ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату
ГРАСАЛЬВА (GRASALVA)
Загальна характеристика:
міжнародна назва: filgrastim;
основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин без механічних включень;
склад: 1 мл розчину містить 30 млн. МО (300 мкг) філграстиму;
допоміжні речовини: кислота оцтова, натрію гідроксид, сорбітол, полісорбат 80, вода для ін’єкцій.
Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.
Фармакотерапевтична група. Колонієстимулюючі фактори. Код АТХ: L03АА 02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Активною речовиною препарату єфілграстим — рекомбінантний людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ). Філграстим має таку саму біологічну активність, як і ендогенний людський Г-КСФ, і від останнього відрізняється лише тим, що являє собоюнеглікозильований білок з додатковим N-кінцевим залишком метіоніну. Філграстим, який одержують за технологією рекомбінантної ДНК, виділяють з клітин бактеріїEsherichia coli, до складу генетичного апарату яких введено ген, кодуючий білокГ-КСФ.
Людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) — глікопротеїн, який регулює утворення функціонально активнихнейтрофілів та їхній вихід у кров з кісткового мозку. Філграстим, який має активність Г-КСФ, значно збільшує кількість нейтрофілів в периферичній кровівже в перші 24 год після введення з невеликим збільшенням кількості моноцитів. У деяких хворих з тяжкою хронічною нейтропенією філграстим може також спричинити незначне збільшення кількості циркулюючих еозинофілів і базофілів у порівнянні з початковим рівнем, хоча у частини цих хворих еозинофілі я та базофілія можуть спостерігатися ще до призначення препарату.
В інтервалі рекомендованих доз філграстимуспостерігається дозозалежне збільшення кількості нейтрофілів з нормальною або підвищеною хемотаксичною та фагоцитарною активністю. Після закінчення лікування кількість нейтрофілів у периферичній крові зменшується на 50% протягом 1–2 дніві повертається до нормального рівня протягом наступних 1–7 днів.
Філграстим значно зменшує частоту, тяжкість і тривалість нейтропенії і фебрильної нейтропенії після цитотоксичної хіміотерапії.
Філграстим значно скорочує тривалість фебрильноїнейтропенії, тривалість антибіотико терапії та госпіталізації після індукційної хіміотерапії при гострому мієлолейкозі, а також після мієлоаблативної терапії з наступною трансплантацією кісткового мозку, не впливаючи на частоту гарячки та інфекційних ускладнень і не зменшуючи тривалості гарячкового періоду у пацієнтів після мієлоаблативної терапії з наступною трансплантацією кісткового мозку.
Застосування філграстиму як самостійно, так і після хіміотерапії мобілізує вихід гемопоетичних стовбурових клітин до периферичногокровотоку. Ауто логічну або алогенну трансплантацію периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) можна проводити після високодозового лікуванняцитостатиками або замість трансплантації кісткового мозку, або як доповнення донеї. Трансплантація ПСКК прискорює відновлення кровотворення, зменшуючи небезпеку геморагічних ускладнень і потребу в переливанні тромбоцитарної маси.
Застосування філграстиму у реципієнтів мобілізованихалогенних ПСКК призводить до швидшої нормалізації гематологічних показників у порівнянні з трансплантацією алогенного кісткового мозку. Відновлюється нормальна кількість тромбоцитів та усувається необхідність контролютромбоцит опенії.
Призначення здоровим донорам філграстиму по 10мкг/кг маси тіла/добу підшкірно щоденно протягом 4–5 днів звичайно дозволяє при проведенні двох лейкаферезів одержати кількість ПСКК, яка дорівнює або перевищує 4х 106 CD34+-клітин/кг маси тіла реципієнта.
У дітей та дорослих з тяжкою хронічною нейтропенією (уродженою, періодичною або ідіопатичною) філграстим стабільно збільшує кількість нейтрофілів у периферичній крові, зменшує частоту інфекцій іпов’язаних з ними ускладнень.
Призначення філграстиму пацієнтам з ВІЛ-інфекцією дозволяє підтримувати нормальний рівень нейтрофілів, що сприяє планомірному проведенню противірусної та/або мієлосупресивної терапії. Не відзначено ознак збільшення реплікації ВІЛ при лікування філграстимом.
Як і інші гемопоетичні фактори росту, філграстимстимулює in vitro проліферацію ендотеліальних клітин людини.
Фармакокінетика. Як при підшкірному, так і при внутрішньо венному введенні препарату елімінація філграстиму відбувається за правилами кінетики 1-го порядку. Середнє значення періоду напів виведенняфілграстиму з сироватки крові становить близько 3,5 год, кліренс дорівнює 0,6мл/хв/кг. При тривалому застосуванні філграстиму до 28 днів після ауто логічноїтрансплантації кісткового мозку не спостерігалося ознак кумуляції і збільшення періоду напів виведення.
При внутрішньо венному і підшкірному введенніфілграстиму спостерігається позитивна лінійна залежність між дозою та концентрацією в сироватці крові. Після підшкірного введення терапевтичних дозфілграстиму його концентрація в сироватці крові перевищує 10 нг/мл протягом 8–16 год. Об’єм розподілу становить близько 150 мл/кг.
Показання для застосування.
Скорочення тривалості нейтропенії і зменшення частоти фебрильної нейтропенії у хворих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісних захворювань (за винятком хронічного мієлолейкозу імієлодиспластичного синдрому).
Скорочення тривалості нейтропенії у хворих, що отримують мієлоаблативну терапію з наступною трансплантацією кісткового мозку.
Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові у пацієнтів.
Довготривала терапія для збільшення кількості нейтрофілів і зменшення частоти і тривалості інфекційних ускладнень у дітей і дорослих з тяжкою хронічною уродженою, періодичною або ідіопатичною нейтропенією (абсолютна кількість нейтрофільнихгранулоцитів <=0,5х 109/л) та тяжкими або рецидивуючими інфекція мив анамнезі.
Зменшення ризику бактеріальних інфекцій при стійкійнейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів <=1,0х 109/л) у пацієнтів з розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції у разі неефективності інших засобів контролю нейтропенії.
Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) у здорових донорів для алогенної трансплантації ПСКК.
Спосіб застосування та дози.
Грасальваможе вводитися шляхом підшкірної ін’єкції, підшкірної або внутрішньо венної інфузії. Спосіб розведення препарату для інфузій описано нижче.
Підшкірне введення, залежно від показань, може здійснюватись у нерозбавленому або розбавленому вигляді.
Внутрішньо веннопрепарат можна вводити лише в розбавленому вигляді!
Хворі, які одержують цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісних захворювань
Рекомендована доза — 0,5 млн. МО (5 мкг)/кг маси тіла 1 раз на добу. Першу дозу слід вводитине раніше, ніж через 24 год після закінчення курсу цитотоксичної хіміотерапії. Грасальву можна вводити шляхом щоденних підшкірних ін’єкцій або щоденних коротких (30-хвилинних) внутрішньо венних інфузій на 5% розчині глюкози (див.“Вказівки із застосування”). Більш бажаним є підшкірний шлях введення, оскільки при внутрішньо венному введенні дія філграстиму може скорочуватися.
Грасальвувводять щоденно до тих пір, поки кількість нейтрофілів після очікуваного зниження не перевищить очікуваний мінімум (надір) і не досягне діапазону нормальних значень. У хворих, які одержують цитотоксичну хіміотерапію з приводу солідних пухлин, лімфом і лімфолейкозу, тривалість терапії становить до 14днів. Після індукційної та консолідаційної терапії гострого мієлолейкозу тривалість застосування Грасальви може збільшитися до 38 днів. Тривалість лікування Гра сальвою знаходиться в залежності від типу, доз і застосовуваної схеми цитотоксичної хіміотерапії.
Звичайно минуще збільшення кількості нейтрофілів спостерігається через 1–2 дні після початку лікування філграстимом. Для досягнення стабільного терапевтичного ефекту необхідно продовжувати терапію Гра сальвою до тих пір, поки кількістьнейтрофілів не перевищить очікуваний мінімум (надір) і не досягне нормального рівня. Не рекомендується відміняти лікування передчасно, до переходу кількостінейтрофілів через надір.
Хворі, які одержують мієлоаблативну терапію з наступною трансплантацією кісткового мозку
Початкова доза — 1 млн. МО (10 мкг)/кг маси тіла на добу — призначається у вигляді 30-хвилинної або безперервної 24-годинної внутрішньо венної інфузії або безперервної 24-годинної підшкірної інфузії. Для внутрішньо венної та підшкірної інфузії Грасальву розводять 20 мг 5% розчину глюкози (див. “Вказівки із застосування”).
Першудозу Грасальви слід вводити не раніше, ніж через 24 год після проведення хіміотерапії і не пізніше, ніж через 24 год після трансплантації кісткового мозку.
Післятого, як пройде момент максимального зниження кількості нейтрофілів, добова доза коригується залежно від динаміки вмісту нейтрофілів таким чином:
| Кількість нейтрофілів
| Доза філграстиму
|
| Більше 1,0х 109/л протягом 3-х днів поспіль
| Зменшують до 0,5 млн. МО (5 мкг)/кг/добу
|
| Більше 1,0х 109/л протягом наступних 3-х днів поспіль
| Філграстим відміняють
|
| Якщо під час лікування абсолютна кількість нейтрофілів знижується до рівня менше 1,0х 1010/л, дозу препарату збільшують знову відповідно до вищенаведеної схеми.
|
Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) у пацієнтів, які одержують мієлосупресивну абомієлоаблативну терапію з наступною ауто логічною трансфузією ПСКК
Для мобілізації периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК), яка проводиться як самостійна терапія, — 1 млн. МО (10 мкг/кг на добу у вигляді безперервної 24-годинної підшкірної інфузії або шляхом підшкірної ін’єкції 1 раз на добу протягом 5–7 днів поспіль. Для інфузії Грасальву розводять 20 мл 5% розчину глюкози (див. “Вказівки із застосування”). Звичайно досить одного або двохлейкаферезів на 5-й або 6-й день. У разі додаткового лейкаферезу призначенняГрасальви в тій же дозі необхідно продовжувати до завершую чого лейкаферезу.
Для мобілізації ПСКК після мієлосупресивної хіміотерапії — 0,5 млн. МО (5 мкг)/кгна добу шляхом щоденних підшкірних ін’єкцій, починаючи з першого дня після завершення хіміотерапії і до тих пір, поки кількість нейтрофілів не перейде через очікуваний мінімум і не досягне нормальних значень. Лейкаферез слід проводити протягом періоду зростання кількості нейтрофілів з <0,5х 109/лдо >5,0х 109/л. Хворим, які не одержували інтенсивної хіміотерапії, буває досить одного лейкаферезу. В окремих випадках рекомендується проводити додаткові лейкаферези.
Хворі з тяжкою хронічною нейтропенією (ТХН)
При уродженій нейтропенії Грасальва призначається в початковій дозі 1,2 млн. МО (12мкг)/кг на добу шляхом підшкірної ін’єкцій одноразово або шляхом кількох введень.
Приідіопатичній або періодичній нейтропенії призначається початкова доза 0,5 млн. МО (5 мкг)/кг/добу підшкірно одноразово або шляхом кількох введень.
Корекція дози: Грасальву вводять щоденно до стабільного перевищення кількостінейтрофілів 1,5х 109/л. Після досягнення терапевтичного ефекту визначають мінімальну ефективну дозу для підтримання цього рівня. Для підтримання необхідної кількості нейтрофілів потрібне тривале щоденне введення препарату. Через 1–2 тижні лікування початкову дозу можна подвоїти або наполовину зменшити, залежно від ефекту терапії. Далі кожні 1–2 тижні проводять індивідуальну корекцію дози для підтримання середньої кількості нейтрофілів в діапазоні від 1,5х 109/л до 10х 109/л. У хворих з тяжкими інфекціями можна застосувати схему з більш швидким збільшенням дози. Безпека застосування філграстиму при тривалому лікуванні хворих з ТХН дозами, вищими за 2,4 млн. МО (24 мкг)/кг на добу, не встановлена.
Пацієнти зВІЛ-інфекцією
Длявідновлення кількості нейтрофілів
Початкова доза - 0,1 млн. МО (1 мкг)/кг на добу щоденно шляхом одноразової підшкірної ін’єкції, із збільшенням дози максимально до 0,4 млн. МО (4 мкг)/кг/добу - до нормалізації кількості нейтрофілів (більше 2,0х 109/л).
Для підтримання нормальної кількості нейтрофілів
По закінченні нейтропенії визначають мінімальну ефективну дозу препарату для підтримання нормальної кількості нейтрофілів. Рекомендується починати з введення 30 млн. МО (300 мкг) (незалежно від маси тіла) підшкірно через день. Необхідно підтримувати кількість нейтрофілів більше 2,0х 109/л, тому в подальшому може бути потрібна індивідуальна корекція дози залежно від рівнянейтрофілів у пацієнта. Звичайно цю дозу достатньо вводити 3 рази на тиждень, іноді для підтримання кількості нейтрофілів >2,0х 109/л потрібне тривале призначення препарату.
Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) у здорових донорів для алогенноїтрансплантації ПСКК
Рекомендована доза - 1 млн. МО (10 мкг)/кг на добу шляхом 24-годинної підшкірної інфузії (див. “Вказівки із застосування”) або підшкірної ін’єкції 1 раз на добу протягом 4–5 днів поспіль. Лейкаферез проводять з 5-го дня і при необхідності до 6-го дня з метою одержання 4х 106 CD34+-клітин/кг маси тіла реципієнта.
Данихз безпеки та ефективності застосування філграстиму у донорів віком молодше 16 істарше 60 років немає.
Особливі вказівкиз дозування
Діти: Грасальва застосовується у хворих з ТХН та онкологічними захворюваннями в тихже дозах, що і у дорослих, які одержують мієлосупресивну цитотоксичну терапію.
Літні пацієнти: спеціальних рекомендацій для таких хворих не встановлено внаслідок недостатньої кількості досліджень.
Вказівки із застосування
Грасальвурозводять лише 5% розчином глюкози (декстрози). Не допускається розведення 0,9% розчином натрію хлориду.
Препарат після розведення може адсорбуватися склом і пластмасами.
ЯкщоГрасальва розводиться до концентрації менше 1,5 млн. МО (15 мкг) в 1 мл, для запобігання адсорбції необхідно додавати сироватковий альбумін людини в такій кількості, щоб кінцева концентрація альбуміну становила 2 мг/мл. Наприклад, при розведенні загальної дози Грасальви менше 30 млн. МО (300 мкг) до кінцевого об’єму розчину 20 мл слід додати 0,2 мл 20%-ного водного розчину альбуміну. Неможна розводити Грасальву до концентрації менше 0,2 млн. МО (2 мкг)/мл.
Належним чином розведена 5% розчином глюкози або 5% розчином глюкози з альбуміномГрасальва сумісна зі склом та рядом пластмас, у тому числі з полівінілхлоридом (ПВХ), поліолефіном (сополімер поліпропілену та поліетилену) і поліпропіленом.
Розведений розчин Грасальви може зберігатися при температурі від 2°С до 8°С не більше 24год.
Після використання шприц із залишком розчину знищують.
Слід вводити препарат щоденно в один і той же час. Для уникнення болю краще за все щоденно міняти місце введення.
Побічна дія.
В онкологічних хворих.
Лікуванняфілграстимом в рекомендованих дозах часто супроводжується болем в кістках ім’язах. Як правило, він буває слабким або помірним (10%), однак іноді сильним (3%) і в більшості випадків усувається звичайними аналгетиками. Рідше побічні явища включають розлади сечовипускання (головним чином слабку або помірну дизурію).
Заданими рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних досліджень філграстим не збільшував частоти побічних реакцій на цитотоксичну хіміотерапію. Небажані явища, що з однаковою частотою відмічалися у хворих, які одержувалифілграстим/хіміотерапію та плацебо/хіміотерапію, включали нудоту, блювання, алопецію, діарею, загальну слабкість, анорексію, запалення слизових оболонок, головний біль, кашель, шкірні висипи, біль в грудній клітці, біль у горлі, запори та неспецифічні болі (без вказання діагнозу).
При лікуванні філграстимом в рекомендованих дозах спостерігалося оборотне, дозозалежне і звичайно слабке або помірне підвищення концентрацій лактатдегідрогенази, лужної фосфатази, сечової кислоти та g-глутарилтрансфер ази в сироватці, відповідно, у 50%, 35%, 25% і 10% хворих.
Зрідка можливе минуще зниження артеріального тиску, яке не потребує лікування.
Інодіу хворих, які одержують високодозову хіміотерапію з наступною ауто логічноютрансплантацією кісткового мозку, відзначалися судинні порушення, наприклад, вено-оклюзійна хвороба і порушення водного обміну. Їхній зв’язок із застосуванням філграстиму встановлено не було.
В поодиноких випадках у хворих, які одержували філграстим, спостерігався шкірний васкуліт, механізм якого не з’ясовано.
Відзначалися випадки синдрому Світа (гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз). У цих випадках зв’язок із застосуванням філграстиму невідомий, оскільки значна їхчастина відносилася до хворих на лейкоз, а синдром Світа є характерним дляцього захворювання.
Вокремих випадках спостерігалося загострення ревматоїдного артриту.
Удеяких хворих відмічено утворення інфільтратів в легенях, які призводили до розвитку легеневої недостатності або респіраторного дистрес-синдрому дорослих, що може призвести до смерті пацієнта.
Описані поодинокі випадки виникнення симптомів, які вказують на реакції алергічного типу, при цьому близько половини з них були пов’язані з введенням першої дози. Таких реакцій було більше після внутрішньо венного застосування препарату. Іноді відновлення лікування супроводжувалося рецидивом симптомів.
Ухворих з ТХН
Найбільш частою побічною реакцією, яку приписують філграстиму, є біль в кістках, іноді разом з м’язовим болем.
Інші побічні явища включають збільшення селезінки, яке у невеликої кількості хворих може прогресувати, а також тромбоцит опенію.
Описані головний біль та діарея незабаром після початку лікування філграстимом менше, ніж у 10% хворих, приблизно з такою ж частотою відзначені анемія та носові кровотечі після тривалого лікування.
Спостерігалося минуще і клінічно безсимптомне збільшення сироваткових концентрацій сечової кислоти, лактатдегідрогенази і лужної фосфатази, а також минуще помірне зниження концентрації глюкози в крові після їди.
Побічні явища, пов’язані з лікуванням філграстимом, які відзначалися менше, ніж у 2% хворих з ТХН, включали реакції в місці ін’єкції, головний біль, збільшення печінки, біль в суглобах, алопецію, остеопороз і шкірні висипи. При тривалій терапії у 2% хворих з ТХН спостерігали шкірний васкуліт, а дуже рідко - протеїнурію та/або гематурію.
Частота вищезгаданих симптомів у деяких хворих з ТХН з часом знижувалася.
УВІЛ-інфікованих
Клінічними дослідженнями встановлено, що найбільш розповсюдженою небажаною реакцією, якуможна віднести на рахунок філграстиму, є біль в кістках і м’язах, як правило, слабкий або помірний. Частота симптомів приблизно така ж, як в онкологічних хворих.
Менше, ніж у 3% пацієнтів, які одержують лікування філграстимом, відзначається невелике або середнє збільшення селезінки із сприятливим клінічним перебігом; гіперспленізма, як і спленектомії, не було ні у кого з хворих. Оскільки при ВІЛ-інфекції та СНІДі селезінка звичайно буває збільшена, зв’язок цього явища з прийомомфілграстиму лишається нез’ясованим.
Уздорових донорів при мобілізації периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК)
Уздорових донорів ПСКК небажані реакції на філграстим найчастіше виявлялися слабким або помірно вираженим болем у кістках і м’язах. У 41% донорів спостерігався лейкоцитоз (більше 50х 109/л), а у 35% — після введенняфілграстиму та проведення лейкаферезу виявлялася минуща тромбоцит опенія (кількість тромбоцитів менше 100х 109/л).
Вокремих здорових донорів спостерігалося клінічно безсимптомне збільшення концентрацій лужної фосфатази, лактатдегідрогенази, аспартат-амінотрансфер азита сечової кислоти.
Вокремих випадках виявлялися симптоми загострення артриту, дуже рідко - тяжкі алергічні реакції.
Вважають, що головний біль, який спостерігався у донорів з ПСКК, пов’язаний з введеннямфілграстиму.
В поодиноких випадках у здорових донорів ПСКК, які одержували гранулоцитарнийколонієстимулюючий фактор, відбувався розрив селезінки.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до філграстиму або інших компонентів препарату.
Хронічний мієлолейкоз та мієлодиспластичний синдром (див. “Особливі вказівки та заходи безпеки”).
Тяжка уроджена нейтропенія (синдром Костмана) з цитогенетичними порушеннями (див.“Особливі вказівки і заходи безпеки”).
Лактація.
Передозування. Дію Грасальви при передозуванні не встановлено. Після відміни препарату кількість циркулюючихнейтрофілів звичайно спочатку знижується і потім повертається до норми.
Особливості застосування.
ЛікуванняГра сальвою повинно проводитися лише у співробітництві з онкологічним центром, де є спеціалісти з досвідом лікування філграстимом хворих на гематологічні захворювання, і за наявності необхідних діагностичних можливостей.
Процедури мобілізації та аферезу клітин повинні проводитися у співробітництві з онкологічним або гематологічним центром, де є спеціалісти з достатнім досвідом роботи в цій галузі і можливості адекватного моніторингу клітин-попередниківгемопоезу.
Ріст злоякісних клітин
Філграстимможе спричиняти ріст мієлоїдних клітин in vitro. Аналогічні ефекти можуть спостерігатися in vitro і для деяких не мієлоїдних клітин.
Безпеката ефективність застосування філграстиму у хворих з мієлодиспластичнимсиндромом і хронічним мієлолейкозом не встановлені, тому при цих захворюванняхГрасальву призначати не можна. Особлива увага повинна звертатися на диференційну діагностику поміж бластним кризом хронічного мієлолейкозу тагострим мієлолейкозом.
Безпеката ефективність застосування філграстиму у хворих з вторинним гострим мієлолейкозом досліджені недостатньо, тому призначати їм Грасальву слід з обережністю.
Невстановлені безпека та ефективність застосування філграстиму при de novoгострому мієлолейкозі у хворих молодше 55 років у разі прогностично сприятливихцитогенетичних факторів ( t(8;21), t(15;17) та inv(16) ).
Інші заходи безпеки
Хворимз супутніми кістковою патологією та остеопорозом, які одержують безперервне лікуванняГра сальвою протягом більше 6 місяців, показаний контроль щільності кісткової речовини.
Ухворих з порушеннями функції нирок або печінки корекція дози не потрібна.
При лікуванні філграстимом можливий розвиток респіраторного дистрес-синдрому дорослих (РДСД), першими ознаками якого можуть бути кашель, гарячка та задишка, також можливі утворення в легенях інфільтратів, які виявляються рентгенологічно, ірозлад функції дихання. У цьому випадку слід відмінити Грасальву і призначити необхідне лікування.
Особливі заходи безпеки у хворих на рак
Лейкоцитоз
Ухворих, які одержують хіміотерапію цито токсичними засобами.
Враховуючи можливий ризик, пов’язаний з високим лейкоцитозом, під час лікування Гра сальвоюпотрібно регулярно контролю вати кількість лейкоцитів. У перші 2–3 дні лікування рекомендується щоденно визначати кількість нейтрофілів, потім протягом двох перших тижнів терапії — не рідше 2 разів на тиждень, і під час підтримуючого лікування — щонайменше 1 раз на тиждень або через тиждень. Якщо кількість лейкоцитів після проходженя очікуваного мінімуму перевищить 50х 109/л, лікування Гра сальвою слід негайно відмінити. Однак, якщо філграстимзастосовується для мобілізації ПСКК, препарат відміняють або знижують дозу при перевищенні кількості лейкоцитів 70х 109/л.
Ризик, пов’язаний з високодозовою хіміотерапією
Особливу обережність слід виявляти при лікуванні хворих, які одержують високодозовухіміотерапію, оскільки в цих випадках результативність лікування невстановлена, в той час як підвищені дози хіміопрепаратів виявляли більш виражену токсичність, призводячи до розвитку серцевих, легеневих, неврологічних і дерматологічних реакцій.
Моно терапіяфілграстимом не запобігає тромбоцит опенії та анемії, зумовлениммієлосупресивною хіміотерапією. Внаслідок можливості застосування більш високих доз хіміопрепаратів (наприклад, повні дози відповідно до схем) хворий може піддаватися більш високому ризику розвитку тромбоцит опенії та анемії, тому рекомендується регулярно визначати кількість тромбоцитів та гематокрит.
Особливу обережність слід виявляти при застосуванні однокомпонентних або комбінованих хіміотерапевтичних схем, відомих своєю здатністю спричиняти тяжкутромбоцит опенію.
ЗастосуванняПСКК, мобілізованих за допомогою філграстиму, зменшує вираженість і тривалістьтромбоцит опенії після мієлосупресивної або мієлоаблативної хіміотерапії.
Інші заходи безпеки
Діяфілграстиму у хворих із значно зниженою кількістю мієлоїдних клітин-попередників не вивчалася. Препарат збільшує кількість нейтрофілівшляхом впливу, перш за все, на клітини-попередники нейтрофілів. Тому у хворихіз зниженим вмістом клітин-попередників (наприклад, які піддавалися інтенсивній променевій терапії або хіміотерапії, а також при пухлинній інфільтрації кісткового мозку) ступінь збільшення кількості нейтрофілів може бути знижений.
Спадкованепереносимість фруктози
Сорбітол, який міститься у препараті в кількості 50 мг/мл не повинен чинити негативного впливу на хворих із спадковою непереносимістю фруктози. Однак застосовуватиГрасальву у таких хворих слід з обережністю.
Особливі заходи безпеки у хворих, які проходять мобілізацію периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК)
Мобілізація
Проспективнихрандомізованих досліджень з порівняння двох рекомендованих методів мобілізації (лише філграстим або в комбінації з мієлосупресивною хіміотерапією) на одному ітому ж контингенті хворих не проводилося. Індивідуальні особливості хворих урізних дослідженнях і ступінь розходження результатів лабораторного визначення кількості CD34+-клітин утруднюють безпосереднє порівняння результатів цих досліджень. Тому оптимальний метод рекомендувати важко. Вибір методу мобілізації слід проводити залежно від мети лікування даного хворого.
До призначення цитотоксичних засобів
Ухворих, яким в минулому проводилася активна мієлосупресивна терапія, може не відбуватися достатньої активації ПСКК до рекомендованого мінімального рівня (=>2,0х 106 CD34+-клітин/кг) або прискорення нормалізації кількості тромбоцитів.
Деякіцитостатики мають особливу токсичність відносно клітин-попередників гемопоезу іможуть негативно впливати на їх мобілізацію. Такі препарати, як мелфалан, кармустин і карбоплатин, якщо вони призначалися протягом тривалого часу доспроб мобілізації стовбурових клітин, можуть знижувати її ефективність. Однак застосування мелфалану, карбоплатину або карму стину сумісно з філграстимомвиявилося ефективним при активації стовбурових клітин. Якщо планується трансплантація ПСКК, рекомендується запланувати мобілізацію стовбурових клітинна ранній стадії курсу лікування. Особливу увагу слід звернути на кількість стовбурових клітин, активованих у таких хворих до високодозової хіміотерапії. Якщо результати мобілізації відповідно до вищенаведених критеріїв є недостатніми, слід розглянути альтернативні види лікування, які не вимагають застосування клітин-попередників.
Оцінка кількості мобілізованих периферичних стовбурових клітин крові
Оцінюючи кількість ПСКК, мобілізованих у хворих за допомогою філграстиму, слід приділити особливу увагу методу кількісного визначення. Результати про токового цитометричногоаналізу кількості CD34+-клітин відрізняються в залежності від конкретної методики, тому слід з обережністю ставитися до рекомендацій з їх кількості, заснованих на дослідженнях, проведених и інших лабораторіях.
Швидкість нормалізації кількості тромбоцитів після високодозової хіміотерапії залежить від кількості введених в реінфузію CD34+-клітин. Рекомендована мінімальна кількість ПСКК становить =>2,0х 106 CD34+-клітин/кг. Кількість клітин-попередників, більша за це значення, судячи з усього, супроводжується більш швидкою нормалізацією, тоді як кількість, менша за вказану, — більш повільною нормалізацією складу крові.
Особливі заходи безпеки у здорових донорів, які проходять мобілізацію ПСКК
МобілізаціяПСКК у донорів впливає на стан їхнього здоров’я і застосовується лише перед трансплантацією алогенних клітин-попередників.
МобілізаціяПСКК може проводитися у донорів лише у разі відповідності звичайним клінічним та лабораторним критеріям донорства клітин-попередників гемопоезу, особливо слід звертати увагу на гематологічні показники і наявність інфекційних хвороб.
Безпеката ефективність застосування філграстиму у здорових донорів віком молодше 16років і старше 60 років не оцінювалася.
Грасальвуне рекомендується приймати вагітним та жінкам, що годують груддю.
При необхідності проведення більш, ніж одного лейкаферезу особлива увага повинна звертатися на донорів, у яких кількість тромбоцитів до лейкаферезу становить менше 100х 109/л.
Проведеннялейкаферезу не рекомендується, якщо кількість тромбоцитів менше 75х 109/л, при призначенні антикоагулянтів та відомих порушеннях гемостазу.
Грасальваповинна бути відмінена або доза препарату зменшена, якщо кількість лейкоцитів більше 70х 109/л.
Період спостереження за донором повинен бути тривалим для оцінки безпеки лікарського засобу. За донорами, які приймали філграстим для мобілізації ПСКК, повинно проводитися спостереження до нормалізації гематологічних показників.
Крімтого, не виключений ризик стимуляції злоякісного мієлоїдного клону. Центрамаферезу рекомендується реєструвати і проводити спостереження за донорами ПСККдля забезпечення подальшого збору даних щодо безпеки застосування препарату.
Після застосування філграстиму у здорових донорів можливий розрив селезінки. У звязкуз цим у них рекомендується контролю вати розміри селезінки (пальпація, УЗД). Слід мати на увазі можливість розриву селезінки при скаргах на біль у верхній лівій частині живота або в лівому плечі.
Особливі заходи безпеки у реципієнтів алогенних ПСКК, мобілізованих філграстимом
Літературні дані свідчать про те, що імунологічній взаємодії алогенних ПСКК і реципієнта властивий більший ступінь ризику розвитку гострої реакції трансплантату проти хазяїна в порівнянні з трансплантацією кісткового мозку.
Особливі заходи безпеки у пацієнтів з ТХН
Дослідження складу крові
Необхідно ретельно контролю вати кількість тромбоцитів, особливо протягом перших кількох тижнів лікування філграстимом. Якщо у хворого виявляється тромбоцит опенія (кількість тромбоцитів стабільно нижча за 100х 109/л), слід розглянути питання про тимчасову відміну препарату або зменшення дози. Можуть спостерігатися іінші зміни формули крові, в тому числі анемія і минуще збільшення кількості мієлоїдних клітин-попередників, які вимагають її ретельного контролю.
Трансформація на лейкоз або мієлодиспластичний синдром
Особливу обережність слід виявляти у разі діагностики тяжких хронічних нейтропеній, необхідно диференціювати їх від інших гематологічних захворювань, таких яка пластична анемія, мієлодисплазія та мієлолейкоз. До початку лікування слід провести повний клінічний аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів, а також дослідити морфологічну картину кісткового мозкуі каріотип.
Якщоу хворих з ТХН з’являються цитогенетичні порушення, необхідно ретельно оцінити переваги і ризик продовження терапії. При розвитку мієлодиспластичного синдрому (МДС) або лейкозу Грасальву слід відмінити. На цей час незрозуміло, чи сприяє тривале лікування філграстимом хворих з тяжкою хронічною нейтропенією розвиткуцитогенетичних аномалій, МДС та лейкозу. Таким хворим рекомендується регулярно (приблизно кожні 12 місяців) проводити морфологічні та цитогенетичні дослідження кісткового мозку.
Інші випадки
Слід виключити такі причини минущої нейтропенії, як вірусні інфекції.
Збільшення селезінки є прямим наслідком лікування філграстимом, зменшення дози сповільнює або зупиняє збільшення розміру селезінки. Розміри селезінки необхідно контролю вати регулярно, для виявлення аномального збільшення об’єму селезінкидостаньо здійснити пальпацію живота.
У незначної кількості хворих виявлялися гематурія та/або протеїнурія, для контролю за ними слід регулярно проводити лабораторне дослідження сечі.
Безпеката ефективність застосування препарату у новонароджених та хворих з ауто імунноюнейтропенією не встановлені.
Особливі заходи безпеки при ВІЛ-інфекції
Дослідження клітин крові
Слід ретельно контролю вати кількість нейтрофілів, особливо протягом перших кількох тижнів лікування філграстимом. У деяких пацієнтів вже після першої ін’єкції дуже швидко виявляється лікувальний ефект і кількість нейтрофілів значно збільшується. Рекомендується проводити контроль кількості нейтрофілів у перші 2–3 дні лікування філграстимом щоденно, потім в перші два тижні після лікування— не рідше 2 разів на тиждень, і під час підтримуючого лікування — щонайменше один раз на тиждень або на 2 тижні.
Якщодоза 30 млн. МО (300 мкг) на добу вводиться пацієнту не щоденно, через деякийчас починаються сильні коливання кількості нейтрофілів. Для визначення зменшення кількості нейтрофілів або справжнього мінімального їх рівня (надір) рекомендується брати для аналізу зразки крові пацієнта безпосередньо перед введенням чергової дози препарату.
Ризику зв’язку з високодозовою мієлосупресивною терапією
Моно терапіяфілграстимом не запобігає тромбоцит опенії та анемії, зумовлениммієлосупресивною хіміотерапією. Внаслідок можливості застосування разом зфілграстимом більшої кількості хіміопрепаратів або їхніх високих доз, хворий може піддаватися більшому ризику розвитку тромбоцит опенії та анемії, в зв’язкуз чим рекомендується регулярно визначати кількість клітин крові (див. вище).
Інфекції та злоякісні захворювання, які спричиняють мієлосупресію
Ухворих з нейтропенією, спричиненою інфільтрацією кісткового мозку інфекційними збудниками (наприклад, при дисемінованій інфекції бактеріями групиMycobacterium avium) або пухлинним ураженням кісткового мозку (лімфома), окрім призначення філграстиму повинно бути застосоване специфічне лікуваня. Впливфілграстиму на нейтропенію, спричинену інфекційними збудниками або злоякісниипухлинами кісткового мозку, досліджений недостатньо.
Особливі заходи безпеки у хворих з серповидно-клітинною анемією
У літературі опубліковані дані про те, що велика кількість лейкоцитів у разі серповидно-клітинної анемії є прогностично несприятливим фактором. Тому хворимз серповидно-клітинною анемією філграстим слід призначати з обережністю, і вході терапії пильно контролю вати відповідні клінічні і лабораторні показники, звертаючи особливу увагу на можливе збільшення селезінки та розиток тромбозу кровоносних судин.
Вагітність
Безпекафілграстиму для вагітних жінок не встановлена. Існують літературні дані про проникнення філграстиму крізь плацентарний бар’єр. Даних про тератогенністьфілграстиму в дослідженнях на щурах і кролях не було одержано. У кролів, які одержували філграстим, спостерігалася підвищена частота викиднів, але аномалій розвитку не відзначалося.
При призначенні Грасальви вагітним слід спів ставити очікуваний терапевтичний ефектз можливим ризиком для плоду.
Вплив на здатність керувати транспортом і механізмами
Впливна зданість керувати транспортними засобами та роботою механізмів не визначався.
Умови та термін зберігання.
Зберігати при температурі від 2°С до 8°С у захищеному від світла, недоступному для дітей місці. Источник
Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці. Термін придатності – 2 роки.