ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЗИДОВУДИН
(ZIDOVUDINE)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: zidovudine;
3’-азидо-3’-деокситимідин;
основні фізико-хімічні властивості:
тверді желатинові капсули з кришечкою та корпусом білого кольору, щомістять порошок або гранули білого або білого з жовтуватим відтінком, або жовтуватого кольору;
склад: 1 капсула містить 100 мг або 250 мг зидовудину у перерахуванні на 100% безводну речовину;
допоміжні речовини: крохмаль картопляний, мікрокристалічна целюлоза, повідон, аеросил, магнію стеарат.
Форма випуску. Капсули.
Фармакотерапевтична група. Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.
Код АТС J05АF01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Зидовудин – противірусний препарат, конкурентний блокатор зворотної транскриптази. Селективно інгібує реплікацію вірусної ДНК.
Потрапляючи в клітину (як в інфіковану, так і в інтактну) за участю, відповідно, клітинних тимідинкінази, тимідилаткінази та неспецифічної кінази, фосфорилюється з утворенням моно-, ди- і три фосфатних сполук. Зидовудин-трифосфат є субстратом для зворотної транскриптази вірусу; опосередковує утворення вірусної ДНК на матриці зидовудинусної ДНК. Має структурну схожість з тимідином-три фосфатом, конкурує з ним за зв’язок з ферментом, вбудовується у провірус і блокує подальше нарощування ланцюга вірусної ДНК. Збільшує кількість Т 4 клітин, підвищує опірність організму інфекції.
Здатність Зидовудину інгібувати зворотну транскриптазу ВІЛ у 100 - 300разів вища, ніж здатність пригнічувати ДНК-полімер азу людини.
Дослідження in vitro показують, що потрійна комбінація аналогівнуклеозидів або двох аналогів нуклеозидів з інгібітором протеаз більш ефективна для пригнічення ВІЛ-індукованих цитопатичних ефектів, ніж один препарат або поєднання двох препаратів.
Фармакокінетика. Зидовудин добре абсорбується з травного тракту, йогобіодоступність становить 60 - 70 %. Максимальна концентрація в плазмі крові при пероральному застосуванні у дозі 5 мг/кг кожні чотири години становить 1,9мкг/л.
Час досягнення максимальної концентрації в сироватці крові – 0,5 - 1,5години. Препарат проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр; концентрація у спинномозковій рідині в середньому становить приблизно 24 % концентрації уплазмі. Проникає крізь плаценту, виявляється в амніотичній рідині та крові плода. З білками зв’язується 30 - 38 % препарату. У печінці відбуваєтьсякон’югація з глюкуроновою кислотою; основний метаболіт –5-глюкуронілазидотимідин, екскретується нирками і не виявляє противірусну активність. Виводиться Зидовудин нирками, у незміненому вигляді – 30 %, у виглядіглюкуронідів – 50 - 80 %.
Період напів виведення Зидовудину із сироватки крові у дорослих при нормальній функції нирок приблизно 1 година; при порушенні функції нирок (кліренс креатині ну <30 мл/хв) – 1,4-2,9 години. У дітей віком від двох тижнів до 13 років період напів виведення становить приблизно 1 - 1,8 години, віком до 14 років – приблизно 3 години, у новонароджених (матері якиходержували препарат) – приблизно 13 годин.
Зидовудин не кумулює. У хворих на цироз печінки і пацієнтів з печінковою недостатністю можлива кумуляція внаслідок зниження інтенсивностізв’язування з глюкуроновою кислотою; при нирковій недостатності можливе накопичення метаболітів (кон’югатів з глюкуроновою кислотою), що підвищує ризик прояву токсичної дії.
Показання для застосування. Ранні (із числом клітин Т4 менше 500/мм3) та пізні стадії ВІЛ-інфекції у дорослих і дітей (у вигляді моно терапії та в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами); профілактикатранс плацентарного ВІЛ-інфікування плоду.
Для профілактики ВІЛ-інфікування у осіб, які зазнають ризику зараження при професійному контакті з вірусом (уколи, порізи при роботі з ВІЛ-інфікованим матеріалом).
Спосіб застосування та дози. Терапію Зидовудином повинен починати спеціаліст, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.
Застосування у дорослих та підлітків старше 12 років: рекомендованою дозою Зидовудину в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами є 500 або 600 мг на добу у 2 або 3 прийоми.
Діти від 3 до 12 років: рекомендованою дозою є 360 - 480 мг/м2на добу, у 3 або 4 прийоми, в комбінації з іншими антиретровіруснимипрепаратами. При лікуванні або попередженні ВІЛ-асоційованих неврологічнихдисфункцій ефективність препарату в дозі, меншій 720 мг/м2 на добу (180 мг/м2 кожні 6 годин), невідома. Максимальна доза не повинна перевищувати 200 мг кожні 6 годин.
Попередження передачі ВІЛ-інфекції від матері до плоду: було встановлено, що ефективними є такі режими дозування Зидовудину: для вагітних жінок (вагітність понад 14 тижнів) рекомендована доза препарату 500 мг на добуперорально (100 мг 5 разів на добу) до початку пологів (під час пологів слід призначати препарат у лікарській формі для внутрішньо венного введення);
для вагітних жінок після 36 тижнів вагітності рекомендованою дозою є 300 мг 2 рази на добу до початку пологів, потім 300 мг препарату кожні 3 годинивід початку пологів до народження дитини.
Пацієнти з нирковою недостатністю: у хворих з тяжкою нирковою недостатністю відповідною дозою буде 300 - 400 мг на добу. Наступна корекція дози може знадобитись на підставі гематологічних показників або клінічної відповіді на лікування.
Гемодіаліз та перитонеальний діаліз не мають істотного впливу на виведення Зидовудину, але збільшують виведення глюкуроніду Зидовудину. Дляхворих з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають нагемодіалізі або перитонеальному діалізі, рекомендована доза 100 мг кожні 6 або 8 годин.
Пацієнти літнього віку: фармакокінетика Зидовудину у хворих віком старше 65 років не вивчалась, тому спеціальних рекомендацій немає. Проте ця група пацієнтів потребує особливої уваги, оскільки з віком погіршується функція нирокта змінюються гематологічні показники. Рекомендується відповідний контроль перед та під час застосування Зидовудину.
З профілактичною метою Зидовудин призначають у разі випадкового контакту з ВІЛ-інфікованою кров’ю (наприклад, при пораненні голкою), негайно, протягом 1 - 2 годин у комбінації з ламівудином. У випадках підвищеного ризику інфікування у схему необхідно включити інгібітор протеаз.
Рекомендується продовжувати антиретровірусну профілактику протягом чотирьох тижнів. Незважаючи на швидке призначення антиретровірусних препаратів, сероконверсія все ж можлива.
Побічна дія. Характер побічної дії Зидовудину у дітей та дорослих подібний.
Побічні ефекти, що спостерігаються при лікуванні препаратом, можуть бути як проявом моно терапії, так і сукупної дії інших лікарських препаратів, що застосовуються разом із Зидовудином. Тому взаємозв’язок між цими ефектами і застосуванням Зидовудину важко оцінити, особливо в ускладнених випадках, характерних для розвинутої стадії ВІЛ-хвороби. Виправданим буде зменшення дозиабо припинення прийому Зидовудину для усунення таких побічних ефектів:
Серцево-судинні: кардіоміопатія.
Гастроентерологічні: нудота, блювання, пігментація слизової оболонки рота, біль у животі, диспепсія, анорексія, діарея, метеоризм.
Гематологічні: анемія (що може вимагати гемотрансфузії), нейтропенія та лейкопенія.
Це трапляється частіше при застосуванні високих доз (1200 - 1500 мг надобу) і у пацієнтів з розвинутою стадією ВІЛ-інфекції (особливо при низькому резерві кісткового мозку до початку лікування), зокрема у пацієнтів з кількістюCD4+ клітин, меншою за 100/мм3. У цьому випадку можуть бути необхідними зменшення дози або припинення терапії Зидовудином. Нейтропеніязустрічається частіше у пацієнтів, у яких на початку терапії Зидовудином був знижений рівень нейтрофілів, гемоглобіну та вітаміну В12 у плазмі. Тромбоцит опенія, панцитопенія з гіпоплазією кісткового мозку.
Печінка/підшлункова залоза: печінкові дисфункції, такі, як тяжкагепатомегалія із стеатозом, підвищення рівня печінкових ферментів та білірубіну, панкреатит.
Метаболічні та ендокринні: лактоацидоз без гіпоксемії.
Скелетно-м’язові: міалгії, міопатії.
Неврологічні/психічні: головний біль, запаморочення, безсоння, парестезія, сонливість, конвульсії, тривога, депресія.
Респіраторні: задишка, кашель.
Шкіра: пігментація нігтів та шкіри, висипання, кропив’янка, свербіж, пітливість.
Інші: часте сечовиділення, зміни смаку, гарячка, нездужання, генералізований біль, озноб, біль у грудях, грипоподібний синдром, гінекомастія, астенія.
Частота нудоти та інших побічних ефектів, що часто виникають, з часом зменшується після перших тижнів лікування Зидовудином.
Побічні ефекти при попередженні метеринсько-ембріональної передачі: Зидовудин у рекомендованих дозах добре переноситься вагітними жінками.
Протипоказання. Підвищена чутливість до Зидовудину або до окремих компонентів препарату.
Зидовудин протипоказаний пацієнтам з аномально низькою кількістюнейтрофілів (менше 0,75 х 109/л) або аномально низьким рівнем гемоглобіну (менше 75 г/л).
Передозування. Симптоми передозування: посилення проявів побічної дії.
Лікування: промивання шлунка, призначення активованого вугілля, симптоматична терапія.
Гемодіаліз та перитонеальний діаліз мають обмежений ефект на виведенняЗидовудину, але прискорюють виведення його глюкуронідного метаболіту.
Особливості застосування. Вагітним терміном до 14 місяців Зидовудин можна застосовувати лише тоді, коли потенційна користь для матері переважає можливий ризик для плода.
Базуючись на даних експериментальних досліджень канцерогенності та мутагенності препарату, ризик канцерогенезу в людини не може бути виключений.
Після призначення одноразової дози Зидовудину 200 мг ВІЛ-інфікованим жінкам середня концентрація препарату в грудному молоці та сироватці крові була приблизно однаковою. Враховуючи, що препарат та вірус проникають у грудне молоко, матерям, що приймають Зидовудин, не рекомендується годувати груддю для запобігання інфікування немовляти через молоко.
Даних про вплив Зидовудину на жіночу фертильність немає. Встановлено, що Зидовудин не впливає на кількість, морфологію та рухливість сперматозоїдів у чоловіків.
Обережно призначають препарат пацієнтам, які займаються потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної уваги, швидкості рухових та психічних реакцій.
Лікування не здатне попередити передачу ВІЛ іншим особам при сексуальному контакті або контакті із зараженою кров’ю, тому потрібно застосовувати відповідні заходи безпеки.
Зидовудин не виліковує ВІЛ-інфекцію і у пацієнта залишається ризик розвитку хвороб, пов’язаних з пригніченням імунітету, включаючи опортуністичні інфекції та новоутворення. Хоча встановлено, що ризик розвитку опортуністичних інфекцій зменшується, даних про розвиток пухлин, включаючи лімфоми, недостатньо. За даними лікування пацієнтів з розвинутою стадією ВІЛ-хвороби, ризик розвитку лімфоми у них такий же, як і у пацієнтів, що не лікувалисьЗидовудином. Немає даних щодо ризику розвитку лімфоми у пацієнтів з початковою стадією ВІЛ-хвороби, що тривало лікувались препаратом.
Вагітні жінки, які вирішують питання про лікування Зидовудином з метою попередження передачі ВІЛ до дитини, повинні знати, що у деяких випадках, незважаючи на лікування, передача ВІЛ може відбутись.
Слід ретельно контролю вати гематологічні показники. При розвинутій стадії ВІЛ-хвороби рекомендується аналіз крові робити не менше 1 разу на 2тижні протягом перших 3 місяців лікування і не менше 1 разу на місяць у подальшому. У пацієнтів з ранніми стадіями ВІЛ-хвороби (коли резерв кісткового мозку ще задовільний) гематологічні побічні ефекти виникають не часто. Залежно від клінічного стану пацієнта аналіз крові проводиться рідше, наприклад, кожні 1 - 3 місяці.
При зниженні рівня гемоглобіну в межах від 75 г/л до 90 г/л або кількості нейтрофілів у межах від 0,75х 109/л до 1,0х 109/лможе бути необхідним зменшення дози до появи ознак відновлення кісткового мозку; інший спосіб прискорити відновлення – коротка (2 - 4 тижні) перерва у лікуванні препаратом. Відновлення кісткового мозку відбувається, звичайно, вмежах 2 тижнів, після чого можна знову почати терапію Зидовудином у зменшених дозах. У разі значної анемії зменшення дози Зидовудину не виключає необхідностігемотрансфузії.
Випадки розвитку лактоацидозу та тяжкої гепатомегалії зі стеатозом, включаючи летальні випадки, спостерігались при лікуванні ВІЛ-інфекції аналогамиантиретровірусних нуклеозидів самостійно або в комбінації, включаючи Зидовудин. Більшість цих випадків спостерігалась у жінок.
У хворих із захворюваннями печінки, що протікають із функціональною недостатністю, лікування необхідно проводити з корекцією дози Зидовудину через зниження ступеня глюкуронізування препарату.
У випадках, коли неможливо контролю вати рівень Зидовудину в плазмі крові, необхідно стежити за ймовірними побічними реакціями і тільки вониз’являться – коригувати дозу.
Обережно призначають препарат кожному пацієнту, але особливо – хворим з факторами ризику розвитку захворювань печінки. При появі клінічних або лабораторних ознак розвитку лактоацидозу (надмірного рівня молочної кислоти вкрові) або гепатотоксичності лікування Зидовудином слід припинити.
Оскільки деякі хворі, які отримували Зидовудин, можуть страждати від опортуністичних інфекцій, може бути доцільним профілактичне призначення антимікробних препаратів.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Зидовудин елімінується головним чином шляхом кон’югації в печінці до неактивного глюкуронідного метаболіту. Активні речовини, що також елімінуються шляхом печінкового метаболізму, особливо черезглюкуронізацію, потенційно можуть затримувати метаболізм Зидовудину. Деякі активні речовини, серед яких ацетил саліцилова кислота, кодеїн, морфін, метадон, індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат, дапсон та ізопринозин (перелік не обмежується лише цими препаратами), можуть впливати на метаболізм Зидовудину шляхом конкурентного пригніченняглюкуронізації або прямого пригнічення печінкового мікросомального метаболізму. Тому потрібно мати на увазі можливість взаємодії при призначенні цих препаратів, особливо для тривалого лікування у комбінації з Зидовудином.
Взаємодії, описані нижче, не є вичерпними, але представляють класи лікарських препаратів, при призначенні яких слід дотримуватись обережності.
Ламівудин: помірне збільшення Сmax (28 %) Зидовудину спостерігається при одночасному застосуванні, однак загальна концентрація (AUC) істотно не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.
Фенітоїн: повідомлялось про низький рівень фенітоїну в крові деяких хворих, які отримували Зидовудин. При одночасному застосуванні обох препараті вслід ретельно контролю вати рівень фенітоїну.
Пробенецид: за обмеженими даними пробенецид збільшує середній періоднапів виведення та площу під кривою концентрація/час для Зидовудину шляхом зменшення глюкуронізації. Ниркова екскреція глюкуроніду (можливо і самогоЗидовудину) зменшується в присутності пробенециду.
Рибавірин: in vitro рибавірин є антагоністом антивірусної активностіЗидовудину, тому слід уникати їх одночасного призначення.
Рифампіцин: за обмеженими даними спільне застосування Зидовудину тарифампіцину зменшує AUC Зидовудину на 34 - 48 %, проте клінічне значення цього явища невідоме.
Ставудин: Зидовудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилюванняставудину при одночасному призначенні обох лікарських препаратів. Тому ставу динне рекомендується поєднувати із Зидовудином.
Спільне застосування, особливо в гострих випадках, з потенційнонефро токсичними або мієлосупресивними препаратами (наприклад, системнимпентамідином, дапсоном, піриметаміном, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловіром, інтерфероном, вінкристином, вінбластином тадоксорубіцином) також може збільшувати ризик побічної дії Зидовудину. Якщо спільне застосування цих лікарських препаратів є необхідним, слід ретельно контролю вати функцію нирок та гематологічні показники, у разі необхідності зменшувати дозу одного або декількох препаратів.
Умови та термін зберігання. Зберігають в оригінальній упаковці в недоступному для дітей місці, при температурі від 15 оС до 25 оС. Источник
Термін придатності – 2 роки.