ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
Зігрис
(Xigris®)
Загальна характеристика:
міжнародна назва: drotrecogin alfa (activated);
основні фізико-хімічні властивості: білий абомайже білий ліофілізований порошок;
склад: 1 флакон містить 5 мг або 20 мг дротрекогіну альфа (активованого);
допоміжні речовини: сахароза, натрію хлорид, натрію цитрат, кислота лимонна, кислота хлористоводнева та натрію гідроксид.
Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування розчину дляінфузій.
Фармакотерапевтична група. Антитромботичні препарати. Ензими. Код ATCB01AD10.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Дротрекогін альфа (активований) є екзогенною формою активованого протеїну С. Активований протеїнС - важливий модулятор системної відповіді організму на інфекцію. Активований протеїн С впливає на антитромботичний ефект через гальмування факторів Va таVІIIa. Дані in vitro вказують, що активований протеїн С має непрямупрофібринолітичну активність завдяки своїй здатності гальмувати інгібітор активатора плазміногена-1 (ІАП-1) та обмежувати вироблення активованого тромбін-активованого інгібітора фібринолізу. Крім того, дані in vitro вказують на те, що активований протеїн С має протизапальну дію, обумовлену пригніченням фактора некрозу пухлин, синтезованого моноцитами, блокуванням адгезії лейкоцитів до селектинів, а також обмеженням тромбін-індукованої запальної реакції в ендотелії судин мікроциркуляторного русла. Механізм, завдяки якомудротрекогін альфа (активований) знижує смертність пацієнтів з тяжким сепсисом остаточно не з’ясований. У пацієнтів з тяжким сепсисом 48 або 96-годиннаінфузія дротрекогіну альфа (активованого) призводила до дозозалежного зниження рівнів D-димеру та IL-6. Порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, у пацієнтів, які отримували дротрекогін альфа, спостерігалося більш швидке зниження рівнів D-димера, ІАП-1, тромбін-анти тромбіна, протромбіна F1.2, IL-6, більш швидке підвищення протеїнаС та анти тромбіна, а також нормалізація рівнів плазміногена. Базуючись на тривалості інфузії, було встановлено, що максимальна фармакодинамічна діядротрекогіну альфа на рівень D-димера спостерігалася наприкінці 96-ої годиниінфузії у дозі 24 мкг/кг/год. Фармакокінетика. Дротрекогін альфа та ендогенний людський активований протеїн С ін активуються ендогенними інгібіторамипротеази плазми. Концентрація активованого протеїну С в плазмі у здорових осіб і у пацієнтів з тяжким сепсисом звичайно нижче рівня мінімально визначеної концентрації.
У пацієнтів з тяжким сепсисом, інфузія дротрекогіна альфа у дозі від 12 мкг/кг/год до 30 мкг/кг/год швидко створює рівноважну концентрацію (Css), яка пропорційна інтенсивностіінфузії. Середній кліренс дротрекогіна альфа складає 40 л/год (від 27 до 52л/год). Середня Css, що дорівнює 45 нг/мл (від 35 до 62 нг/мл), досягалася протягом 2 год від початку інфузії. У більшості пацієнтів концентрація дротрекогіна альфа в плазмі падала нижче межі кількісного визначення, що дорівнює 10 нг/мл протягом 2 год з моменту припинення інфузії. Плазмовий кліренс дротрекогіна альфа у пацієнтів з тяжким сепсисом був приблизно на 50 % вище, ніж у здорових осіб.
Окремі групи пацієнтів. У дорослих пацієнтів з тяжким сепсисом, були виявлені мінімальні відмінності в значеннях плазмового кліренсу дротрекогінуальфа в залежності від віку, статі, ступеня порушень функції печінки або нирок. Згідно з цими показниками зміна дози не булла потрібна.
Термінальна стадія ниркової недостатності. У несептичних пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі, середній плазмовий кліренс дротрекогіну альфа при введенні препарату не в дні проведення гемодіалізу складав 30 ± 8 л/год. У несептичних пацієнтів, яким проводився перитонеальний діаліз, плазмовий кліренс дротрекогіну альфа складав 23 ± 4 л/год. Такі показники плазмового кліренсу практично не відрізнялися від показників, що були у здорових осіб – (28 ± 9 л/год) (n=190).
Показання для застосування. Лікування дорослих, хворих на сепсис згострою полі органною недостатністю, з високим ризиком смерті. Спосіб застосування та дози. Зігрис призначається лікарями з досвідом лікування сепсису. Лікування треба розпочати у період 48 годин, а найкраще у період 24годин від початку задокументованої дисфункції органу внаслідок сепсису. Зігрисзастосовується дорослим внутрішньо венно, шляхом рекомендованої тривалої інфузії 24 мкг/кг/год загальною тривалістю 96 год. У разі переривання інфузії введеннядротрекогіну альфа (активованого) необхідно відновити зі швидкістю 24мкг/кг/год і продовжувати до завершення рекомендованого повного курсу дозування у 96 годин. Збільшення дози або її болюсне введення не рекомендовано. Удорослих, хворих на тяжкий сепсис, клінічно значущої різниці в плазмовому кліренсі дротрекогіну альфа (активованого) залежно від віку, статі, ниркової, печінкової функції та супутнього введення низьких доз гепарину виявлено небуло, тому не потрібно коригувати дозу.
ІНСТРУКЦІЯ для приготування та введення розчину. 1. Користуйтеся асептичною технікою під час приготуванняЗігрису для внутрішньо венного застосування. 2. Розрахуйте необхідну дозу та кількість флаконів Зігрису. Кожен флакон Зігрису містить 5 мг або 20 мг препарату.
3. Перед застосуванням вміст флакона 5 мг необхідно розвести 2,5 мл стерильної води для ін’єкцій; вміст флакона 20 мг розвести 10 мл стерильної води для ін’єкцій. Концентрація препарату після розведення становить приблизно 2 мг/мл. Повільно додавайте стерильну воду для ін’єкцій, запобігайте перевертанню або струшуванню флакона. Обережно обертайте флакон до повного розчинення порошку.
4. Розчин розведеного Зігрисуповинен бути далі розчинений стерильним 0,9 % розчином натрію хлориду. Повільно наберіть необхідний об’єм розведеного розчину Зігрису з флакона та додайте йогодо приготованої ін фузійної системи зі стерильним 0,9% розчином натрію хлориду, спрямовуйте струмінь убік системи для мінімізації збовтування розчину. Обережно переверніть інфузійну систему для отримання гомогенного розчину. Не транспортуйте інфузійну систему із застосуванням механічних систем (автомобіль тощо). 5. Оскільки Зігрис не містить антибактеріальних консервантів, внутрішньо венний розчин повинен готуватися одразу після розведення Зігрису уфлаконі (флаконах). Якщо флакон розведеного препарату повністю не використовується, він може зберігатися при кімнатній температурі (15 – 30 °C), але повинен бути використаним протягом 3 годин. 6. Препарати для внутрішньо венного застосування необхідно перевіряти візуально перед застосуванням на тверді частинки та знебарвлення. 7. При використанні помпи для внутрішньо венних інфузій дляв ведення препарату розчин Зігрису звичайно розводять до концентрації 100 мкг/мл- 200 мкг/мл в ін фузійній системі, яка містить 0,9 % розчин натрію хлориду. Після приготування в ін фузійній системі розчин повинен бути використаний при кімнатній температурі (15 – 30 °C) протягом 14 годин. Якщо розчин длявнутрішньо венного введення не використовується одразу, він може зберігатися охолодженим (2 – 8 °C) до 12 годин. Максимальний термін застосування розчину, включаючи приготування, охолодження і введення, становить 24 години.
8. При використанні шприцевої помпи для введення препарату розчин Зігрису звичайно розводять стерильним розчином 0,9 % натрію хлориду до концентрації 100 мкг/мл – 1 000 мкг/мл. При застосуванніЗігрису у низьких концентраціях (приблизно до 200 мкг/мл) при низьких швидкостях введення (приблизно до 5 мл/год) швидкість інфузії у перші 15 хвилин повинна бути приблизно 5 мл/год. Після приготування у шприцевій помпі розчин повинен бути використаний при кімнатній температурі (15 – 30 °C) протягом 12годин.
9. Зігрис повинен застосовуватися через окремий внутрішньо венний порт або через спеціальний отвір центрального катетера. Через той же порт можна вводити тільки 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій, розчин Рінгера, декстрозу або суміш декстрози із фізіологічним розчином.
10. Уникайте зберігання розчинів Зігрису в тепломута незахищеному від прямого сонячного світла місці. Не визначена несумісністьЗігрису зі скляними ін фузійними системами або із шприцами з полівінілхлориду, поліетилену, поліпропілену або поліолефіну.
Діти. Дані плацебоконтрольованого клінічного дослідження у дітей не виявили ефективності дротрекогіну альфа (активованого). Тому рекомендації стосовно дози не надаються. Термінальна стадія хронічної ниркової недостатності. У дорослих пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності клінічно значущої різниці у плазмовому кліренсі дротрекогінуальфа (активованого) не відмічалося, тому немає необхідності коригувати дозу.
Побічна дія. Основним побічним ефектом є виникнення кровотеч. За даними клінічних досліджень PROWESS (N=940) та ENCHANCE (N=2378), частіше за все можуть виникати шлунково-кишкові кровотечі (7 та 19 % відповідно), також внутрішньочеревні (2 та 18 %), внутрішньо грудні (4 та 11 %), кровотечі центральної нервової системи (2 та 15 %) та кровотечі у шкіру там’які тканини (2 та 16 %). Можливі такі побічні дії (≥ 5%) як головний біль, екхімози та інший біль.
Протипоказання. Зігрис має потенційну здатність збільшувати ризик кровотечі. Зігрис протипоказаний в наступних випадках:
Активна внутрішня кровотеча;
Пацієнти з внутрішньо черепною патологією; новоутворення або ознаки мозкової грижі;
Супутнягепаринотерапія => 15 Міжнародних одиниць/кг/год;
Геморагічнідіатези в анамнезі, за виключенням гострої коагулопатії внаслідок сепсису;
Тяжке хронічне захворювання печінки;
Кількість тромбоцитів < 30 000 x 106/л, навіть при зростанні кількості тромбоцитів після трансфузії;
Пацієнти з підвищеним ризиком кровотечі (наприклад):
a) будь-яке велике оперативне втручання, що потребує загальної чи спинальної анестезії nf проводиться протягом 12-годин безпосередньо перед інфузією препарату, або будь-який пацієнт після операції з ознаками активної кровотечі, або будь-який пацієнт, якому заплановане чи можливе проведення оперативного втручання в період інфузіїпрепарату;
б) тяжка травма голови в анамнезі, яка потребувала госпіталізації, внутрішньо черепногочи інтраспинального хірургічного втручання, або геморагічний інсульт впродовж попередніх 3 місяців, або будь-які дані про внутрішньо мозкову артеріо-венознумальформацію в анамнезі, церебральну аневризму або ушкодження мозку; пацієнти зепідуральним катетером або ті, яким мають поставити епідуральний катетер підчас інфузії препарату;
в) вроджений геморагічний діатез;
г) шлунково-кишкова кровотеча протягом 6 останніх тижнів, яка потребувала медичної допомоги з проведенням певного оперативного втручання;
д) травмовані пацієнти з підвищеним ризиком кровотечі.
Зігриспротипоказаний пацієнтам з підвищеною чутливістю до дротрекогіну альфа (активованого) або до будь-якого компонента препарату.
Передозування.У клінічних дослідженнях спостерігався один випадок передозування дротрекогінуальфа (активованого), коли хворий на тяжкий сепсис отримав дозу 181 мкг/кг/годза 2 години. Серйозні побічні ефекти у зв’язку з передозуванням не спостерігалися. Пост маркетинговий досвід. Було кілька повідомлень про випадкове передозування. У більшості цих випадків (які включали пацієнтів, що отримували у 60 разів більшу за рекомендовану дозу) не спостерігалося жодних реакцій. Щодо інших повідомлень, то явища, які спостерігалися, відповідали відомим ефектам препарату та/або ускладненням наявного септичного стану.
Антидот проти дротрекогіну альфа (активованого) не відомий. У випадку передозування треба негайно припинити інфузію. Терапія симптоматична.
Особливості застосування. Кровотеча. Ризик застосування Зігрису необхідно зважувати у порівнянні з очікуваними перевагами у таких випадках:
- нещодавнє проведення (заостанні 3 дні) тромболітичної терапії;
- нещодавнє застосування (заостанні 7 днів) пероральних антикоагулянтів або інгібіторів IІb/IIIaглікопротеїну;
- нещодавнє застосування (заостанні 7 днів) ацетил саліцилової кислоти або інших антиагрегантів; -нещодавній (за останні 3 місяці) ішемічний інсульт; - будь-який інший стан, приякому є висока ймовірність кровотечі або складності її припинення через розташування.
Необхідно припинити введенняЗігрису за 2 години до проведення маніпуляцій, пов’язаних з існуючим ризиком кровотеч. Поновлення введення дротрекогіну альфа (активованого) можливо через 12 годин після великих інвазивних маніпуляцій або операцій при досягненні адекватного гемостазу. Введення дротрекогіну альфа (активованого) можна поновлювати одразу після проведення неускладнених малоінвазивних маніпуляцій. Якщо наступні показники гемостазу вказують на неконтрольовану або прогресуючукоагулопатію, яка значно збільшує ризик кровотечі, переваги продовження інфузіїнеобхідно зіставити з потенційним ризиком кровотечі у пацієнта.
Гепаринопрофілактика неповинна припинятися доки вона необхідна. У клінічних дослідженнях з гепаринопрофілактикипорівняно з плацебо приймали участь 1935 пацієнтів з тяжким сепсисом, які отримували дротрекогін альфа (активований). При припиненні застосування гепарину збільшувалась смертність та ризик серйозних побічних дій, включаючи кардіологічні, гастроінтестинальні та тромбози вен. Тому до або під час застосування дротрекогіну альфа (активованого) гепаринопрофілактику не слід припиняти доки вона необхідна.
Імуногенність. У хворих натяжкий сепсис відмічалося незвичне утворення анти активований-протеїн-С антитіл (<1 %) після одного курсу терапії. Ці антитіла не були здатні нейтралізувативплив активованого протеїну С на активований частковий тромбопластиновий час (AЧТЧ). Дротрекогін альфа (активований) вдруге хворим на тяжкий сепсис непризначався. У здорових осіб формування анти активований-протеїн-С антитіл не визначалося навіть після повторюваних введень до 6 разів. Лабораторні тести. Дротрекогін альфа (активований) має мінімальний вплив на частковийтромбопластин (ЧT). Пролонгація AЧТЧ у хворих на тяжкий сепсис, які отримуютьтерапію Зігрисом, можлива через наявну коагулопатію, фармакодинамічний впливдротрекогіну альфа (активованого) та/або фармакодинамічні впливи інших супутніхпрепаратів. Вплив дротрекогіну альфа (активованого) на значення AЧТЧ залежить від реагенту та інструментарію, які використовуються для проведення аналізу, атакож від часу, що проходить між забором проб і проведенням аналізу. Дротрекогін альфа (активований), наявний у пробах плазми, значною мірою буденейтралізуватися ендогенними інгібіторами. Через ці біологічні та аналітичніваріанти AЧТЧ не повинний використовуватися для оцінки фармакодинамічногоефекту дротрекогіну альфа (активованого). Інтерпретація послідовного визначенняЧT та/або AЧТЧ повинна враховувати ці варіації.
Через можливий впливдротрекогіну альфа (активованого) на значення AЧТЧ, дротрекогін альфа (активований) може впливати на аналізи одно стадійної коагуляції, засновані на AЧТЧ (такі як значення факторів VIII, IX і XI). Дротрекогін альфа (активований), наявний уплазмі, не впливає на значення одно стадійного фактора, заснованого на ЧT (як значення факторів II, V, VII і X).
Вагітність і лактація. Дослідження репродукції на тваринах з дротрекогіном альфа (активованим) не проводилися. Невідомо також, чи може дротрекогін альфа (активований) спричиняти шкоду плоду при застосуванні вагітними або впливати на репродуктивну здатність. Дротрекогін альфа (активований) повинен призначатися вагітним лише за крайньої потреби. Невідомо, чи виводиться дротрекогін альфа (активований) з материнським молоком або підлягає системній абсорбції після вживання з їжею. Через те щобагато препаратів виділяються з грудним молоком, а також через можливий негативний вплив на немовля, необхідно приймати рішення про відмову відгодування груддю або від препарату, враховуючи важливість препарату для матері. Вплив на здатність керувати автомобілем і механізмами. Не вивчався.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Взаємодіядротрекогіну альфа (активованого) з іншими лікарськими засобами у хворих натяжкий сепсис не вивчалася. Обережно підходити до призначення дротрекогінуальфа (активованого) з іншими препаратами, що впливають на гемостаз, включаючи протеїн С, тромболітики (наприклад, стрептокіназа, tPA, rPA та урокіназа), пероральні антикоагулянти (наприклад, варфарин), гірудини, анти тромбін, ацетил саліцилову кислоту та інші антитромбоцитарні агенти, наприклад, нестироїдні протизапальні засоби, тіклопедін та клопідогрел, антагоністиглікопротеїну ІІb/ІІІa (такі, як абциксімаб, ептіфібатід, тірофібан) тапроста цикліни, такі як ілопрост. Можливе супутнє призначення низьких доз гепарину для профілактики венозних тромбозів разом з дротрекогіном альфа (активованим).
Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі 2 °C – 8 °C (у холодильнику) у недоступному для дітей місці. Зберігати флакон у зовнішній упаковці, захищаючи від світла. Источник
Термін придатності - 3роки.