ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
АНАФРАНІЛ®
(ANAFRANIL®)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: clomipramine;3-хлор-5-[3-(диметил аміно)-пропіл]-10,11-дигідро-5Н-дибенз[b,f]азепінгідро хлорид (кломіпраміну гідро хлорид);
основні фізико-хімічні властивості: прозора, безбарвна рідина, майже беззапаху;
склад: 2 мл розчину для ін’єкцій (1 ампула) містять 25 мг кломіпрамінугідро хлориду;
допоміжни речовини: гліцерин, вода для ін’єкцій.
Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.
Фармакотерапевтична група. Антидепресанти. Неселективні інгібітори зворотногонейронального захоплення моно амінів. Код АТС N06A A04.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Вважається, що лікувальна дія кломіпрамінуздійснюється за рахунок його здатності інгібувати зворотне нейрональнезахоплення норадреналіну (НА) і серотоніну (5-НТ), причому найважливішим є пригнічення зворотного захоплення серотоніну.
Кломіпраміну, крім того, властивий широкий спектр інших фармакологічних дій: альфа1-адренолітична, антихолінергічна, антигістамінна таантисеротонінергічна (блокада 5-НТ-рецепторів).
Кломіпрамін впливає на депресивний синдром у цілому, в тому числі натакі його типові прояви, як психомоторна загальмованість, пригнічений настрій і тривожність. Клінічний ефект відмічається звичайно через 2 - 3 тижні лікування.
Кломіпрамін має також специфічний вплив при обсесивно-компульсивнихрозладах, який відрізняється від його антидепресивного ефекту.
Дія кломіпраміну при хронічних больових синдромах, зумовлених або не зумовлених соматичними захворюваннями, пов’язана з полегшенням передачі нервового імпульсу, опосередкованої серотонін ом і норадреналіном.
Фармакокінетика.
Всмоктування. Після внутрішньом’язового введення кломіпрамінвсмоктується повністю. При повторному внутрішньом’язовому або внутрішньо венному введенні препарату в дозі 50 - 150 мг на добу рівноважна концентрація досягається на 2-му тижні лікування. Значення рівноважної концентраціїкломіпраміну коливаються від 15 до 447 нг/мл, а активного метаболітуN-десметилкломіпраміну – від 15 до 669 нг/мл.
Розподіл. Зв’язування кломіпраміну з білками плазми крові досягає 97,6%. Уявний об’єм розподілу становить приблизно 12 - 17 л/кг маситіла. Концентрація препарату у спинномозковій рідині дорівнює приблизно 2% відрівня його у плазмі крові. Кломіпрамін проникає у материнське молоко, де виявляється у концентраціях, близьких до концентрацій у плазмі крові.
Метаболізм. Основний шлях метаболізму кломіпраміну –деметилювання з утворенням активного метаболіту, N-десметилкломіпраміну.N-десметилкломіпрамін може бути сформований декількома ферментами P450, в основному CYP3A4, CYP2C19, і CYP1A2. Кломіпрамін і N-десметилкломіпрамінгідроксилюються з утворенням 8-гідроксикломіпраміну або 8-гідрокси-N-десметилкломіпраміну. Активність 8-гидроксиметаболітів невизначена in vivo. Кломіпрамін також гідроксилюється по 2 позиції іN-десметилкломіпрамін може надалі дем етилюватися з утвореннямдидесметилкломіпраміну. 2- і 8-гідроксиметаболіти виділяються як глюкороніди ізсечею. Виведення активних компонентів, кломіпраміну і N-десметилкломіпраміну, утворюючи 2- і 8-гідроксикломіпрамін, каталізує CYP2D6.
Виведення. Після внутрішньо венного і внутрішньом’язового введеннякломіпраміну кінцевий період напів виведення кломіпраміну становить в середньому 25 год (діапазон коливань від 20 до 40 годин) і 18 годин, відповідно.
Приблизно 2/3 від одноразової дози кломіпраміну виводиться у виглядіводорозчинних кон’югатів із сечею і приблизно 1/3 дози – з калом. У незміненому стані із сечею виводиться приблизно 2% від прийнятої дози кломіпраміну і приблизно 0,5% – N-десметилкломіпраміну.
Фармакокінетика в окремих групах хворих. У пацієнтів похилого віку, незалежно від прийнятої дози кломіпраміну, внаслідок зниження інтенсивності метаболізму кломіпраміну концентрації його у плазмі вищі, ніж у пацієнтів молодшого віку. Вплив порушень функції печінки і нирок на фармакокінетику кломіпраміну поки що не вивчений.
Показання для застосування.
Депресивні стани різної етіології, що перебігають з різною симптоматикою:
ендогенні, реактивні, невротичні, органічні, замасковані, інволюційні форми депресії;
депресія у хворих на шизофренію і психопатії;
депресивні синдроми, що виникають у старечому віці; депресивні стани, зумовлені хронічним больовим синдромом або хронічними соматичними захворюваннями, депресивні порушення настрою реактивної, невротичної або психопатичної природи.
Обсесивно-компульсивні синдроми.
Фобії.
Катаплексія, що супроводжує нарколепсію.
Хронічний больовий синдром.
Спосіб застосування та дози. Дозу препарату підбирають індивідуально, з урахуванням стану пацієнта. Тактика лікування полягає у досягненні оптимального ефекту на фоні застосування найменших доз препарату, а також в обережному їх збільшенні, особливо для пацієнтів похилого віку і підлітків, які більш чутливідо Анафранілу, ніж пацієнти проміжних вікових груп.
Внутрішньом’язовіін’єкції. Розпочинають лікування із введення 25 - 50 мг (вміст 1 - 2 ампул), потім щоденно підвищують дозу на 25 мг (1 ампула) до досягнення добової дози 100 - 150 мг (4 - 6 ампул). Після того, коли буде відзначено поліпшення стану, число ін’єкцій поступово зменшують, замінюючи їх підтримуючою терапією, пероральними формами препарату.
Внутрішньо венніінфузії. Лікування розпочинають з внутрішньо венного краплинного введення 50 -75 мг (вміст 2 - 3 ампул) 1 раз на день. Для приготування ін фузійного розчину використовують 250 - 500 мл ізотонічного розчину натрію хлориду або розчину глюкози; тривалість інфузії 1,5 – 3 години. У ході інфузії потрібне пильне спостереження за пацієнтом для своєчасного виявлення можливих побічних реакцій. Особливу увагу необхідно приділяти контролю артеріального тиску, оскільки може розвинутися ортостатична гіпотензія.
Якщо вдалосьдосягнути чіткого покращання стану пацієнта, лікування за допомогою інфузійслід продовжувати ще протягом 3 - 5 днів. Потім для підтримання досягнутого ефекту переходять на прийом препарату внутрішньо; 2 таблетки по 25 мг еквівалентні 1 ампулі Анафранілу, що містить 25 мг препарату. З метою поступового переходу від ін фузійної терапії до підтримуючого перорального прийому препарату можна також спочатку перевести хворого на внутрішньом’язовевведення.
Діти та підлітки.Дітям парентеральне введення препарату не рекомендується.
Побічна дія. Включаючи небажані ефекти пов’язані із застосуванням пероральних форм препарату.
Небажані явища, що виникають, як правило, є слабо вираженими ітранзиторними, зникають у ході продовження лікування або після зниження дозиАнафранілу. Вони не завжди пов’язані з рівнем активної речовини препарату вплазмі крові або з його дозою. Деякі небажані явища, такі як загальна слабкість, порушення сну, хвилювання, відчуття тривоги, запор, сухість у роті, часто буває важко відрізнити від проявів депресії.
У разі розвитку побічних реакцій з боку нервової системи або психічного статусу Анафраніл повинен бути відмінений.
Особи похилого віку особливо чутливі до змін з боку нервової, серцево-судинної систем, психічної сфери, а також до антихолінергічної діїАнафранілу. Метаболізм і виведення лікарських засобів у цьому віці можуть уповільнюватися, що призводить до підвищення концентрацій препаратів у плазмі крові навіть при використанні середніх терапевтичних доз.
Частота виникнення побічних реакцій оцінюється таким чином: дуже часто (= 1/10); часто (= 1/100, < 1/10); іноді (= 1/1000, < 1/100); рідко (=1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000), включаючи поодинокі випадки.
З боку психічної сфери: дуже часто – сонливість, загальна слабкість, занепокоєння, підвищення апетиту; часто – розгубленість, дезорієнтація, галюцинації (особливо у пацієнтів похилого віку та у пацієнтів з хворобоюПаркінсона), відчуття тривоги, збудження, порушення сну, маніакальний стан, гіпоманіакальний стан, агресивність, порушення пам’яті, деперсоналізація, посилення депресії, порушення концентрації уваги, безсоння, нічні кошмари, позіхання; іноді – активація симптомів психозу.
З боку неврологічної сфери: дуже часто – запаморочення, тремор, головний біль, міоклонус; часто – делірій, порушення мови, парестезії, м’язоваслабкість, підвищення тонусу м’язів; іноді – судоми, атаксія; дуже рідко –зміни на електроенцефалограмі, гіперпірексія.
Антихолінергічні ефекти: дуже часто – сухість у роті, пітливість, запори, порушення акомодації, нечіткість зору, порушення сечовипускання; часто– припливи, мідріаз; дуже рідко – глаукома, затримка сечі.
З боку серцево-судинної системи: часто – синусова тахікардія, серцебиття, ортостатична гіпотензія, клінічно незначущі зміни на ЕКГ (наприклад інтервал ST або зубця Т) у пацієнтів, які не мають захворювань серця; іноді –аритмії, підвищення артеріального тиску; дуже рідко – порушеннявнутрішньо серцевої провідності (наприклад розширення комплексу QRS, збільшення інтервалу QT, зміни інтервалу PQ, блокада ніжок пучка Гіса, двонаправленашлуночкова тахікардія, особливо у пацієнтів з гіпокаліємією).
З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота; часто –блювання, дискомфорт у животі, діарея, анорексія.
З боку печінки: часто – підвищення рівня трансаміназ у крові; дужерідко – гепатит з жовтухою чи без неї.
Дерматологічні реакції: часто – алергічні шкірні реакції (висип, кропив’янка), фото сенсибілізація, свербіж; дуже рідко – набряки (місцеві або загальні), місцеві реакції на внутрішньо венне введення (тромбофлебіт, лімфангіїт, відчуття печіння, алергічні шкірні реакції), випадіння волосся.
З боку ендокринної системи та обміну речовин: дуже часто – збільшення маси тіла, порушення лібідо і потенції; часто – галакторея, збільшення молочних залоз; дуже рідко – синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону.
Реакції гіпер чутливості: дуже рідко – алергічний альвеоліт (пневмоніт) з еозинофілією або без неї, системні анафілактичні/анафілактоїдні реакції, включаючи гіпотензію.
З боку системи кровотворення: дуже рідко – лейкопенія, агранулоцит оз, тромбоцит опенія, еозинофілі я, пурпура.
З боку органів чуття: часто – порушення смакових відчуттів, шум увухах.
Інші. Після раптової відміни або швидкого зниження дози Анафранілуіноді виникають такі симптоми: нудота, блювання, біль у животі, діарея, безсоння, головний біль, дратівливість, відчуття тривоги.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до кломіпраміну або будь-яких інших інгредієнтів препарату, перехресна підвищена чутливість до трициклічних антидепресантів групи дибензазепіну.
Одночасне застосування інгібіторів МАО, а також період менше 14 днів доі після їх застосування. Протипоказане також одночасне застосування селективних інгібіторів МАО-А оборотної дії, таких як моклобемід.
Недавно перенесений інфаркт міокарда.
Уроджений синдром подовженого інтервалу QT.
Застосування Анафранілу при лікуванні у дітей та підлітків не досліджувалося.
Передозування. Повідомлення про передозування ін’єкційного розчину препарату відсутні. Наступна інформація відноситься до передозування пероральними формами препарату.
Симптоми і скарги, що розвиваються при передозуванні Анафранілу, який прийнято внутрішньо, схожі на ті, що описані при передозуванні інших трициклічних антидепресантів. Головними ускладненнями є порушення з боку діяльності серця і неврологічні розлади. У дітей випадковий прийом препарату внутрішньо треба розцінюватися як дуже серйозний випадок, який може мати летальний кінець, незалежно від прийнятої дози.
Скарги і симптоми. Симптоми звичайно виникають протягом 4 годин після прийому препарату і досягають максимальної вираженості через 24 години. Внаслідок повільного всмоктування (антихолінергічна дія препарату) тривалість періоду напів виведення і гепатоентеральної рециркуляції активної речовини, період, протягом якого пацієнт залишається у “зоні ризику”, досягає 4 – 6 днів.
З боку центральної нервової системи: сонливість, ступор, кома, атаксія, занепокоєння, збудження, посилення рефлексів, ригідність м’язів, хореоатетоїднірухи, судоми. Крім того, можуть спостерігатися симптоми, пов’язані ізсеротонін овим синдромом (наприклад, гіперпірексія, міоклонус, делірій та кома).
З боку серцево-судинної системи: гіпотензія, тахікардія, аритмія, подовження інтервалу QT та аритмії з двонаправленою шлуночковою тахікардією, порушення внутрішньо серцевої провідності, шок, серцева недостатність; дужерідко – зупинка серця.
Крім того, можливі пригнічення дихання, ціаноз, блювання, пропасниця, мідріаз, пітливість, олігурія або анурія.
Лікування. Специфічного антидоту не існує. Лікування – переважно симптоматичне і підтримуюче.
При підозрі на передозування Анафранілу, особливо у дітей, пацієнта слід госпіталізувати і уважно спостерігати за ним протягом 72 годин.
Якщо пацієнт притомний, слід якнайшвидше зробити промивання шлунка або викликати блювання. Якщо пацієнт непритомний, перед початком промивання шлунка слід для профілактики аспірації провести інтубацію трахеї за допомогою трубки зманжетою, блювання у цьому випадку не викликають. Вказані заходи рекомендується проводити у тому випадку, якщо з моменту передозування пройшло 12 годин інавіть більше, оскільки антихолінергічна дія Анафранілу може сповільнювати випорожнення шлунка. Для сповільнення всмоктування препарату доцільним є застосування активованого вугілля.
Лікуваннягрунтується на застосуванні сучасних методів інтенсивної терапії з постійниммоні торуванням функцій серця, газового складу та електролітів крові, а також на вживанні за необхідності таких невідкладних заходів, як проти судомна терапія, штучна вентиляція легенів і методи реанімації. Відтоді, як з’явилися повідомлення про те, що фізостигмін може спричинювати виражену брадикардію, асистолію та судоми, застосовувати цей препарат для лікування передозуванняАнафранілу не рекомендується. Гемодіаліз і перитонеальний діаліз неефективні, оскільки концентрації кломіпраміну в плазмі крові незначні.
Особливості застосування. Повідомлялося про окремі випадки анафілактичного шоку, пов’язаного з внутрішньо венним введенням препарату.
При виражених депресіях зростає ризик суїцидальних дій, який може зберігатися до досягнення істотної ремісії.
У багатьох пацієнтів з панічними нападами на початку лікуванняАнафранілом посилюється тривожність. Таке парадоксальне посилення тривожності єнайбільш вираженими у перші дні терапії і звичайно затихає протягом 2 тижнів.
У хворих на шизофренію, які отримують трициклічні антидепресанти, іноді відмічається активація психозу.
Відомо, що у пацієнтів з циклічними афективними розладами, які приймають трициклічні антидепресанти, в період депресивної фази можуть розвиватися маніакальні або гіпоманіакальні стани. У таких випадках може виникнути необхідність знизити дозу Анафранілу або його відмінити і призначитиантипсихотичний засіб. Після купірування зазначених станів, якщо є показання, лікування Анафранілом у низьких дозах можна відновлювати.
У пацієнтів, схильних до психічних розладів, і пацієнтів похилого віку трициклічні антидепресанти можуть провокувати розвиток лікарських психозів, переважно вночі. Після відміни лікарського препарату зазначені розлади зникають протягом декількох днів.
З особливою обережністю слід призначати Анафраніл пацієнтам ізсерцево-судинними захворюваннями, перш за все із серцево-судинною недостатністю, порушеннями внутрішньо серцевої провідності (наприклад затріовентрикулярною блокадою І - ІІІ ступеня) або аритміями. У таких пацієнтів, як і у пацієнтів літнього віку, необхідно регулярно контролю вати показники функції серцево-судинної системи та ЕКГ.
Можливий ризик збільшення інтервалу QT при вищих терапевтичних дозахабо терапевтичних концентраціях кломіпраміну, а також у випадку сумісного призначення з селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну чи інгібіторами зворотного захоплення серотонін-норадреналіну. Тому одночасного призначення препаратів, які можуть спричинювати накопичення кломіпраміну, потрібно уникати. Також необхідно уникати одночасного призначення препаратів, які можуть подовжувати інтервал QTс. В основі цих явищ – гіпокаліємія. Томуперед призначенням Анафранілу треба оцінити рівень калію у сироватці.
Перед початком терапії Анафранілом рекомендується виміряти артеріальний тиск, оскільки у хворих на ортостатичну гіпотензію або з лабільністю судинної системи може відмічатися різке зниження артеріального тиску.
Через ризик серотонінергічної токсичності необхідно дотримуватися рекомендованих доз. Синдром серотоніну з такими ознаками, як гіперпірексія, міоклонус, ажитація, напади, делірій і кома, може виникати, коли кломіпрамін застосовується одночасно з серотонергічнимипрепаратами, такими як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, інгібітори зворотного захоплення серотонін-норадреналіну, трицикличні антидепресанти чи препарати літію. Дляфлуоксетину період вимивання становить 2 - 3 тижні, який рекомендується витримати до та після лікування флуоксетином.
Відомо, що трициклічні антидепресанти знижують поріг судомної готовності, тому Анафраніл повинен призначатися з особливою обережністю хворимна епілепсію, а також за наявності інших факторів, що спричиняють виникнення судомного синдрому, наприклад при ушкодженнях головного мозку будь-якої етіології, одночасному застосуванні нейролептичних засобів, у період відмовивід алкоголю або відміни препаратів, які мають проти судомні властивості (наприклад бензодіазепінів). Вважається, що виникнення судом під час прийомуАнафранілу залежить від величини дози препарату. У зв’язку з цим не слід перевищувати рекомендовану добову дозу Анафранілу.
Анафраніл, як і інші трициклічні антидепресанти, призначають у поєднанні з електросудомною терапією тільки за умови пильного медичного спостереження.
Оскільки препарат має антихолінергічні властивості, його слід призначати з особливою обережністю пацієнтам, в анамнезі яких є показання на підвищений внутрішньо очний тиск, закрито кутову глаукому або затримку сечі (наприклад унаслідок захворювань передміхурової залози).
Внаслідок антихолінергічної дії, властивої трициклічним антидепресантам, можливо зниження сльозовиділення і відносне збільшення кількості слизу у складі слізної рідини, що може призвести до ушкодження епітелію рогівки у пацієнтів, які користуються контактними лінзами.
Потрібно бути обережними при лікуванні трициклічними антидепресантами пацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки, а також пацієнтів з пухлинами мозкового шару надниркових залоз (наприклад, з феохромоцитомою, нейробластомою), оскільки в цьому випадку ці препарати можуть провокувати розвиток гіпертонічного кризу.
Через можливі кардіотоксичні ефекти слід бути обережними при лікуванні хворих на гіпертиреоз або пацієнтів, які отримують препарати гормонів щитовидної залози.
У пацієнтів із захворюваннями печінки рекомендується періодичноконтролю вати активність печінкових ферментів.
Необхідна обережність при лікуванні Анафранілом пацієнтів з хронічними запорами. Трициклічні антидепресанти можуть спричинювати паралітичну кишкову непрохідність, переважно у пацієнтів похилого віку або у пацієнтів, яківимушені дотримуватись постільного режиму.
Повідомлялося про виникнення карієсу зубів при тривалому лікуванні трициклічними антидепресантами. Тому у випадку тривалої терапії Анафраніломрекомендується регулярне обстеження пацієнта стоматологом.
Хоча про зміни рівня лейкоцитів у період лікування Анафраніломповідомлялося лише в окремих випадках, рекомендується періодичне дослідження складу периферичної крові й уважність щодо таких симптомів, як пропасниця ібіль у горлі, особливо у перші місяці терапії або під час тривалого застосування препарату.
Перед проведенням загальної або місцевої анестезії слід попереджувати анестезіолога про те, що пацієнт приймає Анафраніл.
Слід уникати різкої відміни Анафранілу, оскільки це може призхвести до виникнення побічних реакцій.
Вагітність і лактація. Досвід застосування Анафранілу в період вагітності обмежений. Оскільки відомі окремі повідомлення про можливий зв’язокміж прийомом трициклічних антидепресантів і порушеннями розвитку плода, слід уникати застосування Анафранілу в період вагітності, за винятком тих випадків, коли очікуваний ефект від лікування матері безсумнівно перевищує потенційний ризик для плода.
У тих випадках, коли трициклічні антидепресанти застосовувалися вперіод вагітності і до настання пологів, у новонароджених протягом перших декількох годин або днів розвивався синдром відміни: з’являлись задишка, сонливість, коліки, дратівливість, гіпотензія або гіпертензія, тремор або спастичні явища. Щоб уникнути розвитку цього синдрому, Анафраніл повинен бути, по можливості, поступово відмінений, приблизно за 7 тижнів до очікуваних пологів. Оскільки активна речовина препарату проникає у грудне молоко, слід або припинити годування груддю, або поступово відміняти Анафраніл.
Вплив на здатність керувати автомтранспортними засобами і працювати зі складними механізмами. Пацієнти, які приймають Анафраніл, повинні бути попереджені про те, що у них можуть виникати нечіткість зору, сонливість таінші порушення з боку ЦНС і що в таких випадках їм слід відмовитися від керування автотранспортними засобами, роботи зі складними механізмами, а такожвід інших видів діяльності, що потребують підвищеної уваги і швидкої реакції. Пацієнтів слід також попереджувати про те, що вживання алкоголю або інших лікарських засобів може посилювати зазначені явища.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Анти адренергічні препарати, що впливають на нейрональну передачу збудження. Анафраніл може знижувати або повністю усувати антигіпертензивну діюгуанетидину, бетанідину, резерпіну, клонідину та альфа-метилдопи. Тому у тих випадках, коли одночасно з прийомом Анафранілу потрібне лікування артеріальної гіпертонії, слід застосовувати лікарські засоби іншого типу (наприклад, діуретики, вазодилататори або бета-адреноблокатори).
Антихолінергічні засоби. Трициклічні антидепресанти можуть посилюватиантихолінергічну дію ряду засобів (наприклад фенотіазинів, антипаркінсонічних, антигістамінних препаратів, атропіну, біперидену) на орган зору, ЦНС, кишечникі сечовий міхур.
Засоби, що пригнічують ЦНС. Трициклічні антидепресанти можуть посилювати дію алкоголю та інших засобів, що чинять пригнічуючу дію на ЦНС (наприклад, барбітуратів, бензодіазепінів або засобів для наркозу).
Діуретичні засоби. Сумісне застосування Анафранілу з діуретиками може призвести до гіпокаліємії, яка в свою чергу збільшує ризик подовження інтервалуQTс. Гіпокаліємію треба пролікувати перед призначенням Анафранілу.
Інгібітори МАО. Не слід призначати Анафраніл протягом щонайменше 2тижнів після відміни інгібіторів МАО (існує ризик розвитку таких тяжких симптомів і станів, як гіпертонічний криз, гіперпірексія, міоклонус, генералізовані судоми, делірій і кома). Такого ж правила слід дотримуватись утому випадку, якщо інгібітор МАО призначається після попереднього лікуванняАнафранілом. У будь-якому з цих випадків початкові дози Анафранілу або інгібіторів МАО повинні бути невеликими, їх слід підвищувати поступово, під постійним контролем ефектів препарату.
Наявний ризик свідчить, що Анафраніл можна застосовувати не раніше ніжчерез 24 години після відміни інгібіторів МАО-А зворотної дії, таких якмоклобемід. Але, якщо подібний препарат призначається після відміни Анафранілу, тривалість перерви повинна становити мінімум 2 тижні.
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну. ЗастосуванняАнафранілу у поєднанні з цими засобами може призвести до посилення дії насеротонін ову систему.
Серотонергічні засоби. Синдром серотоніну може зустрічатися, коли кломіпрамін застосовується із серотонергічнимипрепаратами, такими як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SSRIs) та інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну (SNaRIs), трициклічними антидепресантами або літієм. Для флуоксетину період вимивання становить 2 - 3 тижні, який рекомендується витримати до і після лікування флуоксетином.
Симпатоміметичні засоби. Анафраніл може посилювати дію насерцево-судинну систему адреналіну, норадреналіну, ізопреналіну, ефедрину тафенілефрину (у тому числі і тоді, коли ці речовини входять до складу місцевиханестетик ів).
Фармакокінетичні взаємодії. Анафраніл (кломіпрамін) переважно виводиться за допомогою метаболізму. Основний шлях метаболізму – деметилювання із формуванням активного метаболіту, N-десметилкломіпраміну, з подальшимгідроксилюванням і подальшою кон’югацією N-десметилкломіпраміну і початкової лікарської речовини. Декілька цитохромів P450 залучені вдеметилювання переважно CYP3A4, CYP2C19 і CYP1A2. Виведення обох активних компонентів відбувається шляхом гідроксилювання, і це каталізує CYP2D6.
Сумісне застосування інгібіторів CYP2D6 може призвести до збільшення концентрації обох активних компонентів, навіть до 3-кратного, у пацієнтів з екстенсивним фенотипом метаболізмудебризохіну/спартеїну, переводячи їх до фенотипу слабкого метаболізму. Сумісне призначення інгібіторів CYP1A2, CYP2C19 і CYP3A4 припускає підвищення концентрації кломіпраміну і зменшення N-десметилкломіпраміну, тому необов’язково робити вплив на загальну фармакологію.
Інгібітори MAO, які також потенціюють інгібітори CYP2D6 in vivo, такі як моклобемід, протипоказані для сумісного призначення з кломіпраміном.
Анти аритмічні препарати (такі як хінідин іпропафенон), які потенціюють інгібітори CYP2D6, не потрібно застосовувати в комбінації з тріциклічними антидепресантами.
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, які є інгібіторами CYP2D6, такі як флуоксетин, пароксетин або серталін та інші, включаючи CYP1A2 і CYP2C19 (наприклад, флувоксамін), можливо, також збільшують концентрації кломіпраміну в плазмі, з відповідними несприятливими ефектами. Стійкий рівень кломіпраміну в сироватці збільшується приблизно в 4 рази при одночасному застосуванні з флувоксаміном (N-десметилкломіпрамін зменшується приблизно в 2 рази).
Сумісне лікування нейролептиками (наприклад, фенотіазинами), може призвести до збільшення трициклічних антидепресантів уплазмі, зниження порогу конвульсій та нападів. Комбінація з тіоризадином може призводити до тяжких серцевих аритмій.
Сумісне застосування з антагоністамигістамін2 (Н2)-рецепторів, циметидином (інгібітором декількох ферментів P450, включаючи CYP2D6 і CYP3A4) може збільшувати концентрацію трициклічних антидепресантів у плазмі, тому їх доза повинна бути зменшена.
Взаємодія між пероральними контрацептивами (15 або 30 мг етинілест радіолу щодня) та Анафранілом (25 мг щодня) не встановлена. Естрогени не відомі як інгібітори CYP2D6, основний фермент, залучений в кліренскломіпраміну, і тому взаємодія не передбачається. Хоча в деяких випадках при застосуванні високої дози естрогену (50 мг щодня) та трициклічного антидепресанту іміпраміну, відмічалося посилення побічних реакцій та терапевтичної реакції, але незрозумілим є відношення значущості цих випадків докломіпраміну і зменшеним дозам естрогену. Рекомендується контроль терапевтичних реакцій трициклічних антидепресантів з високими дозами (50 мг щодня) естрогену, через що може знадобитись корекція дозування.
Метилфенідат (наприклад, риталін), можливо, також збільшує концентрації трициклічних антидепресантів шляхом потенційногоінгібування їх метаболізму тому, може знадобитись зменшення дози трициклічного антидепресанту.
Деякі трициклічні антидепресанти можуть потенціювати антикоагулянт ний ефект кумаринів, наприклад, варфарину, і це, можливо, здійснюється через інгібування їх метаболізму (CYP2C9). Немає доказів про здатність кломіпраміну інгібувати метаболізм антикоагулянтів, наприкладварфарину, проте рекомендується контроль плазмового протромбіну для цієї групи препаратів.
Супутнє призначення препаратів, відомих як індуктори ферментів цитохрому P450, особливо CYP3A4, CYP2C19 і/чиCYP1A2, може прискорювати метаболізм і зменшувати ефективність Анафранілу.
Індуктори CYP3A і CYP2C, такі як рифампіцин, або проти судомні препарати (наприклад, барбітурати, карбамазепін, фенобарбіталі фенітоїн) можуть зменшувати концентрації кломіпраміну.
Відомі індуктори CYP1A2 (наприклад, нікотин/компоненти сигаретного диму) зменшують концентрацію трициклічних препаратів у плазмі. У курців стійкі концентрації в плазмі кломіпраміну нижче в 2 рази порівняно з такими в осіб, що не курять (ніяких змін за N-десметилкломіпраміну).
Кломіпрамін in vitro (Kі = 2,2µM) і in vivo також інгібує активність CYP2D6 (окислення спартеїну), тому можебути причиною збільшення концентрації одночасно застососваних сполук, які першза все очищені CYP2D6 як екстенсивні метаболіти.
Фармацевтична несумісність. Розчин для ін’єкцій несумісний з розчиномВольт арену (диклофенак натрію) для ін’єкцій. Источник
Умови та термін зберігання. Зберігати у захищеному від світла, недоступному для дітей місці. Термін придатності – 5 років.