ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЕТИОЛ®

ЕТНYOL®

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: amifostine; етанетіол,2-[(3-аміно пропіл) аміно]-дигідроген фосфат[ефір];

основні фізико-хімічні властивості: порошок чи пориста маса білого або майже білого кольору, без видимих сторонніх домішок;

склад: 1 флакон містить або 500 мг або 375 мг аміфостину безводного.

Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування розчину дляін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Засоби для усунення токсичних ефектів протипухлинної терапії. Код АТС V03A F05.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Етиол (аміфостин) є органічним тіофосфатом. Вибірково захищає нормальні, але не пухлинні тканини організму від цитотоксичної дії випромінюючої радіації та ДНК-зв’язуючихпротипухлинних лікарських засобів (таких як циклофосфамід, мітоміцин С, препарати платини). Етиол є про-медикамент, який в організмі під дією лужної фосфатази дефосфорилюється до активного метаболіту WR-1065 (вільний тіол) тадуже швидко зникає із системного кровообігу. Зниження концентрації кальцію в сироватці крові належить до встановлених фармакологічних ефектів Етиолу. Механізм розвитку гіпокальціємії ймовірно обумовлений індукцією гіпопаратиреоїдизму.

Фармакокінетика. Клінічні дослідження фармакокінетики показали, щоаміфостин швидко вивільнюється з плазми крові, вже через 6 хвилин після введення Етиолу в плазмі залишається менше 10% його кількості. Аміфостин швидкометаболізується до активного метаболіту WR-1065 (вільного тіолу). Наступнийдисульфід ний метаболіт (WR- 33278) менш активний, ніж вільний тіол. Невідомо чи проникає аміфостин крізь плацентарний бар’єр.

Після 15-хвилинного ін фузійного введення в дозі 910 мг/м²період напів виведення аміфостину становить менше 10 хвилин.

Під час 15-хвилинної інфузії 910 мг/м² пік концентраціїаміфостину становить близько 200 мкмоль/л, об’єм розподілення в рівноважному стані – близько 7 л та кліренс – 2 л/хв. Пік концентрації в плазмі активного метаболітуWR-1065 під час 15-хвилинної інфузії становить приблизно 35 мкмоль/л. Вимірювання концентрації WR-1065 в клітинах кісткового мозку через 5-8 хвилин після інфузії у трьох пацієнтів становило 82, 121 та 227 мкмоль/кг.

Основний механізм кліренса Етиолу – шляхом метаболізації та деякою мірою нирками та шлунково-кишковим трактом. Після 15-хвилинної інфузії 740 мг/м²Етиолу ренальна екскреція аміфостину та його двох відомих метаболітів була низькою протягом години після введення та становила від призначеної дози в середньому 1,05%, 1,38%, 4,2% для аміфостину, тіолу та дисульфіду, відповідно.

Показання для застосування.

Хіміотерапія:

для зниження ризику розвитку інфекційних ускладнень нейтропенії (наприклад нейтропенічної гарячки), що викликана застосуванням комбінованих хіміотерапевтичних режимів з циклофосфамідом та цисплатиною у хворих на розповсюджений рак яєчників (ІІІ-ІV стадії за FIGO);

для захисту пацієнтів з розповсюдженими солідними не ембріональнимипухлинами від кумулятивної нефротоксичності цисплатини та схем лікування, якімістять цисплатину, при загальній дозі цисплатини 60-120 мг/м² (у супроводі адекватної гідратації).

Променева терапія: у складі стандартної фракційної променевої терапії у пацієнтів, хворих на злоякісні пухлини голови та шиї, для захисту проти гостроїта відстроченої ксеростомії.

Спосіб застосування та дози. Етиол застосовується тільки під контролем лікаря, який має досвід проведення протипухлинної променевої або хіміотерапії.

Приготування розчину для внутрішньо венного введення. Перед введеннямЕтиол розчиняють у 0,9% стерильному розчині натрію хлориду (до флакона по 500мг аміфостину додається 9,7 мл ізотонічного розчину, об’єм приготованого розчину 10 мл; до флакона по 375 мг аміфостину додається 7,3 мл ізотонічного розчину, об’єм приготованого розчину 7,5 мл). Сумісність Етиолу з іншими концентраціями натрію хлориду, що відрізняються від 0,9%, або з розчинами, щомістять натрію хлорид разом з іншими компонентами, не досліджувалась. Тому застосування інших розчинів для розчинення Етиолу не рекомендується. Перед введенням інших препаратів венозний катетер слід промити фізіологічним розчином натрію хлориду.

Приготований розчин може зберігатися протягом 6 годин при кімнатній температурі (не вище 25°С) або 24 години при зберіганні у холодильнику (2 -8°С).

Увага. Як і будь-які інші препарати для парентерального застосування, готовий розчин перед введенням необхідно оглянути щодо наявності нерозчинених часточок та зміни кольору. Препарат не може бути застосований, якщо він каламутний або має осад.

Хіміотерапія. Після початкового розведення розчин Етиолу може бути далі розведений 0,9% стерильним розчином натрію хлориду до досягнення концентрацій від 5 мг/мл до 40 мг/мл. Приготований розчин також може зберігатися протягом 6годин при кімнатній температурі (не вище 25°С) або 24 години при зберіганні у холодильнику (2 - 8°С).

При проведенні комбінованої хіміотерапії з цисплатиною тациклофосфамідом у хворих на розповсюджений рак яєчників рекомендована початкова доза Етиолу становить 910 мг/м². Етиол вводять один раз на добу увигляді 15-хвилинної внутрішньо венної інфузії за 30 хвилин до початку короткихінфузій хіміотерапевтичних препаратів.

Початкова доза Етиолу для зниження нефротоксичності, пов’язаної зприйомом цисплатини, корелює з дозою та схемою призначення останньої. При дозіцисплатини 100-120 мг/м² рекомендована початкова доза Етиолустановить 910 мг/м² , при дозі цисплатини від 60 до 100 мг/м² початкова доза Етиолу становить 740 мг/м². Етиол вводять у вигляді 15-хвилинноївнутрішньо венної інфузії за 30 хвилин до початку хіміотерапії.

Саме 15-хвилинна інфузія в дозі 740 – 910 мг/м² краще переноситься пацієнтами, ніж більш тривала. Тривалість інфузії менше 15 хвилинне досліджувалась.

При проведенні інфузій Етиолу слід постійно контролю вати артеріальний тиск. Введення Етиолу слід припинити, якщо систолічний тиск крові значно знижується порівняно з вихідними значеннями, що наведені в таблиці.

Значення зниження систолічного тиску крові, при яких необхідно припиняти інфузію Етиолу
Вихідні показники систолічного тиску крові до інфузії (мм рт. ст.)	<100	100-119	120-139	140-179	≥180
Значення зниження систолічного тиску крові під час інфузії Етиолу (мм рт. ст.)	20	25	30	40	50

Якщо протягом 5 хвилин тиск крові повертається до норми, а хворий не відчуває погіршення стану, інфузія Етиолу може бути поновлена до введення повної дози препарату. Якщо повна доза Етиолу не може бути введена, то при повторних інфузіях вона повинна становити на 20% менше (наприклад замість 910 мг/м² вводити 740 мг/м²).

Променева терапія. Перед введенням Етиол розчиняють як описано вище у 0,9% стерильному розчині натрію хлориду (до флакона по 500 мг аміфостинудодається 9,7 мл ізотонічного розчину, об’єм приготованого розчину 10 мл; дофлакона по 375 мг аміфостину додається 7,3 мл ізотонічного розчину, об’ємприготованого розчину 7,5 мл).

При призначенні для захисту від токсичності, пов’язаної з променевою терапією, рекомендована доза Етиолу становить 200 мг/м². Препарат вводять щоденно у вигляді 3-хвилинної внутрішньо венної інфузії, що починається за 15-30 хвилин до проведення стандартної фракційної променевої терапії. Артеріальний тиск необхідно вимірювати до та під час інфузії.

Побічна дія. Найбільш частими побічними реакціями Етиолу єнудота, блювання та транзиторна гіпотензія.

Повідомлялося про тимчасове зниження тиску крові, переважно за рахунок систолічного та, що трапляється рідше, діастолічного показників. В рандомізованому клінічному дослідженні при призначенні Етиолу в дозі 910 мг/м² пацієнтам, хворим на рак яєчників, до хіміотерапії, перші ознаки гіпотензії в середньому спостерігалися на 13 хвилині 15-хвилинної інфузії Етиолу з середньою тривалістю 5 хвилин. В деяких випадках інфузію препарату доводилось передчасно припиняти через значно виражене зниження систолічного тиску крові. В цих випадках тисккрові повертався до норми через 5-15 хвилин. Рідко повідомлялося про короткочасну втрату свідомості. Клінічні симптоми гіпотензії звичайно швидко зникали при внутрішньо венному введені рідини та при правильному положенні пацієнта. В поодиноких випадках, іноді під час чи після гіпотензії, повідомлялось про виникнення тахікардії, брадикардії, диспное, апное, гіпоксії, болю в грудях, ішемії міокарда, інфаркту міокарда, ниркової недостатності, судом, втрати свідомості, зупинки серця та дихання.

Повідомлялось про поодинокі випадки виникнення аритмій, таких як фібриляція/тріпотіння передсердь та суправентрикулярна тахікардія. В деяких випадках вони були асоційовані з гіпотензією чи з алергічними проявами.

Також рідко після призначення Етиолу спостерігалась транзиторнагіпертензія чи загострення персистуючої гіпертензії.

В рандомізованому клінічному дослідженні у пацієнтів, хворих на злоякісні пухлини голови та шиї, при призначенні Етиолу перед радіотерапією вдозі 200 мг/м² з наступною гідратацією, артеріальна гіпотензія (будь-якого ступеня) спостерігалася у 15% пацієнтів. У 3% пацієнтів артеріальнагіпотензія була 3 ступеня.

Нудота та/чи блювання спостерігаються часто. Аміфостин збільшував ризик виникнення легкої або помірно вираженої нудоти чи блювання в перший день проведення хіміотерапії. Однак аміфостин не збільшує частоти виникнення відстроченої нудоти/блювання при хіміотерапії з цисплатиною.

Серед інших описаних побічних ефектів, що виникали під час або післяінфузій Етиолу, були гіперемія/відчуття тепла, озноб/відчуття холоду, запаморочення, сонливість, гикавка та чхання, рідко – судоми.

Відомою фармакологічною дією Етиолу є зниження концентрації кальцію в сироватці крові. В рекомендованих дозах клінічно значимої гіпокальціємії не відзначалося. Однак спостерігались поодинокі випадки клінічно вираженоїгіпокальціємії у пацієнтів, які отримували багаторазові введення Етиолупротягом доби.

Повідомлялось про виникнення тяжких алергічних реакцій, пов’язаних із застосуванням Етиолу. В більшості випадків це були неспецифічні прояви, яківключали озноб, появу тремтіння, біль у грудях, висип на шкірі. Повідомлялосьпро поодинокі випадки анафілактоїдних реакцій, проявами яких були: диспное, гіпотензія, кропив’янка та дуже рідко зупинка серця. Інколи повідомлялось про відчуття стиснення в грудях, токсикодермію, бульозний та ексфоліативний дерматит.

Повідомлялось про тяжкі, іноді фатальні, шкірні реакції, включаючимультиформну еритему, поодинокі випадки синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу. Кількість повідомлень про виникнення серйозних шкірних реакцій у клінічних дослідженнях становила 4 випадки на 379пацієнтів при радіотерапії та 1 випадок на 1356 пацієнтів, що отримували хіміотерапію, при пост маркетинговому застосуванні – 6-9 випадків на 10 000пацієнтів, які отримували радіотерапію, та 0,8-1,0 випадків на 10 000 пацієнтів, які отримували хіміотерапію.

Більшість випадків серйозних шкірних реакцій спостерігалась у пацієнтів, які отримували Етиол як радіопротектор, та з’являлись після 10 абобільше днів прийому препарату.

Спостерігались поодинокі випадки виникнення гарячки під час або через декілька годин після інфузії.

Протипоказання. Етиол протипоказаний пацієнтам із відомоюгіперчутливістю до сполук аміно тіолу; пацієнтам з гіпотензією або в стані дегідратації. Протипоказаний під час вагітності та лактації.

В зв’язку з недостатністю клінічних даних Етиол не показаний для застосування у пацієнтів із порушенням функції печінки або нирок, дітям або дорослим старше за 70 років.

Передозування. Максимальна одноразова доза Етиолу, щозастосовувалась під час клінічних випробувань, становила 1300 мг/м². Про більш високі разові дози, що застосовувались у дорослих пацієнтів, неповідомлялось. На початку клінічних випробувань у дітей застосовували одноразові дози Етиолу до 2,7 г/м² без неочікуваних ефектів. Спостерігалось безпечне застосування багаторазових (що перевищували в 3 рази рекомендовані дози 740 – 910 мг/м²) інфузій Етиолу за 24-часовий період в умовах клінічних випробовувань. Повторні введення Етиолу (через 2 та 4години після першої інфузії) не викликали посилення або кумуляції побічних ефектів, особливо нудоти та блювання або гіпотензії. Найбільш ймовірним симптомом передозування Етиолу може бути гіпотензія, для корекції якої слід застосовувати інфузію ізотонічного сольового розчину та інші симптоматичні засоби.

Особливості застосування. Перед введенням препарату хворі повинні бути адекватно гідратовані, а під час інфузії слід перебувати у положенні лежачи. Але, незважаючи на адекватну гідратацію та правильне положення пацієнта, гіпотензія може виникнути під час або відразу після інфузії препарату. Тому при застосуванні аміфостину необхідно контролю вати тиск крові перед, під час тапісля інфузії. Якщо під час введення відбувається зниження тиску крові, хворого слід привести в положення Тренделенбурга (опущений головний кінець ліжка) таввести йому ізотонічний сольовий розчин, використовуючи іншу систему дляінфузій. Важливо, щоб період введення рекомендованих доз (740 – 910 мг/м²)Етиолу становив 15 хвилин, оскільки більш тривала інфузія препаратупов’язана з більшою частотою виникнення побічних ефектів. Для припинення або поновлення інфузії Етиолу слід керуватись довідковою таблицею, яку наведено урозділі “Спосіб застосування та дози”.

Слід проводити ретельний огляд шкіри пацієнтів перед кожним застосуванням Етиолу щодо виявлення таких станів:

будь-якого висипу на губах чи на слизових оболонках, появу якого неможна пояснити іншими причинами (наприклад радіаційним запаленням слизових,herpes simplex та ін.);

еритематозного, едематозного чи бульозного ураження долонь чи підошовта/чи інших шкірних реакцій на тулубі;

шкірних реакцій, асоційованих з гарячкою чи з іншими симптомами.

Шкірні реакції повинні бути ретельновід диференційовані від радіаційно-індукованих дерматитів та від шкірних реакцій, виникнення яких пов’язано з іншими причинами.

При появі шкірного висипу не в місці введення препарату або поза зоною радіаційного опромінення з невідомої причини, терапію Етиолом слід припинити. Рекомендована консультація дерматолога та біопсія шкіри для вирішення питання щодо походження реакції. Дерматологічні реакції слід лікувати симптоматично. Опираючись на медичну оцінку стану хворого та після відповідної консультації дерматолога клініцист може прийняти рішення про поновлення терапії Етиолом.

Не слід продовжувати терапію Етиолом при виникненні будь-яких шкірних реакцій, розцінених як мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона чи ексфоліативний дерматит, та при виникненні будь-яких шкірних реакцій, асоційованих із гарячкою чи з іншими загальними симптомами, які не можливо пояснити іншими причинами. Через ризик виникнення шкірних реакцій, персонал повинен уникати потрапляння препарату на шкіру числизові оболонки.

Дані щодо послідовного застосування Етиолу в режимах, що включають хіміотерапію цисплатиною чи алкілюючими цитостатичними препаратами (доза Етиолу 910 мг/м²) та радіотерапію (доза Етиолу 200 мг/м²), обмежені. Перед радіотерапією Етиол слід застосовувати в рекомендованій дозі (200 мг/м² на фракцію в 2 Гр) протягом 3 хвилин. Етиол не призначається, якщо при проведенні променевої терапії білявушні залози не підпадають під зону опромінення.

Рекомендується застосовувати проти блювотні (антиеметичні) препарати, включаючи внутрішньо венне введення 20 мг дексаметазону та антагоністів 5-НТ 3-рецепторів, безпосередньо перед та під час введення Етиолу, особливо при застосуванні високоеметогенної хіміотерапії, такої як цисплатина. Якщо Етиол призначається звисокоеметогенною хіміотерапією, слід уважно контролю вати водний баланс. При відповідних дозах Етиолу до променевої терапії (200 мг/м² на фракціюв 2 Гр) також рекомендовано профілактичне призначення антиеметичних засобів.

Якщо клінічно виправдано перед хіміотерапією, за 24 години до застосування Етиолу, антигіпертензивну терапію слід припинити. Слід приділяти особливу увагу при моні торуванні та підтриманні кров’яного тиску у цієї категорії хворих під час та після лікування, оскільки транзиторна гіпертензія чи загострення персистуючої гіпертензії може з’явитися внаслідоквнутрішньо венної гідратації, припинення прийому антигіпертензивних препаратів йз інших причин. Потребують особливої уваги і хворі, які отримують хіміо- або променеву терапію та Етиол на фоні прийому антигіпертензивних препаратів.

Незважаючи на те, що випадки гіпокальціємії дуже рідкісні, слід контролю вати рівень кальцію в сироватці крові хворих із ризиком її розвитку (наприклад при нефротичному синдромі). При необхідності можуть бути призначені препарати кальцію. У пацієнтів, які отримують препарати, що призводять догіпокальціємії, Етиол слід використовувати з обережністю.

Етиол слід застосовувати з обережністю при застосуванні пацієнтами препаратів, що можуть викликати судоми.

Немає відомостей щодо взаємодії Етиолу з іншими медикаментами при проведенні радіотерапії.

Недостатньо даних про застосування Етиолу як у дітей, так і у пацієнтів старше 70 років. Також не задокументоване застосування Етиолу у пацієнтів ізважким гепатитом або з порушенням функції нирок.

Слід ретельно контролю вати показники функцій нирок при застосуванні Етиолуу пацієнтів із факторами ризику виникнення ниркової недостатності, такими як блювання, дегідратація, виражена артеріальна гіпотензія, супутня нефротоксичнахіміотерапія, а також у осіб старше 60 років.

Так як Етиол застосовується в комбінації з лікарськими засобами, якімають власні канцерогенні властивості, спеціальних досліджень канцерогенностіЕтиолу не проводилось. Тест Еймса з Salmonella typhimurium не виявив мутагенних властивостей Етиолу.

Вагітність. В експериментах на щурах Етиол продемонстрував дозозалежнуембріо токсичність, але не тератогенний ефект при дозах, які перевищують 200мг/кг. Дослідження у вагітних жінок не проводились. Але Етиол застосовується в комбінації з лікуванням, яке має відому тератогенну дію, тому таку терапію неслід застосовувати у вагітних. Якщо вагітність настала під час лікування, пацієнтку слід попередити про потенційну загрозу для плоду.

Лактація. Невідомо, чи виділяється Етиол або його метаболіти з грудним молоком. Рекомендується припинити годування груддю до лікування Етиолом.

Фертильність. Дослідження на тваринах виявили двобічну дегенераціюгермінального епітелію яєчок та двобічну епідидимальну гіпоспермію. Потенційний ризик для людини не відомий.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Дані про взаємодію Етиолу з іншими лікарськими засобами обмежені. Швидке виведення аміфостину з плазми крові мінімізує ризик виникнення взаємодії з іншими медикаментами.

Проте особливу увагу слід приділити введенню Етиолу хворим, які застосовують протигіпертензивні препарати або інші лікарські засоби, що можуть потенціювати гіпотензію.

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при кімнатній температурі (не вище 25°С). Термін придатності – 3 роки. Не слід застосовувати препарат після закінчення терміну зберігання, зазначеного на упаковці. Источник

Приготований розчин може зберігатися протягом 6 годин при кімнатній температурі (не вище 25°С) або 24 години при зберіганні в холодильнику (2 -8°С).