ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ІЛОМЕДІН
(ILOMEDIN®)
Загальна характеристика:
міжнародна назва: iloprost;
основні фізико-хімічні властивості: прозора, що не містить включень рідина;
склад: 1 мл розчину містить 0,027 мг ілопросту трометамолу, що відповідає 20мкг ілопросту.
допоміжні речовини: трометамол, етанол 96%, натрію хлорид, кислота хлористоводнева, 1 н., вода для ін’єкцій.
Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Антиагреганти. Код АТС. B01A C11
Фармакодинаміка.
Ілопрост є синтетичним аналогом проста цикліну, фармакологічна дія якого полягає у наступному:
інгібуванні агрегації, адгезії та реакції вивільнення тромбоцитів;
дилатації артеріол і венул;
підвищенні щільності капілярів і зниженні підвищеної судинної проникності у системі мікро циркуляції, що спричинена такими медіаторами як серотонін чи гістамін;
активізації фібринолізу;
протизапальній дії, а саме інгібуванні адгезії лейкоцитів після ушкодження ендотелію та акумуляції лейкоцитів в ушкодженій тканині, атакож зниженні вивільнення фактору некрозу пухлини.
Фармакокінетика
Розподіл
Рівноважна концентрація в плазмі крові досягається через 10-20 хв. після початку внутрішньо венної інфузії. Рівноважна концентрація лінійно залежить від швидкості інфузії, при швидкості інфузії 3 нг/кг/хв досягається концентрація, що приблизно становить 135 ± 24 пг/мл. Після закінчення інфузіїконцентрація ілопросту в плазмі дуже швидко знижується (це обумовлено високою інтенсивністю його метаболізму). Метаболічний кліренс із плазми становить приблизно 20 ± 5 мл/кг/хв. Період напів виведення із плазми крові в термінальній фазі становить 0,5 години, внаслідок чого через дві години після припиненняінфузії вміст лікарської речовини є менше 10% від рівноважної концентрації.
Взаємодія з іншими препаратами на рівні зв’язування із протеїнами плазми неможлива, оскільки більша частка ілопросту зв’язана із альбумінами плазми крові (зв’язування із протеїнами: 60%) і досягається тільки надзвичайно низька концентрація вільного ілопросту. Аналогічно вірогідність впливу терапіїілопросту на біоперетворення інших препаратів є надзвичайно низькою через шляхи метаболізму та малу абсолютну дозу.
Метаболізм
Ілопрост метаболізується, головним чином, шляхом b-окиснення бічногокарбоксильного ланцюга. У незмінному вигляді речовина з організму не виводиться. Головний метаболіт — тетранор-ілопрост, що виявляється в сечі увільній та кон’югованій формі у вигляді чотирьох діастереоізомерів. Тетранор-ілопрост фармакологічно неактивний, що доведено під час дослідів із тваринами. Результати досліджень in vitro вказують на те, що після внутрішньо венного введення або інгаляції метаболізм ілопросту в легенях єсхожим.
Елімінація
В осіб із нормальними функціями печінки та нирок, виведення ілопросту з організму після внутрішньо венної інфузії в більшості випадків мають двофазний характер із періодами напів виведення, що становлять 3 – 5 хвилин і 15 – 30хвилин відповідно. Загальний кліренс ілопросту становить приблизно 20мл/кг/хв., що вказує на наявність і поза печінкового шляху метаболізму ілопросту.
За участі здорових добровольців було проведене дослідження з визначення масових часток метаболітів із використанням 3Н-ілопросту. Після внутрішньо венної інфузії було визначено в цілому 81% радіо активності, в сечі та фекаліях було виявлено 68% і 12%, відповідно. Метаболіти виводяться із плазмита з сечею в 2 фази, причому час напів виведення із плазми становить у першуфазу приблизно 2 год. і 5 год., а для сечі - відповідно 2 і 18 год.
Характеристики у пацієнтів
Знижена функція нирок:
Результати дослідження за участі пацієнтів з кінцевою стадією ниркової недостатності, яким проводили періодичний діаліз, вказують на те, що при внутрішньо венних інфузіях ілопросту у таких хворих кліренс препарату є значно нижчим (середня швидкість становить 5 ± 2мл/хв./кг) ніж той, що спостерігався у пацієнтів з нирковою недостатністю, якимне проводили періодичний діаліз (середня швидкість становить 18 ± 2 мл/хв./кг).
Знижена функція печінки:
Оскільки ілопрост значною міроюметаболізується печінкою, на рівень препарату в плазмі впливають зміни уфункції печінки. Результати дослідження були отримані за участі 8 пацієнтів, що страждали цирозом печінки. Визначений середній кліренс ілопросту становив 10мл/хв./кг.
Вік і стать:
Фармакокінетика Ілопросту не залежить від віку та статі хворого.
Показання для застосування.
Прогресуючий об літеруючий тромбангіїт (хвороба Бюргера*) при критичній ішемії кінцівок за відсутності показань до реваскуляризації.
Тяжкі форми облітеруючого ендартеріїту, особливо у випадках ризику ампутації та при неможливості хірургічної операції на судинах або ангіопластики.
Тяжке протікання синдрому Рейно, що веде до інвалідизації та не піддається лікуванню іншими лікарськими засобами.
Спосіб застосування та дози.
Іломедін повинен застосовуватися тільки в умовах ретельного моніторингового спостереження в лікарнях або амбулаторних установах, що мають відповідні можливості.
Перед початком лікування у жінок необхідно виключити вагітність.
Після розведення Іломедін вводять щоденно у вигляді 6-годинної інфузії у периферичну вену або у встановлений у центральній вені катетер. Швидкість введення (доза) залежить від індивідуальної переносимості та становить 0,5 -2,0 нг на 1 кг маси тіла за хвилину.
Розчин для інфузії слід готувати щодня, щоб забезпечити його стерильність.
Вміст ампули і розчинник повинні бути ретельно змішані.
Необхідно визначати частоту серцевих скорочень (ЧСС) і артеріальний тиск (АТ) на початку інфузій та після кожного збільшення дози.
Протягом перших 2 - 3 днів визначають індивідуальну переносимістьпрепарату -лікування починають зі швидкості введення 0,5нг/кг/хв. протягом 30 хв. Після цього дозу поступово збільшують на 0,5нг/кг/хв. приблизно через кожні 30 хв. до досягнення швидкості введення 2,0нг/кг/хв. Точну швидкість інфузії розраховують виходячи з маси тіла при максимальній переноси мій дозі в межах від 0,5 до 2,0 нг/кг/хв (див. нижче, таблиці швидкості інфузії при використанні ін фузійного насосу або автоматичного шприца).
У випадку виникнення таких побічних явищ, як головний біль, нудота або небажане зниження АТ, швидкість інфузії необхідно зменшувати доки не буде підібрана добре переносима доза. При розвитку побічних реакцій важкого ступенюінфузію необхідно припинити. Лікування відновлюють зазвичай через 4 тижні, застосовуючи дози, які хворий добре переносив у перші два-три дні попереднього курсу лікування.
У залежності від техніки інфузії існують два різні розведення вмісту ампули. Концентрація одного із цих розведених розчинів (0,2 мкг/мл) у 10 разів менша, ніж концентрація іншого розчину (2 мкг/мл) і її можна застосовувати тільки в ін фузійному насосі (наприклад, Інфузоматі®). І навпаки розчин із вищою концентрацією вводиться за допомогою автоматичного шприца (наприклад,Perfusor®).
Швидкість інфузії (мл/год) для введення різних доз при використанні ін фузійного насосу
Як правило, готовий до вживання розчин вводять у вену за допомогою ін фузійного насосу (наприклад, Інфузомату®). Для ознайомлення з інструкцією щодо розведення для використання з ін фузійним насосом див. розділ “Вказівки щодо використання”.
При застосуванні Іломедіну в концентрації 0,2 мкг/мл потрібну швидкістьінфузії варто визначати відповідно до описаної схеми залежності дози від маситіла при швидкості інфузії від 0,5 до 2,0 нг/кг/хв (таблиця 1).
Таблиця 1
Маса тіла (кг)
| Доза (нг/кг/хв)
|
| | | 0,5
| | 1,0
| | 1,5
| | 2,0
| |
| | | Швидкість інфузії (мл/год)
|
| 40
| | 6,0
| | 12
| | 18,0
| | 24
| |
| 50
| | 7,5
| | 15
| | 22,5
| | 30
| |
| 60
| | 9,0
| | 18
| | 27,0
| | 36
| |
| 70
| | 10,5
| | 21
| | 31,5
| | 42
| |
| 80
| | 12,0
| | 24
| | 36,0
| | 48
| |
| 90
| | 13,5
| | 27
| | 40,5
| | 54
| |
| 100
| | 15,0
| | 30
| | 45,0
| | 60
| |
| 110
| | 16,5
| | 33
| | 49,5
| | 66
| |
Швидкість інфузії (мл/год.) для введення різних доз при використанні автоматичного шприца.
Для інфузії можна використовувати також 50-мл автоматичний шприц (наприклад, Perfusor®). Для ознайомлення з інструкцією щодо розведення длявикористання з автоматичним шприцом див. розділ “Вказівки щодо використання”.
При застосуванні Іломедіну в концентрації 2 мкг/мл швидкість інфузіїварто визначати відповідно до описаної нижче схеми залежності дози від маситіла при швидкості інфузії від 0,5 до 2,0 нг/кг/хв. (таблиця 2).
Таблиця 2
Маса тіла, кг
| Доза (нг/кг/хв)
|
| | | 0,5
| | 1,0
| | 1,5
| | 2,0
| |
| | | Швидкість інфузії (мл/год)
|
| 40
| | 0,60
| | 1,2
| | 1,80
| | 2,4
| |
| 50
| | 0,75
| | 1,5
| | 2,25
| | 3,0
| |
| 60
| | 0,90
| | 1,8
| | 2,70
| | 3,6
| |
| 70
| | 1,05
| | 2,1
| | 3,15
| | 4,2
| |
| 80
| | 1,20
| | 2,4
| | 3,60
| | 4,8
| |
| 90
| | 1,35
| | 2,7
| | 4,05
| | 5,4
| |
| 100
| | 1,50
| | 3,0
| | 4,50
| | 6,0
| |
| 110
| | 1,65
| | 3,3
| | 4,95
| | 6,6
| |
Тривалість лікування - до 4 тижнів.
У хворих, які страждають на синдром Рейно, для досягнення поліпшення, що триває кілька тижнів, часто досить коротших курсів лікування (3 - 5 днів).
Не рекомендується проводити постійні інфузії протягом декількох днівчерез можливість розвитку тахіфілаксії, що виражається у послабленні дії на тромбоцити, і можливості виникнення “синдрому рикошету”, що проявляється в підвищенні схильності до агрегації тромбоцитів при завершенні курсу терапії. Разом із тим повідомлення про будь-які клінічні ускладнення, пов’язані з цими явищами, відсутні.
Пацієнти зі зниженою функцією нирок або печінки
При нирковій недостатності, що вимагає діалізу, і при цирозі печінки виведення ілопросту з організму знижується. У цих випадках необхідно знизити рекомендовану дозу, наприклад в 2 рази.
Протипоказання.
Вагітність;
Лактація;
Патологічні стани, при яких дія препарату на тромбоцити може підвищити ризик кровотечі (наприклад, виразкова хвороба шлунка або дванадцяти палої кишкив стадії загострення, травма, внутрішньо черепна кровотеча);
Тяжка ішемічна хвороба серця або нестабільна стенокардія;
Інфаркт міокарда протягом останніх 6 місяців;
Гостра або хронічна застійна серцева недостатність II-IV ступеню (за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації);
Тяжкі аритмії;
Підозра на закупорення легенів;
Підвищена чутливість до ілопросту або до будь-якого іншого компоненту препарату.
Побічна дія.
Фармакологічна дія ілопросту дуже часто проявляється такими побічними ефектами, як наприклад, головний біль (68,8%) або вазодилатація, що спричиняє припливи жару (58%), симптомами з боку шлунково-кишкового тракту (до 29,7%). Зазвичай ці побічні ефекти виникають на початку лікування при підборі найкращепереносимої дози та як правило швидко зникають зі зменшенням дози.
Інша група побічних дій пов’язана з місцевими реакціями у місціінфузії. Так, у місці введення може виникнути почервоніння та біль, а дилатація шкірних судин іноді призводить до виникнення еритеми у вигляді смужки надмісцем інфузії.
Для зазначеної нижче таблиці побічні ефекти обиралися на підставі відносно більшої частоти їх виникнення у групах, що отримували ілопрост (553пацієнти) у порівнянні з групами, що отримували плацебо (507 пацієнтів) у контрольованих клінічних дослідженнях, а фактична частота виникнення побічних ефектів ґрунтувалася на кумулятивній базі даних, що складалася із 3325пацієнтів, що отримували ілопрост в контрольованих або неконтрольованих клінічних дослідженнях, чи в благодійних програмах. У таблиці підсумовані дані, отримані, головним чином, у літніх хворих та хворих із множинною патологією, що страждають на оклюзійні захворювання периферичних артерій у III та IV стадіях, а також у хворих на об літеруючий тромбангіїт.
Побічні реакції
|
| Органи та системи
| Дуже часті
≥ 1/10
| Часті
≥ 1/100 - < 1/10
| Нечасті
≥ 1/1000 - < 1/100
| Поодинокі
≥ 1/10000 - < 1/1000
|
| Порушення обміну речовин та харчування
| | анорексія
| | |
| Психічні розлади
| | апатія
| відчуття стурбованості,
депресія,
галюцинації
| |
| Розлади нервової системи
| головний біль
| запаморочення/вертиго,
парестезія/відчуття поколювання або пульсації, гіперестезія,
відчуття печіння,
занепокоєння, збудження,
загальмованість, сонливість
| тремор, мігрень,
непритомність, тривала втрата свідомості
| |
| Органи зору
| | | порушення зору, порушення гостроти зору,
подразнення, біль в очах
| |
| Органи слуху
| | | | вестибулярні порушення
|
| Серцево-судинна система
| припливи жару
| гіпотензія,
брадикардія
| аритмія,
екстрасистолія, інфаркт міокарда,
інсульт, цереброваскулярна ішемія,
тромбоз глибоких вен,
емболія легеневої артерії
| |
| Система органів дихання
| | | астма
| кашель
|
| Шлунково-кишковий тракт
| нудота,
блювання
| діарея,
абдомінальний дискомфорт,
абдомінальний біль
| диспепсія,
тенезми,
закреп,
відрижка,
дисфагія,
геморагічна діарея,
ректальна кровотеча,
сухість у роті, зміна смаку
| проктит
|
| Печінка та жовчний міхур
| | | жовтяниця
| |
| Шкіра та підшкірні тканини
| пітливість
| | свербіж
| |
| Кістково-м’язова система та сполучні тканини
| | біль у щелепі,
тризм,
міалгія, артралгія,
| тетанія, м’язові судоми,
гіпертонія
| |
| Сечовивідна система
| | | біль у нирках,
хворобливі спазми в сечостатевих органах,
порушення лабораторних показників аналізу сечі,
дизурія,
захворювання сечовивідних шляхів
| |
| Загальні порушення та побічні дії в ділянці інфузії
| | локалізований біль/генералізований біль,
гарячка/підвищення температури тіла, генералі зоване відчуття жару, слабкість, загальне нездужання, лихоманка, відчуття втоми/стомлюваність, спрага, реакція в ділянці введення (еритема, біль і флебіти)
| | |
Крім того, спостерігалися алергійні реакції, стан сплутаності свідомості, тахікардія та підвищення артеріального тиску. Повідомлялося про поодинокі випадки задишки та окремі випадки набряку легенів або серцевої недостатності, що спостерігалися у хворих похилого віку з вираженим артеріосклерозом. Ілопрост може провокувати стенокардію, особливо у хворих на коронарну хворобу серця. Також повідомлялося про виникнення гіпотензії при низьких дозах ілопросту.
При одночасному введенні інгібіторів агрегації тромбоцитів, гепарину або антикоагулянтів кумаринового типу підвищується ризик кровотечі.
Дані постмаркетиногового дослідження
Розлади нервової системи
Дуже поодинокі: конвульсії.
Передозування.
Симптоми передозування
Можуть спостерігатися гіпотензивні реакції, а також головний біль, приплив крові до обличчя, нудота, блювання та діарея; можливе підвищення АТ, брадикардія або тахікардія, біль у гомілках і спині.
Лікування при передозуванні
Специфічні антидоти невідомі. Припинення інфузії, симптоматична терапія.
Особливості застосування
Не слід відкладати хірургічну операцію хворим, які потребують екстреної ампутації ноги (наприклад, при інфікованій гангрені).
Хворим слід настійно рекомендувати відмовитися від паління.
У хворих зі зниженою функцією печінки або нирковою недостатністю може виникнути необхідність у діалізі внаслідок сповільнення виведення ілопросту з організму (див. розділи “Спосіб застосування і дози” і “Фармакологічні властивості”).
При проведенні терапії Іломедіном у хворих на артеріальну гіпотензіюнеобхідно вжити заходів проти подальшого зниження АТ. Хворі з тяжкими захворюваннями серця повинні перебувати під ретельним моніторинговим спостереженням.
Варто враховувати можливість розвитку ортостатичної гіпотензії при переході хворих із горизонтального положення у вертикальне після закінчення введення Іломедіну.
У разі, якщо у пацієнта протягом останніх 3 місяців траплялосяпорушення мозкового кровообігу (наприклад, транзиторна ішемічна атака, інсульт) слід ретельно оцінити користь і ризик від лікування (див. також розділ“Протипоказання”).
На даний час наявні тільки окремі випадки застосування препарату удітей та підлітків.
Випадкове введення нерозведеного розчину Іломедіну у навколо судиннітканини може призвести до виникнення реакцій в місці ін’єкції.
Слід уникати приймання препарату перорально і його потрапляння наслизові оболонки. Потрапляючи на шкіру, ілопрост може призвести до тривалої, хоча й безболісної, еритеми. Тому необхідно дотримуватися обережності тауникати контакту препарату зі шкірою. При потраплянні ілопросту на яку-небудьділянку шкіри її слід негайно промити великою кількістю води або ізотонічного розчину хлориду натрію.
Вагітність і лактація
Іломедін не слід призначати жінкам у період вагітності та лактації. Дані про застосування ілопросту у вагітних жінок відсутні.
Згідно з результатами до клінічних досліджень ілопрост чинить токсичну дію на плід щурів, але не має такого впливу на плід кроликів і мавп.
Оскільки потенційний ризик терапевтичного застосування ілопросту при вагітності невідомий, жінки репродуктивного віку повинні використовувати надійні засоби контрацепції протягом періоду лікування ілопростом.
Невідомо, чи проникає ілопрост у грудне молоко. Однак, оскількиілопрост у дуже низьких кількостях проникає в молоко щурів, його не слід вводити матерям, які годують груддю.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Ілопрост може підсилювати антигіпертензивну дію b-адреноблокаторів, блокаторів кальцієвих каналів і засобів, що розширюють судини, а також інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту. У разі виникнення значної артеріальної гіпотензії, АТ може бути відкориговане шляхом зменшення дозиілопросту.
Через інгібування ілопростом агрегації тромбоцитів, його застосування в комбінації з антикоагулянтами (наприклад, гепарином, антикоагулянтами похідними кумарину) або іншими інгібіторами агрегації тромбоцитів (такими якацетил саліцилова кислота, не стероїдні протизапальні засоби, інгібіторифосфодіестерази або нітровмісні засоби, що розширюють судини, напр. молсидомін) може підвищити ризик кровотечі. У такому разі інфузію Іломедіну необхідно припинити.
Проведення премедикаціїацетил саліциловою кислотою в таблетках у дозі до 300 мг на день протягом 8 днівне чинило жодного впливу на фармакокінетичні властивості ілопросту. У дослідженнях на тваринах було виявлено, що ілопрст може спричинити зниження рівноважної концентрації в плазмі тканинного активатора плазміногену. Результати клінічних досліджень вказують на те, що інфузії ілопросту не впливають на фармакокінетичні властивості дигоксину у пацієнтів при його багаторазовому перорально прийомі та ілопрост не чинить жодної дії нафармакокінетичні властивості тканинного активатору плазміногену, що вводиться одночасно.
Судинорозширювальна дія ілопросту підсилюється, якщо піддослідні тварини попередньо одержували глюкокортикоїди, при цьому вираженістьантиагрегаційної дії не змінюється. Значення цих даних для клініки поки що незрозумілі.
Хоча не проводилося клінічних досліджень з цього приводу, результати досліджень in vitro, що вивчали інгібітор ну дію ілопросту на активність ферментів системи цитохрому Р 450, вказують на те, що ілопрост не інгібуєметаболізм лікарських засобів через ці ферменти.
Вказівки щодо використання.
Іломедін слід застосовувати тільки після попереднього розведення. У підготовлений до введення ін фузійний розчин неможна додавати жодних інших препаратів через можливість взаємодії між лікарськими засобами.
Розчин для інфузії слід щодня готувати, щоб забезпечити його стерильність.
Вміст ампули і розчинник повинні бути ретельно змішані.
Розведення Іломедіну для використання з ін фузійним насосом:
Для цього вміст 2,5 мл ампули (тобто 50 мкг) Іломедіну розводять у стерильному ізотонічному розчині натрію хлориду або 5% розчині глюкози, доводячи кінцевий об’єм розчину для інфузії до 250 мл, а вміст 1 мл ампули (тобто 20 мкг) Іломедіну розводять у стерильному ізотонічному розчині натрію хлориду або 5% розчині глюкози, доводячи кінцевий об’єм розчину для інфузії до 100 мл.
Розведення Іломедіну для використання з автоматичним шприцом:
У такому разі вміст 2,5 мл ампули (тобто 50 мкг) Іломедіну розводять у стерильному ізотонічному розчині натрію хлориду або 5% розчині глюкози, доводячи кінцевий об’єм розчину для інфузії до 25 мл, а вміст 1 мл ампули (тобто 20 мкг) Іломедіну розводять у стерильному ізотонічному розчині натрію хлориду або 5% розчині глюкози, доводячи кінцевий об’єм розчину для інфузії до 10 мл.
Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці, при температурі не вище 30º С. Не використовувати після закінчення терміну придатності! Источник
Термін придатності. 5 років.