ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ДРОПЛЕТ
(Droplete)
Загальна характеристика:
міжнародна назва: topiramate;
основні фізико-хімічні властивості:
таблетки по 25 мг: таблетки, вкриті оболонкою, круглі, двоопуклі, білого кольору;
таблетки по 50 мг: таблетки, вкриті оболонкою, круглі, двоопуклі, жовтого кольору;
таблетки по 100 мг: таблетки, вкриті оболонкою, довгасті, двоопуклі, оранжевого кольору;
таблетки по 200 мг: таблетки, вкриті оболонкою, довгасті, двоопуклі, рожевого кольору;
склад: 1 таблетка містить топірамату 25 мг, 50 мг, 100 мгабо 200 мг;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, манітол, крохмаль преже латинізований, кросповідон, повідон, магнію стеарат, віск карнаубський; покриття по 25 мг: Opadry II White OY-LS-28908;
по 50 мг: Opadry II White OY-LS-28908, Opadry Yellow02H2229, барвник хінолін жовтий;
по 100 мг: Opadry orange 02H23314, барвник сансет жовтий;
по 200 мг: Opadry ІІ Рink 39F24041, барвник заліза оксид червоний, барвник заліза оксид жовтий.
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група.Проти епілептичні засоби. Код АТС N03A X11.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Топірамат – проти епілептичний препарат, який належить до класу сульфаматзаміщених моносахаридів. Внаслідок електрофізіологічних і біохімічних досліджень було встановлено три механізми дії топірамату, завдяки яким можлива реалізація його проти епілептичної дії. По-перше, топірамат блокує натрієві канали і пригнічує виникнення повторних потенціалів дії на фоні тривалої деполяризації мембрани нейронів. По-друге, топірамат посилює активаціюg-амінобутиратом відповідних рецепторів і у такий спосіб стимулює спроможність цих рецепторів продукувати потік іонів хлоридів до нейронів, посилюючи активність інгібітор них нейротрансмітерів. І по-третє, топірамат перешкоджає активації каїнатом підтипу каїнат/АМPA(α-amino-3-hydroxi-5-methylisoxazole-4-propionic acid) чутливих рецепторів до амін окислоти глутамату, проте не впливає на активність N-метил-D-аспартату (NMDA) відносно підтипу NMDA – рецепторів. Ці ефекти топірамату є доза залежнимипри концентрації препарату в плазмі в межах від 1 мкмоль до 200 мкмоль. Крімтого, топірамат пригнічує активність деяких ізоферментів карбоангідрази. Завираженістю цей фармакологічний ефект топірамату значно поступаєтьсяацетазоламіду – відомому інгібітору вугільної ангідрази, тому цей ефекттопірамату не вважається основним компонентом його проти епілептичноїактивності.
Фармакокінетика. Топірамат всмоктується швидко і ефективно. Біодоступність становить приблизно 80% і не залежить від вживання їжі. Збілками плазми зв’язується 13 - 17% топірамату. Після одноразового прийому вдозі до 1 200 мг середній об’єм розподілу становить від 0,55 до 0,8 л/кгзалежно від статі: у жінок – приблизно 50% від значень, що спостерігаються у чоловіків, що пов’язують з вищим вмістом жирової тканини в організмі жінок.
Після перорального застосування метаболізується приблизно 20% прийнятої дози. Але у хворих, які отримують супутню терапію проти епілептичнимипрепаратами, метаболізм топірамату може підвищуватися до 50%. Ідентифіковані шість метаболітів топірамату, які є практично неактивними. Основним шляхом виведення незміненого топірамату (70%) і його метаболітів є нирки. Після перорального застосування плазматичний кліренс препарату становить 20 - 30мл/хв.
Фармакокінетика топірамату має лінійний характер, плазматичний кліренс залишається постійним, а площа під кривою “концентрація/час” (AUC) у діапазоні доз від 100 до 400 мг зростає пропорційно дозі. У хворих з нормальною функцією нирок для досягнення рівноважної концентрації у плазмі може знадобитись від 4до 8 днів. Величина максимальної концентрації (Сmax) після багаторазового перорального застосування 100 мг препарату двічі на день становить 6,76 мкг/мл. Середній період напів виведення топірамату дорівнює приблизно 21 год.
У хворих з порушеннями функції нирок кліренс топірамату знижується на 40 - 50% (при кліренсі креатині ну 30 - 69 мл/хв) порівняно з нормальною функцією нирок (кліренс креатині ну > 70 мл/хв). Топірамат ефективно виводиться із плазми шляхом гемодіалізу. У хворих з порушенням функції печінки кліренс топірамату також знижується.
Фармакокінетика у дітей до 12 років.
Особливість фармакокінетики удітей полягає в тому, що діти мають вищий рівень кліренсу та коротший періоднапів виведення. Отже, концентрації топірамату в плазмі для одних і тих самихдоз у мг на кг маси тіла можуть бути нижчими для дітей порівняно з такими удорослих.
Показання для застосування.
Епілепсія.
Моно терапія при епілепсії (у тому числі у пацієнтів із впершедіагностованою епілепсією), перехід на моно терапію хворих на епілепсію.
Парціальні або генералізовані тоніко-клонічні напади у дорослих і дітей старше 2 років (як засіб додаткової терапії).
Напади, що асоційовані із синдромом Леннокса–Гасто у дорослих та дітей (як засіб додаткової терапії).
Профілактика нападів мігрені у дорослих.
Спосіб застосування та дози. Для оптимального контролю як у дорослих, такі у дітей рекомендується починати лікування з мінімальної дози з подальшим поступовим добором ефективної дози.
Дроплет можна приймати незалежно від вживання їжі. Максимальна добова доза для дорослих становить 1600 мг. Максимальна доза для дітей не повинна перевищувати 5 - 9 мг/кг на добу. Хворим з кліренсом креатині ну менше 70 мл/хв дозу препарату слід зменшити в 2рази. Для хворих, які отримують сеанси гемодіалізу, слід призначати додаткові дози Дроплету, які відповідають половині добової дози, за 2 прийоми (до тапісля процедури).
Відміну препарату слід здійснювати поступово для зменшення можливості збільшення частоти нападів. Рекомендований темп зниження дозування – 100 мг щотижня.
Епілепсія.
Моно терапія.
Дорослі. Добір дози слід починати з прийому 25 мг на ніч протягом тижня. У подальшому дозу можна збільшувати на 25 - 50 мг з тижневим або двотижневим інтервалом та приймати її у 2 прийоми. При поганій переносимостітакого режиму дозування можна застосувати менші нарощення дози або триваліші інтервали між нарощеннями. Дозу підбирають залежно від клінічного ефекту.
Рекомендована початкова дозаДроплету при моно терапії у дорослих – 100 мг на добу, а максимальна рекомендована доза – 500 мг на добу. У пацієнтів з рефрактерними формами епілепсії припустимі дози до 1 000 мг на добу.
Діти. Лікування дітей від 2 років і старше слід починати з прийому 0,5- 1 мг/кг на ніч протягом першого тижня. У подальшому дозу можна збільшувати на 0,5 - 1 мг/кг на добу з тижневим або двотижневим інтервалом; денну дозу можна ділити на 2 прийоми. Якщо дитина не може пристосуватись до режиму добору дози, можна застосувати менш значне нарощення дози або триваліші інтервали між нарощеннями.
Рекомендована початкова доза Дроплету при моно терапії у дітей віком 2роки і старше становить 3 - 6 мг/кг маси тіла на добу.
Додаткова терапія
Дорослі. Лікування починається з добору дози шляхом прийому 25 - 50 мгна ніч протягом тижня. У подальшому з тижневим або двотижневим інтервалом дозуможна збільшувати на 25 - 50 мг і ділити її на 2 прийоми. У деяких хворих ефектможе бути досягнутий при прийомі препарату 1 раз на добу.
Мінімальна ефективна доза – 200 мг. Звичайна підтримуюча доза становить від 200 до 400 мгна добу та приймається за 2 прийоми.
Діти. Рекомендована добова доза Дроплету для додаткової терапії становить у середньому 5 - 9 мг/кг маси тіла на день, розподілена на 2 прийоми. Лікування починається з добору дози шляхом прийому 25 мг (або менше, беручи заоснову дозування 1 - 3 мг/кг маси тіла на день) на ніч протягом тижня. У подальшому з тижневим або двотижневим інтервалом дозу можна збільшувати на 1 -3 мг/кг маси тіла на день та приймати її за 2 прийоми до досягнення терапевтичного ефекту.
При переході на моно терапію Дроплетом слід спостерігати за проявами судомних нападів при відміні супутньої терапії іншими проти епілептичними засобами.
Якщо міркування безпеки не вимагають термінової відміни супутніхпроти епілептичних лікарських засобів, рекомендується послідовне зменшення їх приймання приблизно на одну третину від попередньої дози протягом 2 тижнів.
Після припинення приймання лікарських засобів, які мають властивості індукторів ферментів, що відповідають за метаболізм лікарських засобів, рівнітопірамату зростають. Стан здоров’я хворого може вимагати зменшення дозтопірамату.
Мігрень.
Рекомендована добова дозатопірамату для профілактики нападів мігрені становить 100 мг, розподілена на два прийоми. Добір дози слід починати з прийому 25 мг ввечері протягом тижня. У подальшому дозу збільшують на 25 мг на добу з тижневим інтервалом після кожного підвищення дози. Якщо пацієнт погано переносить зазначений режим добору дози, можна застосувати менше нарощення дози або триваліші інтервали між нарощеннями.
У деяких пацієнтів позитивний результат досягається при добовій дозі топірамату 50 мг. У клінічних дослідженнях пацієнти отримували добові дози топірамату до 200 мг на добу. Добираючи дози, слід керуватись терапевтичною ефективністю.
Побічна дія.
З боку центральної нервової системи: нервозність, запаморочення, головний біль, порушення мови, психомоторна загальмованість, атаксія, втомлюваність, порушення концентрації уваги, труднощі із запам’ятовуванням, сплутаність свідомості, сонливість, порушення мислення, анорексія, ністагм, парестезія, депресія;
додатково у дітей – розлади особистості, слинотеча, гіперкінезія, порушення смакових відчуттів, збудження, когнітивні розлади, емоційна лабільність, порушення координації рухів та ходи, апатія, психозо-психотичнісимптоми, агресивні реакції; дуже рідко – суїцид альні думки та спроби, галюцинації.
З боку органів зору: зменшення глибини передньої камери ока, гіперемія ока, підвищення внутрішньо очного тиску, диплопія, мідріаз.
З боку шлунково-кишкового тракту та гепатобіліарної системи: диспептичні явища, нудота, черевний біль, діарея, сухість губів, у поодиноких випадках – підвищення печінкових трансаміназ, гепатит, печінкова недостатність.
Інші: зменшення маси тіла, астенія, нефролітіаз, олігогідроз (в основному у дітей), метаболічний ацидоз, пропасниця, а також реакції з бокушкіри та слизових (багато формна еритема, пемфігус, синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз). Рідко – лейкопенія, нейтропенія. У поодиноких випадках – тромбоемболія.
Протипоказання. Підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату. Періоди вагітності, лактації. Дитячий вік до 2 років.
Передозування.
Симптоми: судоми, сонливість, порушення мови та зору, диплопія, порушення мислення, порушення координації, летаргія, ступор, артеріальнагіпотензія, черевний біль, запаморочення, збудження або депресія, тяжкий метаболічний ацидоз.
Були зареєстровані смертельні випадки після передозування з використанням комбінації декількох лікарських засобів включно із топіраматом.
Лікування: при гострому передозуванні Дроплету необхідно одразу промити шлунок або спровокувати блювання, призначити симптоматичну терапію. Ефективним заходом виведення топірамату з організму є гемодіаліз. Пацієнтам рекомендується адекватне підвищення об’єму вживаної рідини.
Особливості застосування. Як і при будь-якому захворюванні, схема добору дози повинна орієнтуватись на терапевтичну ефективність (ступінь зниження частоти нападів, відсутність побічних ефектів).
Головним шляхом виведення топірамату та його метаболітів у незміненому вигляді є екскреція нирками. Швидкість виведення через нирки залежить від функції нирок і не залежить від віку. У хворих з патологією нирок для досягнення рівноважної концентрації у плазмі може знадобитися від 10 до 15 днів порівняно з 4 - 8 днями у хворих з нормальною функцією нирок.
Як і інші проти епілептичні препарати, Дроплет слід відміняти поступово, щоб звести до мінімуму можливість підвищення частоти нападів. У клінічних випробуваннях дози зменшували на 100 мг з тижневими інтервалами.
При застосуванні топірамату був зареєстрований синдром, що включає гостру міопію асоційовану із вторинною закрито кутовоюглаукомою, що проявляється у виникненні нападу зниження гостроти зору та/абоочного болю.
Офтальмологічні прояви можуть включати міопію, зменшення глибини передньої камери, гіперемію та підвищений внутрішньо очнийтиск. Також може спостерігатися мідріаз. Описаний синдром може бути пов’язанийіз супрациліарним випотом, що спричиняє зсув кришталика та райдужної оболонки ісприяє розвитку вторинної закрито кутової глаукоми. На відміну від первинноївідкритокутової глаукоми, що рідко спостерігається у пацієнтів до 40 років, вторинна закрито кутова глаукома, по’язана із застосуванням топірамату, спостерігалась як у дітей, так і у дорослих. Лікування передбачає відмінуДроплету та вживання відповідних заходів для зниження внутрішноочного тиску.
Підвищений внутрішньо очний тиск будь-якої етіології за відсутності адекватного лікування може призвести до серйозних ускладнень абонавіть до втрати зору.
У деяких хворих, особливо у тих, які мають схильність до нефролітіазу (ускладнений сімейний анамнез, гіперкальціурія), існує підвищений ризик утворення каменів у нирках, і пов’язані з цим симптоми, такі як ниркова коліка, тому підчас терапії топіраматом дуже важливе адекватне збільшення об’єму вживаної рідини, що може знизити ризик розвитку нефролітіазу. Застосування Дроплету для лікування гострих нападів мігрені не вивчено.
Під час лікування топіраматом спостерігається підвищена частота виникнення розладів настрою та депресії.
Пацієнтам з ушкодженням печінки Дроплет повинен призначатися з обережністю, оскільки кліренс топірамату може зменшитись.
При застосуванні топірамату може виникатигіперхолеремічний, не пов’язаний із дефіцитом аніонів, метаболічний ацидоз (наприклад, зниження концентрації бікарбонатів у плазмі нижче нормального рівняза відсутності респіраторного алкалозу). Зниження концентрації бікарбонатів сироватки крові є наслідком інгібування топіраматом печінкової карбоангідрази. Рівень зниження концентрації, як правило, невеликий або помірний (середнє значення становить 4 ммоль/л при застосуванні дорослими пацієнтами в дозі 100мг на день і десь 6 мг на день на кг маси тіла при застосуванні в педіатричній практиці). В деяких випадках у пацієнтів відзначалося зниження концентрації нижче рівня 10 ммоль/л. Деякі захворювання або заходи лікування, що призводять до розвитку ацидозу (наприклад, захворювання нирок, тяжкі респіраторні захворювання, епілептичний статус, діарея, хірургічні втручання, кетогеннадієта, приймання деяких лікарських засобів), можуть бути додатковими факторами, що підсилюють бікарбонатзнижуючий ефект топірамату.
У дітей хронічний метаболічний ацидоз може призвести до уповільнення росту.
У зв’язку з цим при лікуванні топіраматомрекомендується здійснювати необхідні дослідження, в тому числі визначення концентрації бікарбонатів у сироватці. При виникненні метаболічного ацидозу тайого персисту ванні рекомендується знизити дозу або припинити застосуваннятопірамату.
У випадку якщо у пацієнта зменшується маса тіла під час прийманняДроплету, може бути рекомендована підтримуюча дієта або посилене харчування.
Вагітність та лактація.
Дослідження застосування топірамату для лікування вагітних не проводилися. Обмежені дослідження на пацієнтах показали присутність топіраматув грудному молоці, тому в разі необхідності застосування препарату у жінок, які годують груддю необхідно вирішити питання про перехід на штучне вигодовування або припинити приймати препарат, враховуючи ступінь його важливості для матері.
Вплив на здатність керувати транспортом і працювати зі складними механізмами.
Як і всі інші проти епілептичні препарати, топірамат діє на центральну нервову систему та може спричиняти виникнення сонливості, запаморочення таінших подібних симптомів. Зазначені побічні ефекти, в основному, досить слабкоабо помірно виражені, але можуть бути потенційно небезпечними для хворих, які керують автомобілем, або для тих, хто працює з технікою, особливо в тому випадку, коли хворий ще не має індивідуального досвіду застосування препарату.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Одночасне застосування Дроплету і фенітоїнуможе спричинити підвищення концентрації фенітоїну в плазмі. Це може бутипов’язано з пригніченням специфічної поліморфної ізоформи ферменту (CYP2Cmeph). Таким чином, у хворих, які приймають фенітоїн у разі розвитку клінічних ознакабо симптомів інтоксикації необхідно контролю вати рівень фенітоїну в плазмі.
Фенітоїн і карбамазепін знижують концентрації топірамату в плазмі. Додавання (або відміна) фенітоїну або карбамазепіну до лікування Дроплетом може вимагати зміни доз останнього.
При одночасному застосуванні топірамату з дигоксином концентрація останнього в плазмі може зменшуватись, тому при призначенні (або відміні) Дроплету хворим, які приймають дигоксин, необхідно приділяти особливу увагу рутинному моні торуванню концентрації дигоксину в сироватці.
Існує ризик зниження ефективності контрацептивів і виникнення проривних кровотеч у пацієнток, які приймають пероральні контрацептиви разом ізтопіраматом. Пацієнток, які приймають пероральні контрацептиви, необхідно просити повідомляти про будь-які зміни у термінах та характері менструацій. Суттєведозозалежне зниження ефективності етинілест радіолу спостерігалося при дозуваннітопірамату 200 - 800 мг на день.
У здорових добровольців спостерігалося зниження (до 18%) площі підкривою концентрації літію під час прийому топірамату в дозі 200 мг на добу. У пацієнтів із біполярними розладами фармакокінетика літію залишалась незмінною при лікуванні топіраматом у дозах 200 мг на добу, тоді як при застосуваннітопірамату в дозах 600 мг на добу спостерігалося збільшення площі під кривою концентрації літію (до 26%). Зважаючи на це, рекомендується проводити моніторинг рівня літію при одночасному застосуванні разом із топіраматом.
При одночасному застосуванні рисперидону і топірамату спостерігалося зниження площі під кривою концентрації рисперидону. Клінічно значущих змін у фармакокінетиці активних метаболітів як рисперидону, так і топірамату не спостерігалося.
Результати досліджень показали, що при одночасному прийманні топіраматута гідрохлортіазиду відбувається зростання максимальної концентрації топіраматуна 27% та площі під кривою концентрації топірамату на 29%. Клінічна значимість цих досліджень невідома. Призначення гідрохлортіазиду пацієнтам, які приймаютьтопірамат, може вимагати коригування дози топірамату. При застосуваннітопірамату та гідрохлортіазиду у комбінації можливе посилення зниження рівня калію в сироватці крові.
Клінічна значущість дії метформіну, глібуриду та піоглітазону на фармакокінетику топірамату невідома. У випадку призначення або відміни Дроплету пацієнтам, яким призначений будь-який із зазначених препаратів, необхідно приділяти значну увагу ретельному дослідженню їх діабетичного статусу.
Одночасне застосування Дроплету та інших препаратів, що сприяють виникненню нефролітіазу, може підвищувати ризик утворення конкрементів у нирках.
Одночасне застосування топірамату разом з вальпроєвою кислотою спричиняло гіперамоніємію з або без енцефалопатії у пацієнтів, які добре переносили терапію зазначеними препаратами окремо. В більшості випадків симптоми та ознаки зникали після припинення приймання одного з препаратів.
При лікування Дроплетом протипоказане вживання алкоголю і препаратів, що пригнічують функцію ЦНС.
Внаслідок додаткових досліджень взаємодії топірамату з іншими лікарськими засобами встановлено:
- при одночасному застосуванні топірамату і амітриптиліну концентрація препаратів у плазмі не змінюється, проте приблизно на 20% зростає максимальна концентрація і площа під кривою “концентрація/час” (AUC) метаболітунортрипталіну;
– при одночасному застосуванні з галоперидоломзбільшується площа під кривою “концентрація/час” (AUC) його метаболіту;
– в умовах сумісного застосування топірамату іпропранололу спостерігалося зростання максимальної концентрації і площі підфармакокінетичною кривою обох із досліджуваних препаратів;
– при одночасному застосуванні топірамату ідилтіазему спостерігалось зменшення площі під кривою “концентрація/час” (AUC) дилтіазему і збільшення площі під фармакокінетичною кривою топірамату;
– при сумісному застосуванні топірамату ізсуматриптаном, тапізотифеном, дигідроерготаміном і венлафаксином невідзначалось жодних змін концентрацій. Источник
Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей, захищеному від світла місці при температурі не вище 25°С. Термін придатності – 3 роки.