ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
СОДІОФОЛІН
(SODIOFOLIN)
Загальна характеристика:
міжнародна тахімічна назви: folinic acid
основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин, від безбарвного доблідо-жовтого кольору ;
склад: 1 мл розчину містить 50 мг фолієвої кислоти;
допоміжні речовини: натрію гідроксид, кислота хлористоводнева, вода для ін’єкцій.
Форма випуску. Розчин для ін’єкцій або інфузій.
Фармакотерапевтична група. Препарати, що застосовуються для усунення токсичних ефектів протипухлинної терапії. Код АТС V 03 A F.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка.Фолієва кислота, похідна вітамінів групи В12, є антидотом для протиракових лікарських засобів - метотрексату (" невідкладна терапія"). Фолієва кислота посилює дію протиракового лікарського засобуфтор урацилу. Дві речовини використовуються разом для спеціального лікування окремих типів раку кишечнику (ракові пухлини товстої кишки і прямої кишки).
Фолієва кислотає похідною сполукою формули тетрагідрофолієвої кислоти, відповідно - активною формою фолієвої кислоти. Вона бере участь у різних процесах метаболізму, включаючи синтез пуринів, синтез піримідинових нуклеотидів і метаболізмамін окислот.
Біохімічне обґрунтування для комбінування двонатрію фолінату іфтор урацилу наступне: фтор урацил інгібує, зокрема синтез ДНК, шляхомзв’язування тимідилатсинтази. Комбінування двонатрію фолінату з фтор урациломпризводить до утворення потрійного комплексу, що складається зтимідилатсинтази, 5-фтордеокси-уридинмоно фосфату і 5,10-метилентетрагідрофолату. Це призводить до блокування тимідилатсинтази з посиленим інгібуючим впливом на біосинтез ДНК, що сприяє збільшенню цитотоксичностів порівнянні з моно терапією фтор урацилом.
Фармакокінетика.
Біоеквівалентність
Фармакокінетичне дослідження проводилося з метою продемонструватибіоеквівалентність двонатрію фолінату в порівнянні з ліцензованим стандартним препаратом фолінатом кальцію. Необхідний критерій біоеквівалентності був наданий відносно фармакокінетичних параметрів для D- і L-фолієвої кислоти і для продуктів розпаду 5-метилтетрагідрофолієвої кислоти. Розчини фолінату кальцію ідвонатрієвого фолінату є біоеквівалентними.
Розподіл в організмі
Об’єм розподілу фолієвої кислоти невідомий. При внутрішньо венному застосуванні найвищий рівень концентрації в сироватці крові вихідної речовини (D/L-формілтетрагідрофолієвої кислоти, фолієвої кислоти) досягається приблизно через 10 хвилин.
Метаболізм
Активна ізомерна форма L-5-формілтетрагідрофолієвої кислоти швидко перетворюється у процесі обміну речовин на метилтетрагідрофолієву кислоту впечінці. Вважається, що ця зміна не позв’язана з присутністюдегідрофолатредуктази і відбувається швидше і повніше після перорального застосування, ніж після парентерального застосування.
Виведення з організму
Пасивна ізомерна форма D-5-формілтетрагідрофолієвої кислоти виводиться практично повністю незміненою через нирки. Активна ізомерна формаL-5-формілтетрагідрофолієвої кислоти частково виводиться незмінною через нирки, але в основному розкладається в процесі обміну речовин до фолієвої кислоти.
Показання для застосування.
Для запобігання можливим побічним ефектам, що виникли в результаті проведення терапіїметотрексатом. Лікування раку кишечнику (ракові пухлини товстої і прямої кишки) у схемах комплексного лікування у поєднанні з 5-фтор урацилом або кселодою.
Спосіб застосування та дози. Содіофолін застосовується нерозведеним за допомогою ін’єкцій або розведеним шляхом внутрішньо венних інфузій. Препарат неповинен застосовуватися інтратекально.
Приготування розчину для інфузій повинно відбуватися в асептичних умовах. Розчин для ін’єкцій або інфузій розводять у 0,9% розчині хлориду натрію. Содіофолін 50 мг/мл сполучається з флюороурацилом. Використовується виключно прозорий розчин без видимих часток.
Комбіноване застосування двонатрію фолінату і флюороурацилу повинно проводитися лікарем, що має досвід лікування ракових пухлин товстої прямої кишки.
1. Тижневий режим
1.1. Помірно-висока доза флюороурацилу
500 мг/м2 фолієвоїкислоти (=546,5 мг/м2 двонатрій фолінату) у вигляді внутрішньо венної інфузії протягом двогодинного періоду часу плюс 600 мг/м2 флюороурацилуу вигляді болюсної ін’єкції через 1 годину після початку проведення інфузіїдвонатрію фолінату.
Проводити 1 разна тиждень протягом 6 тижнів (=1 цикл).
Повторити цикл через двотижневу перерву в лікуванні. Кількість циклів буде залежати від реакції пухлини.
Регулювання дозифлюороурацилу
Дозифлюороурацилу регулюються залежно від рівня токсичності, що спостерігається:
| Шлунково-кишкова токсичність згідно з ВІЗ ≥1:
| Скорочення до 500 мг/м2 .
Поновлення терапії тільки після того , як дані аналізів відповідатимуть нормі.
|
| Токсичність по відношенню до кісткового мозку згідно з ВІЗ ≥1
| Скорочення до 500 мг/м2.
Поновлення терапії тільки після того, як дані аналізів будуть наступними:
Лейкоцити > 3 000/мкЛ
Тромбоцити > 100 000/мкЛ
|
1.2. Висока дозафлюороурацилу
500 мг/м2 фолієвоїкислоти (=546,5 мг/м2 двонатрій фолінату) у вигляді внутрішньо венної інфузії протягом 1-2 годин з наступним застосуванням 2 600 мг/м2 флюороурацилуу вигляді інфузії протягом 24 годин.
Проводити 1 разна тиждень протягом 6 тижнів (=1 цикл)
Необхідно повторити цикл після двотижневої перерви у лікуванні. Кількість циклів залежатиме від реакції пухлини на лікування.
Регулювання дозифлюороурацилу
Дозифлюороурацилу регулюються залежно від рівня токсичності, що спостерігається:
| Токсичність відносно серцево-судинної системи, що загрожує життю
| Припинення терапії
|
| Токсичність відносно кісткового мозку згідно з ВІЗ ≥3
| Скорочення на 20%.
Поновлення терапії тільки після того, як дані аналізів будуть такими:
Лейкоцити > 3 000/мкЛ
Тромбоцити > 100 000/мкЛ
|
| Токсичність відносно шлунково-кишкового тракту згідно з ВІЗ ≥13
| Скорочення на 20%
|
2. Місячний режим
2.1. Помірно-висока доза флюороурацилу
200 мг/м2 фолієвоїкислоти (=218, 6 мг/м2 двонатрій фолінату) щодня, з наступним застосуванням 370 мг/м2 флюороурацилу кожен день, обидва препарати вводятьсявнутрішньо венно в якості болюсних інфекцій. Повторювати протягом 5 днів (=1цикл).
Необхідно повторити цикл через 4 тижні, 8 тижнів і кожні 5 тижнів після цього. Кількість циклів залежатиме від реакції пухлини на лікування.
Регулювання дозифлюороурацилу
Дозифлюороурацилу регулюються в кожному наступному циклі залежно від рівня токсичності, що спостерігається:
| Токсичність згідно з ВІЗ = 0
Токсичність згідно з ВІЗ + 1:
Токсичність згідно з ВІЗ ≥ 2:
| Збільшити денну дозу на 30 мг/м2
Не змінювати денну дозу
Скоротити денну дозу на 30 мг/м2
|
2.2. Низька дозаСодіофоліну
20 мг/м2 фолієвоїкислоти (=21,86 мг/м2 двонатрій фолінату) щодня з наступним застосуванням 425 мг/м2 флюороурацилу щодня, обидва препарати вводяться в виді болюсних ін’єкцій. Повторювати цикл протягом 5 днів (=1 цикл).
Необхідно повторити цикл через 4 тижні, 8 тижнів і кожні 5 тижнів після цього. Кількість циклів залежатиме від реакції пухлини на лікування.
Регулювання дозифлюороурацилу
При відсутності токсичності (особливо, якщо не спостерігається токсичність відносно кісткового мозку і вінтервалах лікування не трапляються не гематологічні побічні ефекти) рекомендується збільшити дозу флюороурацилу на 10% у кожному випадку.
Побічна дія. Після проведення ін’єкції іноді спостерігалося підвищення температури, також можуть спостерігатися алергічні реакції, наприклад: висип, подразнення шкіри, набрякання обличчя, рук, губ, щоможе супроводжуватися або не супроводжуватися свистячим диханням або легким головним болем.
В деяких випадках після парентерального введення спостерігалися гіпотермічні реакції. Можуть траплятися окремі випадки алергічних реакцій: сенсибілізація, включаючи анафілактоїдну реакцію і гарячку. При застосуванні великих доз можуть статися шлунково-кишкові розлади.
Двонатрій фолінат збільшує токсичність 5-флюороурацилу.
Протипоказання. Гіпер чутливість до двонатрію фолінату або до кожноїз речовин, що присутні у складі препарату.
Застосування двонатрію фолінату в комбінації з фтор урацилом при паліативному лікуванні ракових пухлин товстої і прямої кишки протипоказане в наступних випадках:
наявні протипоказання до застосування фтор урацилу, зокрема при вагітності і годуванні груддю,
сильна діарея.
Содіофолін не підходить для лікування злоякісної анемії через побічну дію Вітаміну В12 . незважаючи на те, що відбувається гематологічна ремісія, неврологічні прояви залишаються сильними.
Передозування. При вживанні метотрексату передозування Содіофолінуможе призвести до зменшення дії метотрексату (" надмірний порятунок"). У випадку передозування при застосуванні фтор урацилу і содіофоліну 50 мг/мл, розчину для ін’єкцій або інфузій, подальшу тактику слід узгоджувати з показаннями інструкції для фтор урацилу.
Особливості застосування. Терапія Содіофоліном у комбінації з флюороурацилом не повинна починатися або продовжуватися при лікуванні пацієнтів, у яких є симптоми шлунково-кишкової токсичності будь-якого ступеня складності до повного усунення цих симптомів. Пацієнти з діареєю повиннізаходитись під наглядом з особливою увагою до її повного усунення, оскільки цеможе призвести до швидкого клінічного погіршення, і відповідно - смерті.
Содіофолін не можна застосовувати для лікування злоякісної анемії, пов’язаної з дефіцитом Вітаміну В12. Незважаючи на те, що відбувається гематологічна ремісія, неврологічні прояви зберігаються.
При застосуванні у пацієнтів літнього віку не було виявлено ніяких особливостей, однак це не є доказом того, що в таких пацієнтів не можеспостерігатись підвищена чутливість до препарату.
Безпека й ефективність застосування у дітей не досліджувалися.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Двонатрію фолінат є антидотом антагоністів фолієвої кислоти -наприклад, метотрексату. При застосування метотрексату передозування двонатрію фолінатуможе спричинити втрату ефективності метотрексатної терапії (надмірний порятунок). Супутнє застосування двонатрію фолінату протидіє протипухлинній діїметотрексату і підвищує цитотоксичну дію фтор урацилу. Часто спостерігалися наступні побічні ефекти при вживанні двонатрію фолінату в поєднанні зфтор урацилом: діарея, зневоднювання, стоматит і лейкопенія. Не такими частими були інфекції, тромбоцит опенія, нудота, блювання, запор, нездужання, випадіння волосся, дерматит і зниження апетиту. Діареї, що загрожують життю, виникали при застосуванні 600 мг/м2 фтор урацилу (внутрішньо венно у вигляді болісної ін’єкції 1 раз на тиждень) разом із двунатрію фолінатом. Колидвонатрію фолінат і фтор урацил застосовують для лікування ракової пухлини товстої і прямої кишки, доза фтор урацилу повинна бути зменшена порівняно здозою, що застосовується при формі фтор урацилу окремо.
Супутнє застосування, що вимагає використання фенобарбіталу, примідону, фенілтоіну, може призвести до зниження рівня у плазмі крові індуктивних анти конвульсивнихлікарських засобів.
Содіофолін 50 мг/мл, розчин для ін’єкцій або інфузій, може посилювати дію і побічні ефекти протиракового лікарського засобу фтор урацилу. Найчастіше побічні ефекти, що спостерігаються, при такій комбінованій терапії наступні: серйозна діарея (водянисте випорожнення), зневоднювання, стоматит (афтоїд) і лейкопенія (зниження кількості білих кров’яних клітин). Менш часто спостерігалися інфекції, тромбоцит опенія, нудота, що супроводжується або несу проводжується блюванням, запор, алопеція, дерматит і анорексія.
Умови та термін зберігання.
Зберігати в сухому, захищеному від світла та недоступному для дітей місці при температурі від 2-8 0С.
Термін придатності – 3 роки.
Зберігати в оригінальній упаковці з метою запобігання проникненню сонячного світла. Источник
Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на флаконі.