ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ПРОГРАФ

(PROGRAF®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назва: такролімус;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин;

склад: 1 млрозчину містить 5 мг такролімусу;

допоміжні речовини: олія рицинова, гідрогенізована поліоксиетиленом 60; спирт безводний.

Форма випуску. Концентрат для приготування розчину длявнутрішньо венного введення.

Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні засоби. Код АТС L04AA05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. На молекулярному рівні ефекти такролімусу зумовлюютьсязв’язуванням з цитозольним білком (FKBP12), який відповідає за внутрішньоклітинну акумуляцію препарату. Комплекс FKBP12-такролімус специфічно та конкурентно зв’язується з кальциневрином та інгібує його, що призводить докальцій залежного інгібування Т-клітинних сигнальних шляхів трансдукції, таким чином запобігає транскрипції дискретної групи лімфокінних генів.

Такролімус являє собою високоактивний імуносупресивний препарат, який пригнічує формування цитотоксичних лімфоцитів, які в основному відповідають за відторгнення трансплантата, знижують активацію Т-клітин, залежну від Т-хелперівпроліферацію

В-клітин, а також формування лімфокінів (таких як інтерлейкіни-2, -3 таg-інтерферон), експресію рецептора інтерлейкіну-2.

Фармакокінетика.

Розподіл

Характер поведінки такролімусу після внутрішньо венного введення можна описати як двофазовий.

У системному кровотоці такролімус значною мірою зв’язується з еритроцитами. Співвідношення розподілу в нерозведеній крові/плазмових концентрацій становить близько 20:1. У плазмі крові препарат значною міроюзв’язується (> 98,8%) з білками, в основному із сироватковими альбуміном таa-1-кислим глікопротеїном.

Такролімус широко розподіляється в організмі. Рівноважний об’ємрозподілу на основі плазмових концентрацій становить приблизно 1 300 л (здорові добровольці). Відповідний показник на основі нерозведеної крові в середньому становить 47,6 л.

Такролімус - препарат з низьким рівнем кліренсу. У здорових добровольців середнє значення загального кліренсу, який оцінюється за концентраціями препарату в нерозведеній крові, становить 2,25 л/годину. У дорослих пацієнтів з трансплантатом печінки та нирок значення цього параметру становить 4,1 л/годинута 6,7 л/годину, відповідно. У дорослих з трансплантатом печінки значення загального кліренсу приблизно в 2 рази вище, ніж у дорослих хворих з трансплантатом печінки.

Період напів виведення такролімусу є тривалим. У здорових добровольців середнє значення періоду напів виведення з нерозведеної крові становить приблизно 43 години. У дорослих пацієнтів та дітей з трансплантатом печінки період напів виведення в середньому становить 11,7 годин та 12,4 години, відповідно, порівняно з 15,6 годинами у дорослих пацієнтів з трансплантатом нирок.

Метаболізм

При використанні in vitro моделей виявлені вісім метаболітів, середяких лише один метаболіт має істотну імуносупресивну активність.

Такролімус значною мірою метаболізується печінковим мікросомальнимцитохромом Р₄₅₀3А 4 ізоензимом (CYP3A4).

Елімінація

Після введення такролімусу, міченого ¹⁴С ізотопом, більшістьрадіо активно міченого препарату виводилось з фекаліями. Приблизно 2% виводиться з сечею. Менше 1% незміненого такролімусу було виявлено в сечі та фекаліях, щовказує на те, що такролімус практично повністю метаболізується до елімінації. Основним шляхом елімінації є жовч.

Показання для застосування.

Профілактика та лікування відторгнення алотрансплантата печінки, нирокта серця, у тому числі резистентне до стандартних режимів імуносупресивноїтерапії.

Спосіб застосування та дози. Дозування препарату необхідно коригувати залежно від індивідуальних потреб пацієнта, враховуючи результати моніторингу рівнів препарату в крові.

програф концентрат для приготування розчину для внутрішньо венного введення застосовують лише внутрішньо венно. Не слід вводити препарат нерозведеним. Перед застосуванням його необхідно розвести 5% розчином декстрози або фізіологічним сольовим розчином у скляних, поліетиленових або поліпропіленових флаконах. Слід використовувати лише прозорі та безбарвні розчини.

Не рекомендується струминне введення препарату.

Концентрація розчину для інфузій повинна варіювати в межах 0,004–0,1 мг/мл. Загальний об’єм інфузії за 24 години повинен коливатися в межах 20–500 мл.

Невикористаний концентрат для інфузії у відкритій ампулі або невикористаний відновлений розчин необхідно відразу ж викинути для того, щоб уникнути його забруднення (контамінації).

Трансплантація печінки

Первинна імуносупресія – дорослі.

Застосування препарату слід розпочинати приблизно через 12 годин після завершення операції.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо (ПРОГРАФкапсули), проводять внутрішньо венну терапію, починаючи з дозування 0,01–0,05мг/кг/добу, вводячи ліки у вигляді внутрішньо венної інфузії протягом 24 годин.

Первинна імуносупресія – діти.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо (ПРОГРАФкапсули), проводять внутрішньо венну терапію, починаючи з дозування 0,05мг/кг/добу, у вигляді внутрішньо венної інфузії протягом 24 годин.

Підтримуюча терапія – дорослі та діти.

Під час підтримуючої терапії доза прографу як правило знижується. Вдеяких випадках можливо відмінити препарати супутньої імуносупресивної терапії, застосовуючи програф як моно терапію. Покращання стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба вкорекції дози препарату.

Лікування відторгнення – дорослі та діти.

Для лікування епізодів відторгнення необхідно застосування більш високих доз прографу, разоміз додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознаки токсичності, може бути необхідним зниження дози прографу.

При переведенні пацієнтів на терапію ПРОГРАФом рекомендуються ті самі початкові дози, як і при первинній імуносупресії. При переведенні пацієнтів зтерапії циклоспорином на ПРОГРАФ дивись інформацію в розділі “Особливості застосування”: Коригування дози препарату в особливих популяціях пацієнтів. Перехід з терапії циклоспорином.

Трансплантація нирки

Первинна імуносупресія – дорослі.

Терапію препаратом слід розпочинати протягом 24 години після завершення операції.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо (ПРОГРАФкапсули), внутрішньо венну терапію необхідно розпочинати з дози 0,05–0,1мг/кг/добу, вводячи препарат у вигляді внутрішньо венної інфузії протягом 24годин.

Первинна імуносупресія – діти.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо (ПРОГРАФкапсули), внутрішньо венну терапію необхідно розпочинати з дози 0,075–0,1мг/кг/добу, вводячи препарат у вигляді внутрішньо венної інфузії протягом 24годин.

Підтримуюча терапія – дорослі та діти.

Під час підтримуючої терапії дози прографу знижуються. В деяких випадках, можливо, відмінити препарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши програф як базовий компонент подвійної терапії. Покращання стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба в корекції дози препарату.

Лікування реакції відторгнення – дорослі та діти.

Для лікування епізодів відторгнення необхідно застосування більш високих доз прографу, разом з додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознаки токсичності, може бути необхідним зниження дози прографу.

При переведенні пацієнтів на терапію ПРОГРАФом рекомендуються ті самі початкові дози як і при первинній імуносупресії. При переведенні пацієнтів з терапіїциклоспорином на ПРОГРАФ дивись інформацію в розділі “Особливості застосування”: Коригування дози препарату в особливих популяціях пацієнтів. Перехід з терапії циклоспорином.

Трансплантація серця

Первинна імуносупресія – дорослі.

ПРОГРАФ застосовується разом з індукцією антитілами (з урахуванням відкладеного початку терапії ПРОГРАФом). Після індукції антитілами прийом препарату слід розпочинати протягом 5 діб після завершення операції, як тільки стабілізується клінічний стан хворого. Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо (ПРОГРАФ капсули), проводять внутрішньо венну терапію, розпочинаючи з дози 0,01–0,02 мг/кг/добу, вводячи ліки у вигляді внутрішньо венної інфузії протягом 24 годин.

Первинна імуносупресія – діти.

Після трансплантації серця у дітей первинна імуносупресія ПРОГРАФомможе проводитись як разом з індукцією антитілами, так і самостійно.

У випадках, коли індукція антитілами не проводиться, ПРОГРАФ вводиться внутрішньо венно в початковій дозі 0,03-0,05 мг/кг/добу, вводячи ліки у вигляді внутрішньо венної інфузії протягом 24 годин до досягнення концентрації такролімусу в нерозведеній крові 15-25 нг/мл. При першій же клінічній можливості необхідно перевести пацієнта на пероральний прийом препарату (ПРОГРАФ капсули) в початковій дозі 0,30 мг/кг/добу, яка призначається через 8-12 годин після закінчення внутрішньо венної інфузії.

Підтримуюча терапія – дорослі та діти.

Під час підтримуючої терапії дози прографу знижуються. Покращання стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба в корекції дози препарату.

Лікування відторгнення – дорослі та діти.

Для лікування епізодів відторгнення необхідно застосування більш високих доз прографу разом з додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл.

При переведенні дорослих пацієнтів на терапію ПРОГРАФом початкову дозу препарату 0,15 мг/кг/добу слід розподілити на два прийоми (наприклад, вранці таввечері).

При переведенні дітей на терапію ПРОГРАФом початкову дозу препарату 0,2-0,3 мг/кг/добу слід розподілити на два прийоми (наприклад, вранці таввечері).

Інформація щодо переведення пацієнтів з терапії циклоспорином наПРОГРАФ викладена в розділі “Особливості застосування”: Коригування дози препарату в особливих популяціях пацієнтів. Перехід з терапії циклоспорином.

Рекомендовані дози після алотрансплантації інших органів

Рекомендації щодо дозування ПРОГРАФу для пацієнтів після алотрансплантації легені, підшлункової залози та кишки основані на даних окремих проспективних клінічних досліджень. Після трансплантації легені ПРОГРАФзастосовується в початковій дозі 0,10-0,15 мг/кг/добу, алотрансплантації підшлункової залози – в початковій дозі 0,2 мг/кг/добу. У пацієнтів після алотрансплантації кишки початкова доза становить 0,3 мг/кг/добу.

Побічна дія. Більшість із наведених нижче небажаних реакцій оборотні та/або зменшуються при зниженні дози. При пероральному прийомі частота розвитку небажаних реакцій нижча, ніж при внутрішньо венному введенні. Нижченаведені реакції наведені в порядку, залежно від частоти розвитку:

Дуже часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); іноді (> 1/1000,< 1/100); рідко (> 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000, утому числі одиничні випадки).

Серцево-судинна система

Дуже часто: гіпертензія.

Часто: гіпотензія, тахікардія, серцеві аритмії та порушення провідності, тромбоемболічні та ішемічні прояви, стенокардія, захворювання судин.

Іноді: відхилення в параметрах ЕКГ, інфаркт, серцева недостатність, шок, гіпертрофія міокарда, зупинка серця.

Захворювання шлунково-кишкового тракту (ШКТ) та печінки

Дуже часто: діарея, нудота та/або блювання.

Часто: дисфункція ШКТ (наприклад, диспепсія), відхилення в рівнях ферментів печінки, біль у животі, запор, зміна ваги та апетиту, запалення тавиразки в ШКТ, жовтяниця, захворювання жовчних шляхів та жовчного міхура.

Іноді: асцит, кишкова непрохідність (ілеус), ураження тканини печінки, панкреатит.

Рідко: печінкова недостатність.

Кров та лімфатична система

Часто: анемія, лейкопенія, тромбоцит опенія, геморагія, лейкоцитоз, порушення коагуляції.

Іноді: недостатність гематопоетичної системи, у тому числіпанцитопенія, тромботична мікроангіопатія.

Нирки

Дуже часто: порушення функції нирок (наприклад, підвищення рівнякреатині ну в сироватці крові).

Часто: ураження тканини нирок, ниркова недостатність.

Іноді: протеїнурія.

Метаболізм та електроліти

Дуже часто: гіперглікемія, гіперкаліємія, цукровий діабет.

Часто: гіпомагніємія, гіперліпідемія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіперурикемія, гіпокальціємія, ацидоз, гіпонатріємія, гіповолемія, інші порушення електролітного балансу, дегідратація.

Іноді: гіпопротеїнурія, гіперфосфатемія, підвищення рівня амілази, гіпоглікемія.

М’язово-скелетна система

Часто: судоми.

Іноді: міастенія, захворювання суглобів.

Нервова система

Дуже часто: тремор, головний біль, безсоння.

Часто: порушення чутливості (наприклад, парестезія), порушення зору, сплутаність свідомості, депресія, запаморочення, збудження, нейропатія, судоми, диско ординація, психоз, тривожність, нервозність, порушення сну, порушення свідомості, емоційна лабільність, галюцинації, отологічні порушення, порушення мислення, енцефалопатія.

Іноді: підвищення м'язового тонусу, захворювання очей, амнезія, катаракта, порушення мови, параліч, кома, глухота.

Дуже рідко: сліпота.

Система дихання

Часто: порушення респіраторної функції (наприклад, задишка), плевральний випіт.

Іноді: ателектазі я, астма.

Шкіра

Часто: свербіж, алопеція, висипи, пітливість, акне, фото чутливість

Іноді: гірсутизм.

Рідко: синдром Лайелла.

Дуже рідко: синдром Стівенса-Джонсона.

Змішані прояви

Дуже часто: локалізований біль (наприклад, артралгія).

Часто: жар, периферичний набряк, астенія, порушення сечовипускання.

Іноді: набряк та інші порушення з боку геніталій у жінок.

Новоутворення

Пацієнти, які отримували імуносупресивну терапію, входять до групи підвищеного ризику розвитку злоякісних пухлин. При застосуванні такролімусувідзначено розвиток як доброякісних, так і злоякісних пухлин, у тому числі вірусу Епштейн-Барр - асоційованих (EBV) лімфопроліферативних захворювань тараку шкіри.

Реакції гіпер чутливості

У пацієнтів, які отримують такролімус, були відзначені алергічні та анафілактичні реакції.

Інфекції

У пацієнтів, які отримують такролімус, як і при лікуванні іншимиімуносупресивними препаратами, ризик розвитку інфекційних захворювань (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних) підвищується. Може погіршитись перебіг раніше діагностованих інфекційних захворювань.

В одиничних випадках спостерігався розвиток гіпертрофії шлуночка або гіпертрофії міжшлуночкової перегородки серця, зареєстрованих, яккардіоміопатії. В більшості випадків ці прояви були оборотними, розвиваючись, в основному, у дітей, у яких мінімальні концентрації такролімусу в крові набагато перевищували рекомендовані максимальні рівні. Іншими факторами, які підвищують ризик розвитку таких клінічних станів, були: раніш існуючі захворювання серця, прийом кортикостероїдів, гіпертензія, дисфункція нирок або печінки, інфекції, надлишок рідини в організмі та набряки.

Як і при застосуванні інших потенційних імуносупресивних препаратів, у пацієнтів, які отримували ПРОГРАФ, відзначено розвиток EBV лімфопроліферативних порушень. У хворих, яких перевели на терапію ПРОГРАФом, це може бути спричинено надлишковою імуносупресією до початку застосування даного препарату. Пацієнтам, яких перевели на терапію ПРОГРАФом, був заборонений супутній прийомантилімфоцитарної терапії. У дуже маленьких EBV-серо-негативних дітей (у віцівід 2 років) відзначений підвищений ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань (для цієї групи пацієнтів до початку застосування ПРОГРАФу необхідно серологічне визначення вірусу EBV).

Протипоказання. Відома гіпер чутливість до такролімусу або іншихмакролідів.

Відома гіпер чутливість до олії рицинової, гідрогенізованоїполіоксиетиленом 60 (НСО-60), або структурно зв'язаних компонентів.

Передозування. Клінічний досвід лікування передозування обмежений. Відзначені декілька випадків випадкового передозування препарату, при цьому спостерігались такі симптоми: тремор, головний біль, нудота, блювання, інфекції, кропив’янка, летаргія, збільшення рівня азоту сечовини крові та підвищення сироваткових концентрацій креатині ну, та збільшення рівнів аланін амінотрансфер ази.

Специфічний антидот до ПРОГРАФу – відсутній. Якщо розвилосьпередозування, необхідно прийняти стандартні засоби підтримки та провести симптоматичне лікування.

У зв’язку з високою молекулярною вагою, поганою розчинністю у воді тазв’язуванням з еритроцитами та білками плазми крові значною мірою, очікується, що при передозуванні такролімусу діаліз не буде ефективним. У окремих хворих здуже високими рівнями препарату в плазмі крові, гемофільтрація та діафільтраціявиявились ефективними, знижуючи токсичні концентрації препарату. У випадках розвитку інтоксикації після перорального застосування препарату може допомогти промивання шлунка та/або приймання адсорбентів (таких як активоване вугілля).

Особливості застосування. Коригування дози препарату в особливих популяціях пацієнтів.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю може бути потрібно зменшення дози для того, щоб підтримати мінімальний рівень препарату в рамках градацій, що рекомендуються.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Оскільки фармакокінетика такролімусуне змінюється залежно від функції нирок, коригування дози не потрібно. Однак, узв’язку з наявністю у такролімусу нефротоксичної дії рекомендується ретельно контролю вати функцію нирок (у тому числі концентрацію креатині ну в сироватці крові, кліренс креатині ну та рівень діурезу).

Діти. Для досягнення подібних рівнів препарату в крові, дітям, якправило, потрібні дози в 1,5–2 рази вищі, ніж дорослим.

Пацієнти літнього віку. На даний час відсутні дані щодо необхідності коригування дози для пацієнтів літнього віку.

Перехід з терапії циклоспорином. Супутнє застосування циклоспорину тапрографу може збільшити період напів виведення циклоспорину та посилити токсичні ефекти. Тому необхідно дотримуватись обережності при переведенні пацієнтів зциклоспорину на терапію прографом. Лікування прографом слід розпочинати після оцінки концентрацій циклоспорину в крові хворого та клінічного стану пацієнта. Прийом препарату слід відкласти за наявності підвищених рівнів циклоспорину вкрові хворого. На практиці, лікування прографом розпочиналось через 12–24години після припинення прийому циклоспорину. Після переведення пацієнта необхідно продовжувати моніторинг рівнів циклоспорину в крові хворого у зв’язкуз можливістю порушення в кліренсі циклоспорину.

Рекомендації щодо досягнення необхідного рівня концентрації препарату в нерозведеній крові.

Вибір дози препарату повинен базуватися на результатах клінічної оцінки процесу відторгнення та перенесення препарату кожним пацієнтом індивідуально. Зметою оптимізації дозування препарату використовується визначення концентрації такролімусу в нерозведеній крові за допомогою імунних методів, включаючи напівавтоматичний імуноферментний аналіз на мікрочастинках (МІФА). Порівняння даних щодо концентрації такролімусу в крові, які опубліковані в літературі, з індивідуальними клінічними показниками необхідно проводити з обережністю і на підставі знань та розуміння методу оцінки, що застосовувався.

У ранньому періоді після операції слід контролю вати мінімальні рівнітакролімусу в нерозведеній крові. Частота моніторингу рівня препарату в крові повинна залежати від клінічних потреб. Оскільки програф є препаратом з низьким рівнем кліренсу, коригування режиму дозування може зайняти декілька днів дотого моменту, коли зміни рівнів препарату в крові стануть очевидними. Мінімальні рівні препарату в крові слід контролю вати приблизно два рази натиждень протягом раннього пост трансплантаційного періоду, і потім періодично під час підтримуючої терапії. Також необхідно контролю вати мінімальні рівнітакролімусу в крові після зміни дози препарату, зміни імуносупресивного режимуабо після сумісного застосування з препаратами, які можуть вплинути на концентрації такролімусу в нерозведеній крові.

Результати аналізу клінічних випробувань дають змогу припустити, щоможна успішно проводити лікування більшості пацієнтів, якщо мінімальні рівнітакролімусу в крові підтримуються нижче 20 нг/мл. Інтерпретуючи дані щодо концентрації препарату в нерозведеній крові важливо оцінювати клінічний стан пацієнта.

У клінічній практиці протягом раннього періоду після проведення трансплантації мінімальні рівні препарату в нерозведеній крові звичайноколивались в межах 5–20 нг/мл після трансплантації печінки та 10–20нг/мл після трансплантації нирки і серця. Надалі, під час підтримуючої терапії після трансплантації печінки, нирки і серця концентрації препарату в крові варіюють від 5 до 15 нг/мл.

Під час початкового періоду після проведення трансплантації необхідно проводити рутинний моніторинг таких параметрів: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний та візуальний статус, рівні глюкози в крові натще, електроліти (особливо калій), функцію печінки та нирок, параметри клінічного аналізу крові, показники коагуляції та визначення білків у плазмі крові.

Як і при застосуванні інших імуносупресивних препаратів, внаслідок потенційного ризику розвитку злоякісних змін на шкірі, слід обмежити вплив сонячних променів та УФ–випромінювання, захищаючи шкіру одягом та використовуючи креми з високим фактором захисту.

При випадковому введенні в артерію або периваскулярно відновлений концентрат ПРОГРАФу для внутрішньо венних ін'єкцій може спричинити подразнення вмісці введення.

ПРОГРАФ, концентрат для приготування розчину для внутрішньо венного введення 5 мг/мл, містить поліоксиетильовану гідрогені зовану олію рицинову, яка, як відзначено, може спричинити анафілактичну реакцію. Ризик розвитку анафілактичної реакції може бути зменшений, якщо вводити відновлений концентратПРОГРАФу з низькою швидкістю або завчасно ввести антигістамінний препарат.

Такролімус абсорбується полівінілхлоридною пластмасою. Трубки, шприцита інше обладнання, яке використовується для приготування та введення ПРОГРАФу, концентрату для приготування розчину для внутрішньо венних ін'єкцій, який містить 5 мг/мл, не повинні містити полівінілхлорид.

Взаємодія з їжею. Відзначено, що грейпфрутовий сік підвищує рівеньтакролімусу в крові за рахунок інгібування активності CYP3A4.

Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами.

Такролімус може спричинити візуальні та неврологічні порушення. Пацієнти, у яких розвились такі порушення, не повинні керувати автомобілем або працювати з механізмами. Цей вплив може посилюватись при одночасному прийоміПРОГРАФу з алкоголем.

Застосування в періоди вагітності та лактації.

Препарат може проникати крізь плаценту. Оскільки безпека застосуванняПРОГРАФу у вагітних жінок достатньо не встановлена, не слід призначати цей препарат вагітним жінкам, за винятком випадків, коли отримана користь від лікування виправдовує потенційний ризик для плода.

Такролімус виділяється з грудним молоком. Оскільки не можна виключити негативний вплив на немовлят, жінки, які приймають препарат, повинні припинити годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Фармакокінетичні взаємодії. Такролімус значною мірою метаболізуєтьсяпечінковим мікросомальним цитохромом Р₄₅₀ 3А 4 ізоензимом (CYP3A4). Супутнє застосування лікарських або рослинних препаратів, які інгібують або індукують CYP3A4, може вплинути на метаболізм такролімусу, і таким чином знизити або підвищити рівні такролімусу в крові.

Такролімус також чинить широкий та потужний вплив на CYP3A4 залежний метаболізм; таким чином, сумісне застосування такролімусу з препаратами, якіметаболізуються CYP3A4 залежними шляхами, може вплинути на метаболізм цих препаратів (наприклад, кортизон, тестостерон).

Такролімус значною мірою зв’язується з білками плазми крові. Слід врахувати можливі взаємодії з іншими препаратами, які є високо афінними добілків крові (наприклад не стероїдні протизапальні засоби, пероральні антикоагулянти або пероральні протидіабетичні препарати).

Фармакодинамічні взаємодії. Супутнє застосування такролімусу з препаратами, які мають нефротоксичні або нейротоксичні ефекти, може підвищити рівень токсичності (наприклад, аміноглікозиди, інгібітори гірази (ДНК-топоізомераза II роду), ванкоміцин, котримоксазол, не стероїдніпротизапальні засоби, ганцикловір або ацикловір).

Оскільки лікування такролімусом може супроводжуватись розвиткомгіперкаліємії або може посилити раніше існуючу гіперкаліємію, слід уникати:

надлишкового прийому калію,

застосування калій зберігаючих діуретиків (наприклад, амілорид, тріамтерен або спіронолактон).

Інші взаємодії.

Під час застосування такролімусу, ефективність вакцин зменшується, томуне слід вводити живі атенуйовані вакцини.

Клінічно значущі взаємодії.

Наступні взаємодії такролімусу з препаратами супутньої терапіїспостерігались при клінічних дослідженнях. Основний механізм взаємодії відомий. Препарати, які помічені зірочкою, потребують змін дози такролімусу практично увсіх пацієнтів. Інші препарати, які наведені нижче, можуть вимагати корекції дози в окремих випадках.

Нижченаведені препарати інгібують CYP3A4 та підвищують рівнітакролімусу в крові:

кетоконазол*, флюконазол*, ітраконазол*, клотримазол, вориконазол*;

ніфедипін, нікардипін;

еритроміцин*, кларитроміцин, джозаміцин;

інгібітори ВІЛ протеаз;

даназол, етинілестрадіол;

омепразол;

антагоністи кальцієвих каналів, такі як дилтіазем;

нефазодон.

Нижченаведені препарати індукують CYP3A4 та знижують рівні такролімусув крові:

рифампіцин* (рифампін);

фенітоїн*;

фенобарбітал;

звіробій продірявлений.

Такролімус підвищував рівень фенітоїну в крові. Відзначено, що метил преднізолоняк підвищував, так і знижував рівні такролімусу в плазмі крові. Спостерігалосьпосилення нефротоксичності після застосування будь-якого з нижчезазначених препаратів сумісно з такролімусом:

амфотерицин В;

ібупрофен.

Показано, що період напів виведення циклоспорину підвищувався при одночасному застосуванні з такролімусом. Крім того, можуть розвиватисясинергетичні/адитивні ефекти. Враховуючи ці причини, не рекомендується комбіноване застосування циклоспорину та такролімусу при призначенні такролімусу пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин.

Потенційні взаємодії.

Речовини, які інгібують систему цитохрому Р₄₅₀ 3А. На основі результатів досліджень in vitro такі речовини можна розглядати як потенційні інгібітори метаболізму: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоїн, міконазол, мідазолам, нілвадипін, поретидрон, квінідин, тамоксифен, (триацетил) олеандоміцин та верапаміл.

Речовини, які індукують систему цитохрому Р₄₅₀ 3А. Карбамазепін, метамізол та ізоніазид індукують цитохром Р₄₅₀ 3А.

Інгібування такролімусом метаболізму, який опосередкований системою цитохрому Р₄₅₀ 3А, інших речовин. Оскільки такролімус може впливати на метаболізм стероїдних контрацептивів, особливу увагу слід приділити рішенню про заходи щодо захисту від вагітності.

У лужному середовищі такролімус не є стабільним. Слід уникати застосування ПРОГРАФу, концентрату для приготування розчину длявнутрішньо венного введення, з іншими лікарськими засобами, які істотнопідлужнюють розчин (наприклад, ацикловір та гацикловір).

Умови та термін зберігання. Зберігати в захищеному від світла, недоступному для дітей місці при температурі не вище +25°С. Термін придатності– 2 роки. Источник

Після розведення концентрату для внутрішньо венних ін’єкцій: зберігати вскляних, поліетиленових або поліпропіленових флаконах при температурі 2–8°С. Відновлений концентрат використовувати протягом 24 годин.