночасному прийманні аторвастатину та еритроміцину, який має інгібіруючу дію на цитохром P450 3A4, концентраціяаторвастатину у плазмі здорових добровольців збільшується приблизно на 40 %.
Пероральні протизаплідні засоби: при одночасному застосуванні аторвастатину іпереоральних протизаплідних препаратів значення площі під кривою (AUC) підвищувались приблизно на 30% для норетиндрону та на 20% для етинілест радіолу. Ці дані слід враховувати при підборі протизаплідних засобів для пацієнток, що приймають аторвастатин.
Варфарин: у пацієнтів, які протягом тривало часу приймають варфарин, аторвастатин трохи знижує протромбі новий час в перші дні після початку його застосуванняя, однак, через 15 діб цей показник нормалізується. Після призначення Туліпу пацієнтам, що приймають варфарин, слід частіше, ніж звичайно, перевіряти протромбі новий час.
Умови та термін зберігання. Зберігають при температурі нижче 250 С, у недоступному для дітей місці.
Термін придатності – 2 роки. Источник
Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності.