ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату:

Ламіктал™

(Lamictal™)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: ламотриджин;6-(2,3-дихлорфеніл-1,2,4-триазин-3,5-діамін;

основні фізико-хімічні властивості: блідо-жовта, у формі еліпса таблетка з відбитком GSEC7 на одному боці та 25 – на іншому (для 25 мг таблетки), з відбитком GSEE1 на одному боці та 50 – на іншому (для 50 мг таблетки), з відбитком GSEE5 на одному боці та 100 – на іншому (для 100 мг таблетки);

склад: 1 таблетка містить ламотриджину 25 мг, 50 мг або 100 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, повідон, натрію крохмальгліколят, заліза оксид жовтий, магнію стеарат.

Форма випуску. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Проти епілептичні засоби. Код АТС N03AX09.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ламотриджин - це проти судомний препарат, механізм дії якого пов'язанийз блокуванням вольтаж залежних натрієвих каналів пресинаптичних мембран нейроніву фазі повільної інактивації та пригніченням надлишкового вивільнення глутамату (амін окислоти, яка відіграє значну роль у розвитку епілептичного нападу).

Фармакокінетика.

Після перорального прийому препарат швидко та повністю абсорбується зшлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація у плазмі досягається приблизно через 2,5 години.

Ламотриджин активно метаболізується, головним метаболітом єN-глюкуронід. У середньому період напів виведення у дорослих становить 29 годин. Ламіктал має лінійний фармакологічний профіль. Виводиться головним чином увигляді метаболітів та частково в незміненому вигляді, переважно зі сечею. Удітей період напів виведення менший, ніж у дорослих.

Показання для застосування.

Епілепсія

Дорослі та діти старше 12 років: моно терапія та додаткова терапія епілепсії, зокрема парціальних і генералізованих нападів, включаючи тоніко-клонічні напади, а також напади, пов'язані із синдромом Леннокса –Гасто.

Діти від 2 до 12 років: додаткова терапія епілепсії, зокрема парціальних і генералізованих нападів, включаючи тоніко-клонічні напади, а також напади, пов'язані із синдромом Леннокса – Гасто.

Лікування починається з додаткової терапії і після досягнення контролю нападів допоміжні препарати можна відмінити і продовжити моно терапіюЛамікталом.

Моно терапія типових малих епілептичних нападів.

Біполярні розлади ( дорослі 18 років і старше)

Ламіктал показаний для запобігання випадкам емоційних порушень (депресія, манія, гіпоманія, змішані стани) у хворих з біполярним розладом.

Спосіб застосування та дози.

Епілепсія

При моно терапії

Дорослі та діти старше 12 років (див. Таблицю 1)

Початкова доза Ламікталу становить 25 мг 1 раз на день протягом 2тижнів, потім приймають 50 мг/добу протягом наступних 2 тижнів, у подальшому дозу підвищують на 50 -100 мг кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального ефекту. Звичайна підтримуюча доза дорівнює 100 - 200 мг/добу в 1 або 2 прийоми. Для деяких пацієнтів може знадобитись доза 500 мг/добу.

Діти від 2 до 12 років (див. Таблицю 2)

Початкова доза Ламікталу для лікування типових малих епілептичних нападів становить 0,3 мг/кг/маси тіла/добу в 1 або 2 прийоми на добу протягом 2тижнів, потім приймають 0,6 мг/кг/маси тіла/добу в 1 або 2 прийоми на добу протягом наступних 2 тижнів. У подальшому дозу підвищують на 0,6 мг/кг кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального ефекту. Звичайна підтримуюча доза дорівнює 1 - 15 мг/кг/добу в 1 або 2 прийоми. Для деяких пацієнтів може знадобитисьбільша доза.

У зв'язку з ризиком виникнення висипу початкова доза та темп подальшого підвищення дози не повинні перевищуватись.

При комбінованій терапії

Дорослі та діти старше 12 років (див. Таблицю 1)

Для пацієнтів, які приймають вальпроат (сам по собі або з іншимипроти епілептичними препаратами), початкова доза Ламікталу становить 25 мг черездень протягом 2 тижнів, потім - по 25 мг кожний день протягом наступних 2тижнів. Після цього доза повинна збільшуватись (максимально на 25 – 50 мг/добу) кожні 1 – 2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза дорівнює 100 - 200 мг/добу в 1 або 2 прийоми.

Пацієнти, які приймають інші проти епілептичні препарати або інші препарати, що індукують глюкуронізацію ламотриджину, в сполученні з іншимипроти епілептичними препаратами або без них (за винятком вальпроату натрію): початкова доза Ламікталу становить 50 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, у подальшому – 100 мг/добу у 2 прийоми протягом 2 тижнів. Потім доза повинназбільшуватись (максимально на 100 мг) кожні 1 – 2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза дорівнює 200 -400 мг/добу в 2 прийоми. Для деяких пацієнтів може знадобитись доза 700мг/добу.

Для пацієнтів, які приймають окскарбазепін без будь-яких інших індукторів чи інгібіторів глюкуронізації ламотриджину, початкова доза Ламікталустановить 25 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, у подальшому – 50 мг 1 раз надобу протягом наступних 2 тижнів. Після цього доза повинна збільшуватись (максимально на 50 – 100 мг/добу) кожні 1 – 2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза дорівнює 100 - 200 мг/ добу в 1 або 2 прийоми.

Таблиця 1. Рекомендована схема лікування епілепсії для дорослих і дітей старше 12 років

Режим лікування		1-й та 2-й тиждень	3-й та 4-й тиждень	Підтримуюча доза
Моно терапія		25 мг/добу (1 прийом)	50 мг/добу (1 прийом)	100 - 200 мг/добу (в 1 або 2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози до 50 – 100 мг кожні 1–2 тижні
Комбінована терапія з вальпроатом натрію, незважаючи на інші супутні препарати		12,5 мг/добу (прийом по 25 мг через день)	25 мг/добу (1 прийом)	100 - 200 мг/добу (в 1 або 2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози на 25 – 50 мг кожні 1 – 2 тижні
Комбінована терапія без вальпроату натрію	Ця схема лікування повинна застосовуватися - з фенітоїном, - з карбамазепіном, - з фенобарбіталом, - з примі доном або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину.	50 мг/добу (1 прийом)	100 мг/добу ( 2 прийоми)	200 - 400 мг/добу (в 2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози на 100 мг кожні 1 – 2 тижні
	Разом з окскарбазепіном без індукторів чи інгібіторів глюкуронізації ламотриджину	25 мг/день (1 прийом)	50 мг/день (1 прийом)	100 - 200 мг/день (в 1 або 2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози до 50 – 100 мг кожні 1–2 тижні

Пацієнтам, які приймаютьпроти епілептичні препарати, взаємодія яких з ламотриджином невідома, рекомендуєтсья застосовувати таку саму схему лікування, як для пацієнтів, які приймають ламотриджин з вальпроатом.

У зв'язку з ризиком виникнення висипу початкова доза та темп подальшого збільшення дози не повинні перевищуватись.

 

Діти від 2 до 12 років (див. Таблицю 2)

Діти, які отримують вальпроат натрію у сполученні з іншимипроти епілептичними препаратами або без них: початкова доза Ламікталу становить 0,15 мг/кг маси тіла на добу за 1 прийом протягом 2 тижнів, потім – 0,3 мг/кгмаси тіла на добу за 1 прийом протягом наступних 2 тижнів. Далі доза повинназбільшуватись (максимально на 0,3 мг/кг маси тіла) кожні 1 – 2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Підтримуюча доза дорівнює 1 – 5мг/кг маси тіла в 1 або 2 прийоми (максимальна – 200 мг/добу).

Діти, які приймають інші проти епілептичні препарати або інші препарати, індуктори глюкуронізації ламотриджину, в сполученні з іншими проти епілептичнимипрепаратами або без них (за винятком вальпроату натрію): початкова дозаЛамікталу становить 0,6 мг/кг маси тіла на добу в 2 прийоми протягом 2 тижнів, потім – 1,2 мг/кг маси тіла на добу протягом наступних 2 тижнів. Далі доза повинна збільшуватись (максимально на 1,2 мг/кг маси тіла) кожні 1 – 2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Середня підтримуюча доза дорівнює 5-15 мг/кг маси тіла на добу в 2 прийоми (максимально 400 мг/добу).

Діти, які приймають окскарбазепін без будь-яких інших індукторів чи інгібіторів глюкуронізації ламотриджину: початкова доза Ламікталу становить 0,3мг/кг маси тіла на добу в 1 або 2 прийоми протягом 2 тижнів, у подальшому – 0,6мг/кг маси тіла на добу в 1 або 2 прийоми протягом наступних 2 тижнів. Після цього доза повинна збільшуватись (максимально на 0,6 мг/кг) кожні 1 – 2 тижнідо досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза дорівнює 1-10 мг/кг на добу в 1 або 2 прийоми. Максимальна доза – 200 мг/ добу.

Для правильного розрахунку підтримуючої дози слід контролю вати масутіла дитини.

Таблиця 2. Рекомендована схема лікування епілепсії для дітей від 2 до 12 років

(загальна добова доза в мг/кг маси тіла на добу)

Режим лікування		1-й та 2-й тиждень	3-й та 4-й тиждень	Підтримуюча доза
Моно терапія типових малих епілептичних нападів		0,3 мг/кг (1-2 прийоми)	0,6 мг/кг (1-2 прийоми)	1-10 мг/кг (в 1 або 2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози по 0,6 мг/кг кожні 1 – 2 тижні, максимум – 200 мг/добу
Комбінована терапія з вальпроатом натрію незважаючи на інші супутні препарати		0,15 мг/кг* (1 прийом)	0,3 мг/кг (1 прийом)	1-5 мг/кг (в 1 або 2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози по 0,3 мг/кг кожні 1 – 2 тижні, максимум – 200 мг/добу
Комбінована терапія без вальпроату натрію	Ця схема лікування повинна застосовуватися - з фенітоїном, - з карбамазепіном, - з фенобарбіталом, - з примі доном. або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину.	0,6 мг/кг ( 2 прийоми)	1,2 мг/кг ( 2 прийоми)	5-15 мг/кг (в 2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози по 1,2 мг/кг кожні 1 – 2 тижні, максимум – 400 мг/добу
	Разом з окскарбазепіном без індукторів чи інгібіторів глюкуронізації ламотриджину	0,3 мг/кг (1-2 прийоми)	0,6 мг/кг (1-2 прийоми)	1-10 мг/кг (в 1-2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози по 0,6 мг/кг кожні 1 – 2 тижні, максимум – 200 мг/добу

^*У разі наявності реєстрації таблеток Ламікталу у дозі 2 мг, за необхідності прийому розрахованої добової дози в 1-2 мг дозволяється прийом 2 мг Ламікталу через день протягом 2 перших тижнів. Якщо підрахована доза менше 1 мг, приймати Ламіктал не рекомендується.

^*У разі наявності реєстрації таблеток Ламікталу в дозі 5 мг, за необхідності прийому розрахованої дози у 2,5-5 мг дозволяється прийом 5 мг Ламікталу через день протягом 2 перших тижнів. Якщо підрахована доза менше 2,5 мг, приймати Ламіктал не рекомендується.

Дітям, які приймаютьпроти епілептичні препарати, взаємодія яких з ламотриджином невідома, рекомендуєтсья застосовувати таку саму схему лікування, як для пацієнтів, які приймають ламотриджин з вальпроатом.

У зв'язку з ризиком виникнення висипу початкова доза та темп подальшого підвищення дози не повинні перевищуватись.

Слід мати на увазі, що у разі відсутності таблеток Ламікталу в дозі 2мг, правильно розпочати лікування дітей з масою тіла менше 17 кг неможливо.

Діти до 2 років

Достатня інформація щодо застосування Ламікталу для лікування дітей до 2 років відсутня.

Загальні рекомендації для лікування епілепсії

При відміні супутніх проти епілептичних препаратів для досягненнямоно терапії ламотриджином або при додатковому призначенні іншихпроти епілептичних препаратів при лікуванні ламотриджином слід мати на увазі ефект, що може виникнути при цьому на фармакокінетику ламотриджину.

Біполярні розлади

Дорослі (18 років і старше)

У зв'язку з ризиком виникнення висипу початкова доза та темп подальшого підвищення дози не повинні перевищуватись.

Слід дотримуватись наведеного нижче перехідного режиму застосування. Цей режим включає підвищення дози ламотриджину до досягнення підтримуючої стабілізаційної дози протягом 6 тижнів (див. Таблицю 3), після чого інші психотропні та/або проти епілептичні препарати можуть бути відмінені у разі клінічної доцільності (див. Таблицю 4).

Таблиця 3. Рекомендована схема збільшення дози ламотриджину для досягнення підтримуючої стабілізаційної добової дози при лікування дорослих (18років і старше) з біполярними розладами

Режим лікування	1-2-й тиждень	3-4-й тиждень	5-й тиждень	Стабілізаційна доза* (6-й тиждень)
а) Додаткова терапія з інгібіторами глюкуронізації ламотриджину, наприклад з вальпроатом	12,5 мг (25 мг через день)	25 мг (1 раз на добу)	50 мг (1 раз на добу або у 2 прийоми)	100 мг (1 раз на добу або у 2 прийоми) (максимальна добова доза 200 мг)
б) Додаткова терапія з індукторами глюкуронізації ламотриджину у пацієнтів, які не приймають інгібітори, такі як вальпроат. Ця схема лікування повинна застосовуватися - з фенітоїном, - з карбамазепіном, - з фенобарбіталом, - з примі доном або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину	50 мг (1 раз на добу)	100 мг ( у 2 прийоми)	200 мг ( у 2 прийоми)	300 мг на 6-й тиждень, підвищуючи до 400 мг/день у разі необхідності на 7-й тиждень (у 2 прийоми)
в) Моно терапія ламотриджином або додаткова терапія у пацієнтів, які приймають літій, бупропіон, оланзапін, окскарбазепін або інші препарати, які незначною мірою індукують чи інгібують глюкуронізацію ламотриджину	25 мг (1 раз на добу)	50 мг (1 раз на добу або у 2 прийоми)	100 мг ( 1 раз на добу або у 2 прийоми)	200 мг ( від 100 до 400 мг) (1 раз на добу або у 2 прийоми)

Примітка. Пацієнтам, які приймають проти епілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати схему нарощування дози, яка рекомендується для супутнього застосування вальпроату.

*Стабілізаційна доза може бути змінена залежно від клінічної відповіді.

а) Додаткова терапія з інгібіторами глюкуронізації, наприклад звальпроатом.

Початковою дозою для пацієнтів, що приймають як супутню терапію такі інгібітори глюкуронізації, як вальпроат, є 25 мг через день протягом 2 тижнів, потім 50 мг 1 раз на добу наступні 2 тижні. Доза повинна бути збільшена до 50мг на добу (в 1 або 2 прийоми) на 5-й тиждень. Звичайною дозою для досягнення оптимальної відповіді є 100 мг на добу (в 1 або 2 прийоми). Однак доза можебути збільшена до максимальної 200 мг/добу, залежно від клінічної відповіді.

б) Додаткова терапія з індукторами глюкуронізації ламотриджину у пацієнтів, які не приймають інгібітори, такі як вальпроат. Ця схема лікування повинна застосовуватись з фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом, примі доном або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину.

Початковою дозою для пацієнтів, які приймають препарати, що індукуютьглюкуронізацію ламортиджину і не приймають вальпроат, є 50 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, потім 100 мг/добу (розділена на 2 прийоми) наступні 2 тижні. Доза повинна бути збільшена до 200 мг/добу (у 2 прийоми) на 5-й тиждень. Дозаможе бути збільшена до 300 мг/добу на 6-й тиждень, однак звичайною дозою для досягнення оптимальної відповіді є 400 мг/добу (у 2 прийоми), що може бути призначена з 7-го тижня.

в) Моно терапія ламотриджином або додаткова терапія у пацієнтів, які приймають літію карбонат, бупропіон, оланзапін, окскарбазепін або інші препарати, що незначною мірою індукують чи інгібують глюкуронізацію ламотриджину.

Початковою дозою для пацієнтів, які приймають літій, бупропіон, оланзапін, окскарбазепін і не приймають індуктори чи інгібітори глюкуронізаціїламотриджину, або при моно терапії ламотриджином є 25 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, потім 50 мг/добу (в 1 або 2 прийоми) наступні 2 тижні. Доза повинна бути збільшена до 100 мг/добу на 5-й тиждень. Звичайною дозою для досягнення оптимальної відповіді є 200 мг/добу (в 1 або 2 прийоми), однак під час клінічних іспитів застосовувались дози 100 - 400 мг.

По досягненню необхідної підтримуючої стабілізаційної дози інші психотропні препарати можуть бути відмінені згідно з наведеною нижче схемою.(див. Таблицю 4).

Таблиця 4. Підтримуюча стабілізаційна доза при біполярних розладах з подальшою відміною супутніх психотропних або проти епілептичних засобів

Режим лікування	1-й тижень	2-й тиждень	з 3-го тижня*
а) З подальшою відміною інгібіторів глюкуронізації ламотриджину, напр. вальпроату	Подвоїти стабілізаційну дозу, не перевищуючи 100 мг/тиждень, наприклад стабілізаційна доза 100 мг на добу буде збільшена 1-го тижня до 200 мг/добу	Підтримувати цю дозу 200 мг/добу (розділену на 2 прийоми)
б) З подальшою відміною індукторів глюкуронізації ламотриджину залежно від дози. Ця схема лікування повинна застосовуватися - з фенітоїном - з карбамазепіном, - з фенобарбіталом, - з примі доном або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину	400 мг	300 мг	200 мг
	300 мг	225 мг	150 мг
	200 мг	150 мг	100 мг
в) З подальшою відміною інших психотропних або проти епілептичних засобів пацієнтам, які не приймають препарати, що незначною мірою індукують чи інгібують глюкуронізацію ламотриджину (включаючи літій, бупропіон, оланзапін, окскарбазепін)	Підтримувати дозу, отриману при підвищенні дози ( 200 мг/добу), розділену на 2 прийоми ( 100 – 400 мг)

*Доза може бути збільшена за необхідності до 400 мг/добу.

Примітка. Пацієнтам, які приймають проти епілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати режим лікування, який рекомендується для супутнього застосування вальпроату.

а) З подальшою відміною інгібіторів глюкуронізації ламотриджину, наприклад вальпроату

Необхідна стабілізаційна доза ламотриджину повинна бути подвоєна ізберігатись на цьому рівні після відміни вальпроату.

б) З подальшою відміною індукторів глюкуронізації ламотриджину залежно від дози. Ця схема лікування повинна застосовуватися з фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом, примі доном або з іншими індукторамиглюкуронізації ламотриджину.

Доза ламотриджину повинна бути поступово зменшена протягом 3 тижнів після відміни препаратів, що індукують глюкуронізацію.

с) З подальшою відміною інших психотропних або проти епілептичнихзасобів, фармакокінетична взаємодія яких з ламотриджином незначна, наприклад літію, бупропіону, оланзапіну, окскарбазепіну.

Повинна зберігатись доза, досягнута після режиму її підвищення.

Зміна дозування ламотриджину для пацієнтів з біполярним розладом при додатковому призначенні інших препаратів

Клінічного досвіду зміни дозування ламотриджину при призначенні інших препаратів немає, але, базуючись на даних щодо взаємодії лікарських засобів, може бути рекомендована нижченаведена схема (Таблиця 5).

Таблиця 5. Зміна дозування ламотриджину для пацієнтів з біполярним розладом при додатковому призначенні інших препаратів

Режим лікування	Стабілізаційна доза ламотриджину (мг/добу)	1-й тиждень	2-й тиждень	з 3-го тижня
Додаткове призначення інгібіторів глюкуронізації ламотриджину, наприклад вальпроату, залежно від дози ламотриджину	200 мг	100 мг	Підримувати цю дозу ( 100 мг/добу)
	300 мг	150 мг	Підримувати цю дозу ( 150 мг/добу)
	400 мг	200 мг	Підримувати цю дозу ( 200 мг/добу)
Додаткове призначення індукторів глюкуронізації ламотриджину, залежно від дози. Ця схема лікування повинна застосовуватися - з фенітоїном, - з карбамазепіном, - фенобарбіталом, - примі доном або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину	200 мг	200 мг	300 мг	400 мг
	150 мг	150 мг	225 мг	300 мг
	100 мг	100 мг	150 мг	200 мг
Додаткове призначення інших психотропних або проти епілептичних препаратів, клініко- фармакокінетична взаємодія яких з ламотриджином незначна, наприклад літію, бупропіону, оланзапіну, окскарбазепіну.	Підтримувати дозу, досягнуту після режиму підвищення дози (200 мг/добу) (100 - 400 мг)

Примітка. Пацієнтам, які приймають проти епілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати режим лікування, який рекомендується для супутнього застосування вальпроату.

Відміна ламотриджину пацієнтам з біполярними розладами

Не відмічалось півищення частоти, ступеня тяжкості або типу побічних реакцій після раптової відміни препарату, порівнюючи з плацебо. Тому припиняти прийом препарату можна одразу, без поступового зменшення дози.

Діти ( до 18 років)

Ефективність і безпека застосування ламотриджину для лікування пацієнтів з біполярним розладом цієї вікової групи не вивчалась, тому рекомендації щодо режиму дозування не можуть бути надані.

Загальні рекомендації з дозування для особливих груп пацієнтів

Жінки, які приймають гормональні контрацептиви

а) Початок лікування ламотриджином у пацієнтів, які вже приймають гормональні контрацептиви.

Хоча пероральні контрацептиви збільшують кліренс ламотриджину, вносити корективи до схеми збільшення дози ламотриджину у разі прийому лише гормональних контрацептивів потреби немає. Дозу збільшують за рекомендованою схемою у випадках, коли ламотриджин приймається з інгібітором глюкуронізаціїламотриджину (наприклад з вальпроатом) або з індуктором глюкуронізаціїламотриджину (наприклад з карбамазепіном, фенітоїном, фенобарбіталом, примі доном або рифампіцином) або ламотриджин додається за відсутностіівальпроату, карбамазепіну, фенітоїну, фенобарбітону, примідону чи рифампіцину.

б) Початок курсу лікування гормональними контрацептивами у пацієнтів, які вже приймають підтримуючі дози ламотриджину і не приймають індукториглюкуронізації ламотриджину:

Підтримуючу дозу ламотриджину, можливо, треба буде збільшити у два разивідповідно до індивідуальної клінічної відповіді на лікування.

в) Припинення курсу лікування гормональними контрацептивами у пацієнтів, які вже приймають підтримуючі дози ламотриджину і не приймають індуктори глюкуронізації ламотриджину.

Підтримуючу дозу ламотриджину, можливо, треба буде зменшити до 50% відповідно до індивідуальної клінічної відповіді на лікування.

Хворі похилого віку (старше 65 років)

Змінювати дозу не потрібно. Фармакокінетика ламотриджину у цій віковій групі не відрізняється від такої у пацієнтів середнього віку.

 

Печінкова недостатність

Початкова доза, збільшення дози та підтримуюча доза повинні бути зменшені загалом на 50% у пацієнтів з помірною та на 75% - з тяжкою печінковою недостатністю. Збільшення дози та підтримуюча доза коригуються згідно з клінічним ефектом.

Ниркова недостатність

При призначенні хворим з нирковою недостатністю слід дотримуватисьобережності. При лікуванні хворих з термінальною стадією ниркової недостатності початкова доза ламотриджину базується на індивідуальній схемі анти епілептичноголікування, при лікуванні хворих із значною нирковою недостатністю слід зменшувати підтримуючу дозу ламотриджину.

Повторний початок лікування

Коли пацієнту, який перервав лікування, призначається повторний початок лікування, потрібно чітко встановити необхідність збільшення підтримуючої дози, тому що існує ризик виникнення висипу у зв’язку з високою початковою дозою та перевищенням рекомендованої схеми підвищення дози ламотриджину. Чим більший інтервал між часом прийому попередньої дози, тим більше уваги треба приділити режиму збільшення дози до рівня підтримуючої дози. Коли інтервал після припинення прийому ламотриджину перевищив у п’ять разів час напів виведення, дозу ламотриджину збільшують до підтримуючої дози відповідно з існуючою схемою.

Не рекомендується повторно починати лікування ламотриджином, якщо лікування було припинено у зв’язку з появою висипу внаслідок попереднього лікування ламотриджином. У такому випадку при вирішенні питання щодо повторного призначення препарату необхідно зважити очікувану користь від лікування та можливий ризик.

Побічна дія.

Базуючись на наявних даних, побічна дія розділена на 2 підрозділи, специфічні для епілепсії та біполярних розладів. Однак для оцінки загального профілю безпеки препарату слід брати до уваги обидва.

Для оцінки частоти виникнення побічної дії використовувалась така класифікація:

дуже часто (>1/10), часто (>1/100, < 1/10), не часто (>1/1000, < 1/100), рідко (>1/10 000, < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10000).

Епілепсія

Шкіра та підшкірні тканини

При моно терапії Ламікталом

Дуже часто: шкірний висип.

Рідко: синдром Стівенса – Джонсона.

Дуже рідко: токсичний епідермальний некроліз.

При проведенні подвійних сліпих клінічних досліджень комбінованого лікування Ламікталом шкірний висип спостерігався у 10% хворих, що приймалиламотриджин, та у 5% хворих, що приймали плацебо. Висип був причиною відміни препарату у 2% хворих. Шкірний висип мав макуло-папульозний характер, частіше виникав протягом 8 тижнів від початку лікування та зникав після відміниламотриджину.

Зрідка повідомлялось про виникнення тяжких життєво небезпечних шкірних реакцій, включаючи синдром Стівенса – Джонсона та токсичний епідермальнийнекроліз (синдром Лайєлла). Хоча більшість пацієнтів видужує після відміни препарату, у деяких з них залишаються необоротні рубці; у дуже рідких випадках ці синдроми призводили до смерті.

Загальний ризик виникнення шкірного висипу, очевидно, тісно пов'язанийз високими початковими дозами ламотриджину та перевищенням рекомендованої схеми збільшення доз при терапії ламотриджином, а також із супутнім застосуваннямвальпроату.

Також повідомлялось, що шкірний висип є частиною синдромугіпер чутливості, який супроводжується різноманітними системними симптомами (див. “Імунна система”).

Кров і лімфатична система

Дуже рідко: гематологічні відхилення, що включають нейтропенію, лейкопенію, анемію, тромбоцит опенію, панцитопенію, а пластичну анемію та агранулоцит оз.

Гематологічні відхилення можуть бути як пов’язані, так і не пов’язанііз синдромом гіпер чутливості.

Імунна система

Дуже рідко: синдром гіпер чутливості, включаючи такі симптоми, якгарячка, лімфоденопатія, набряк обличчя, зміни крові та порушення функції печінки, дисемінованого внутрішньо судинного згортання крові та полі органноїнедостатності.

Також повідомлялось про висип як частину синдрому гіпер чутливості, який супроводжувався різноманітними системними симптомами, включаючи гарячку, лімфоденопатію, набряк обличчя, зміни крові та порушення функції печінки. Синдром може мати різні ступені тяжкості і зрідка може призводити додисемінованого внутрішньо судинного згортання крові та полі органноїнедостатності. Важливо відмітити, що ранні ознаки гіпер чутливості (наприклад, гарячка та лімфоденопатія) можуть виникати навіть за відсутності шкірного висипу. За наявності таких симптомів пацієнта слід негайно оглянути та, за відсутності інших причин, відмінити прийом Ламікталу.

Психічні порушення

Часто: дратівливість.

Не часто: агресивність.

Дуже рідко: тик, галюцинації та сплутаність свідомості.

Нервова система

Під час моно терапії за даними клінічних іспитів

Дуже часто: головний біль.

Часто: сонливість, безсоння, запаморочення, тремор.

Не часто: атаксія.

За іншими клінічними даними

Дуже часто: головний біль, запаморочення.

Часто: ністагм, тремор, атаксія, сонливість, безсоння.

Дуже рідко: тривожне збудження, втрата рівноваги, рухові розлади, загострення хвороби Паркінсона, екстра пірамідні ефекти, хореоатетоз, збільшення частоти нападів.

Описано, що ламотриджин може погіршувати симптоми паркінсонізму у пацієнтів з існуючою хворобою Паркінсона, є окремі повідомлення проекстра пірамідні ефекти та хореоатетоз у хворих з цією патологією.

Очі

Дуже часто: диплопія, завіса перед очима.

Рідко: кон’юнктивіт.

Шлунково-кишковий тракт

Під час моно терапії за даними клінічних іспитів

Часто: нудота, блювання та діарея..

Гепатобіліарна система

Дуже рідко: підвищення показників функціональних печінкових тестів, порушення функції печінки, печінкова недостатність.

Порушення функції печінки звичайно зустрічається у зв’язку з реакціямигіпер чутливості, але описані окремі випадки без видимих ознак гіпер чутливості.

Кістково-м’язова система та сполучні тканини

Дуже рідко: вівчакоподібні реакції.

Загальні розлади

Часто: стомлюваність.

Біполярні розлади

Шкіра та підшкірні тканини

Дуже часто: шкірний висип.

Рідко: синдром Стівенса – Джонсона.

За даними клінічних досліджень (контрольованих і неконтрольованих), ухворих з біполярним розладом шкірний висип спостерігався у 14% пацієнтів, якілікувались ламотриджином. Тоді як у контрольованих дослідженнях шкірний висип спостерігався у 9% хворих, які лікувались ламотриджином, порівняно з 8% хворих, які приймали плацебо.

Нервова система

Дуже часто: головний біль.

Часто: тривожне збудження, сонливість, запаморочення.

Кістково-м’язова система та сполучні тканини

Часто: артралгія.

Загальні розлади

Часто: біль, біль у спині.

 

Протипоказання.

Ламіктал протипоказаний пацієнтам з відомою гіперчутливістю доламотриджину або будь-якого іншого компонента препарату.

Передозування.

Є повідомлення про випадки гострого передозування (при прийомі доз, щоу 10 – 20 разів перевищували максимальні терапевтичні дози), симптомами якогобули атаксія, ністагм, порушення свідомості та кома.

У випадку передозування пацієнт повинен бути госпіталізований для проведення відповідної підтримуючої терапії. За необхідності слід провести промивання шлунка.

Особливості застосування.

Спеціальні застереження

Шкірний висип

Протягом перших 8 тижнів від початку лікування ламотриджином може виникати побічна дія з боку шкіри у вигляді висипу. В більшості випадків висипє помірним і проходить без лікування, однак повідомлялось про виникнення тяжких шкірних реакцій, що потребували госпіталізації та відміни Ламікталу. До них належали випадки потенційно загрожую чого життю висипу, такого як синдромСтівенса – Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

У дорослих, які брали участь у дослідженнях із застосуванням сучасних рекомендацій з дозування Ламікталу, частота тяжкого шкірного висипу становить приблизно 1 на 500 хворих на епілепсію. Приблизно у половини цих випадків діагностувався синдром Стівенса – Джонсона (1 на 1 000).

Частота тяжкого шкірного висипу у хворих з біполярним розладом становить 1 на 1 000.

У дітей ризик виникнення серйозного шкірного висипу вищий, ніж удорослих.

За даними досліджень, частота випадків висипу, що призводили до госпіталізації, у дітей варіює від 1 на 300 до 1 на 100 хворих.

У дітей перші ознаки шкірного висипу можуть бути помилково сприйняті за інфекцію, тому лікарі повинні приділити увагу можливості розвитку побічної реакції на препарат у дітей в яких виникає висип і гарячка протягом перших 8тижнів терапії.

Загальний ризик виникнення шкірного висипу, очевидно, тісно пов'язанийз високими початковими дозами ламотриджину та перевищенням рекомендованої схеми збільшення доз при терапії ламотриджином, а також із супутнім застосуваннямвальпроату.,

При появі висипу на шкірі слід негайно оглянути пацієнта (як дорослого, так і дитину) та відмінити прийом Ламікталу, якщо немає доказів, що шкірний висип не пов'язаний з прийомом препарату. Рекомендується повторно не починати лікування ламотриджином коли лікування було припинено через появу висипу внаслідок попереднього лікування ламотриджином. У такому випадку при вирішенні питання щодо повторного призначення препарату необхідно зважити очікувану користь від лікування та можливий ризик.

Також повідомлялось, що шкірний висип є частиною синдромугіпер чутливості, який супроводжується різноманітними системними симптомами, що включають гарячку, лімфоденопатію, набряк обличчя, зміни крові та порушення функції печінки. Синдром може мати різні ступені тяжкості і зрідка може призводити до дисемінованого внутрішньо судинного згортання крові таполі органної недостатності. Важливо відмітити, що ранні ознаки гіпер чутливості (наприклад гарячка та лімфоденопатія) можуть виникати навіть за відсутності шкірного висипу. За наявності таких симптомів пацієнта слід негайно оглянути та, за відсутності інших причин, відмінити прийом Ламікталу.

Гормональні контрацептиви

Вплив гормональних контрацептивів на ефективність ламотриджину

Були отримані дані, що комбінація “етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг” збільшує виведення ламотриджину приблизно у два рази, що, у свою чергу, зменшує рівень ламотриджину. Можливо, треба буде збільшити (шляхом титрації) підтримуючу дозу ламотриджину (в два рази) для отримання максимального терапевтичного ефекту. У жінок, які ще не приймають препарати -індуктори глюкуронізації ламотриджину і вже приймають гормональні контрацептиви (з тижневою перервою між курсами), може спостерігатись поступове тимчасове підвищення рівня ламотриджину під час тижневої перерви. Це підвищення буде більшим, якщо дозу ламотриджину збільшити за день до або протягом тижневої перерви. Тому жінки, які починають приймати пероральні контрацептиви або закінчують курс застосування пероральних контрацептивів, повинні постійнознаходитись під наглядом лікаря.

Інші пероральні контрацептиви та гормонозамісні препарати не були вивчені, але вони можуть аналогічно впливати на фармакокінетичні властивостіламотриджину.

Вплив ламотриджину на ефективність гормональних контрацептивів

За результатами клінічного дослідження щодо вивчення взаємодії, в яком убрали участь 16 здорових добровольців, були виявлені незначне збільшення виведення левоноргестрелю та зміни рівня фолікулостимулюючого та лютеїнізуючогогормонів у сироватці у випадку, коли ламотриджин застосовувався разом з гормональними контрацептивами (комбінація “етинілестрадіол 30 мкг /левоноргестрель 150 мкг”). Вплив цих змін на овуляцію яєчників невідомий. Але не можна відкидати можливості, що у деяких пацієнтів, які одночасно приймаютьламотриджин і гормональні контрацептиви, ці зміни призводять до зниження ефективності останніх. Тому пацієнти повинні своєчасно повідомляти про зміни у менструальному циклі, наприклад про появу раптової кровотечі.

Дигідрофолатредуктаза

Ламіктал є слабим інгібітором дигідрофолатредуктази, тому при тривалому застосуванні можливий його вплив на метаболізм фолатів. Однак при тривалому застосуванні Ламікталу не відбувалося будь-яких суттєвих змін кількості гемоглобіну, середнього об'єму еритроцитів, концентрації фолатів у сироватці та еритроцитах протягом 1 року та концентрації фолатів в еритроцитах протягом 5років.

Ниркова недостатність

У дослідженнях одноразової дози в пацієнтів з термінальними стадіями ниркової недостатності концентрації ламотриджину в плазмі суттєво не змінювалися. Однак можлива акумуляція глюкуронідного метаболіту. Тому при лікуванні пацієнтів з ураженнями печінки необхідно дотримуватися обережності.

Пацієнти, які приймають інші препарати, що містять ламотриджин

Ламіктал не повинен призначатись пацієнтам, які вже лікуються будь-якиміншим препаратом, що містить ламотриджин.

Епілепсія

Різка відміна Ламікталу, як і інших проти епілептичних засобів, може спровокувати збільшення частоти нападів. За винятком тих випадків, коли стан пацієнта вимагає різкої відміни препарату (як, наприклад, при появі висипу), дозу Ламікталу слід зменшувати поступово, не менш 2 тижнів.

За даними літератури, тяжкі епілептичні напади можуть мати наслідкомрабдоміоліз, полі органну недостатність і синдром дисемінованоговнутрішньо судинного згортання крові, інколи з летальним кінцем. Аналогічні випадки можливі і на фоні лікування Ламікталом.

Біполярні розлади

При біполярних розладах існує ризик виникнення суїцидних спроб ухворих, тому пацієнти з групи ризику повинні бути під ретельним наглядом підчас терапії препаратом.

Фертильність

Застосування Ламікталу в репродуктивних дослідженнях на тваринах не порушувало фертильності. Даних про вплив Ламікталу на фертильність у людей немає.

Тератогенність

Ламіктал є слабим інгібітором дигідрофолат-редуктази. Теоретично існує ризик уроджених вад плода людини, якщо жінки під час вагітності лікується інгібіторами фолатів. Однак репродуктивні токсикологічні дослідження Ламікталуна тваринах у дозах, що перевищували терапевтичні дози для людей, не виявилитератогенного ефекту.

Вагітність

Були отримані постмаркетиногові дані дослідження, в якому брали участь більше 1 000 жінок, що отримували моно терапію ламотриджином у першому триместрі вагітності. Ці дані не підтвердили припущення про підвищення ризику виникнення більшості уроджених дефектів у порівнянні з такими у іншого населення. Данихпро використання ламотриджину при комбінованій терапії недостатньо, щоб зробити висновок про ризик виникнення вад розвитку.

Як і інші препарати, Ламіктал призначається під час вагітності тільки увипадку, якщо очікувана користь для матері переважає можливий ризик для плоду.

Фізіологічні зміни під час вагітності можуть впливати на рівеньламотриждину і/або його терапевтичний ефект. Були випадки зменшення рівняламотриджину під час вагітності. Тому вагітні, які приймають ламотриджин, повинні постійно знаходитись під наглядом лікаря.

Лактація

Інформація щодо застосування ламотриджину під час лактації обмежена.

Попередні дані показують, що ламотриджин проникає у грудне молоко в концентрації, яка досягає 40 – 60% від концентрації в плазмі. У невеликої кількості грудних дітей, матері яких отримували Ламіктал, рівень ламотриджину в сироватці крові досягав рівнів, при яких був можливий фармакологічний ефект. Тому користь від годування груддю повинна бути порівняна з можливим ризиком виникнення побічної дії у дитини.

Здатність керувати автомобілем та іншими механізмами

За даними 2іспитів на волонтерах, було виявлено, що ефект ламотриджину на координацію зору, рух очей, управління тілом і суб’єктивний седативний ефект не відрізняється від такого у плацебо. При прийомі ламотриджину повідомлялось про випадки запаморочення та диплопії, тому пацієнти повинні спочатку оцінити власну реакцію на лікування ламотриджином, перед тим як сісти за кермо автомобіля або керувати іншими механізмами.

Епілепсія

Слід додержуватись обережності перед тим, як сідати за кермо автомобіля, оскільки можлива індивідуальна реакція на будь-який проти епілептичний препарат.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Було встановлено, що глюкуронілтранфераза - це фермент, який відповідає за метаболізм ламотриджину. Немає доказів того, що ламотриджин може спричинити клінічно значущу стимуляцію або пригнічення окисних ферментів печінки, щоберуть участь у метаболізмі ліків, і малоймовірно, що може виникнути взаємодія між ламотриджином і ліками, які метаболізуються цитохром ними Р 450 ферментами. Ламотриджин може індукувати власний метаболізм, але цей ефект помірний і не має значних клінічних наслідків.

Таблиця 6. Вплив інших ліків на глюкуронізацію ламотриджину

Ліки, які значно пригнічують глюкуронізацію ламотриджину	Ліки, які значно індукують глюкуронізацію ламотриджину	Ліки, які не пригнічують та не індукують глюкуронізацію ламотриджину
Вальпроат	Карбамазепін Фенітоїн Примідон Фенобарбітал Рифампіцин Комбінація* “етинілестрадіол/левоноргестрель”	Літій Бупропіон Оланзапін Окскарбазепін

* Інші пероральні контрацептиви та гормонозамісні препарати невивчались, але вони можуть аналогічно впливати на фармакокінетичні властивостіламотриджину.

Взаємодія з проти епілептичними препаратами

Вальпроат, який індукує глюкуронізацію ламотриджину, знижує метаболізмламотриджину і збільшує середній період на півжиття приблизно в два рази.

Деякі проти епілептичні препарати (такі як фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал і примідон), що індукують печінкові ферменти, пригнічують метаболізм глюкуронізації ламотриджину та прискорюють метаболізм ламотриджину.

Є повідомлення про побічні явища з боку центральної нервової системи, що включали запаморочення, атаксію, диплопію, помутніння зору і нудоту, у пацієнтів, що отримували карбамазепін одночасно з ламотриджином. Ці явища звичайно минають при зменшенні дози карбамазепіну. Подібний ефект було виявлено при дослідженні ламотриджину та окскарбазепіну на здорових дорослих добровольцях, але зменшення дози вивчено не було.

Хоча описані випадки зміни концентрації інших проти епілептичнихпрепаратів у плазмі, контрольні дослідження показали, що ламотриджин не впливаєна концентрацію в плазмі супутніх проти епілептичних засобів. Результати дослідженьin vitro показали, що ламотриджин не витісняє інші проти епілептичні препарати зїх зв’язків з білками.

У дослідженні на здорових дорослих добровольцях, які приймали дозуламотриджину 200 мг та дозу окскарбазепіну 1 200 мг, окскарбазепін не змінював метаболізм ламотриджину, а ламотриджин, у свою чергу, не змінював метаболізмокскарбазепіну.

Взаємодія з іншими психотропними речовинами

При одночасному застосуванні 100 мг/день ламотриджину та 2 г глюконату літію, що застосовувався 2 рази на день протягом 6 днів 20пацієнтами, фармакокінетика літію не змінилась.

Багаторазові пероральні дози бупропіону не мали статистично значущого впливу на фармакокінетику ламотриджину у дослідженні на 12 пацієнтах, лише призвели до слабкого підвищення рівня глюкуроніду ламотриджину.

У дослідженні на здорових дорослих добровольцях 15 мг оланзапінузменшували площу під кривою “концентрція-час” та C_max ламотриджину у середньому на 24% та 20% відповідно. Такий високий ефект у клінічній практиці зустрічається рідко. 200 мг ламотриджину не впливає на фармакокінетикуоланзапіну.

Експерименти in vitro показали, що на формування первинного метаболітуламотриджину, N-глюкуроніду, лише мінімальною мірою може мати впливамітриптилін, бупропіон, хлоназепам, флюоксетин, галоперидол або лоразепам. Заданими вивчення метаболізму буфуралолу в мікро сомах печінки людини, можна вважати, що ламотриджин не зменшує кліренс препаратів, які метаболізуютьсяголовним чином за допомогою CYP2D6. Результати in vitro експериментів також дають можливість стверджувати, що на кліренс ламотриджину навряд чи можуть вплинути клозапін, фенелзин, рисперидон, серталін або тразодон.

Взаємодія з гормональними контрацептивами

Вплив гормональних контрацептивів на фармакокінетику ламотриджину

У дослідженні за участі 16 жінок-добровольців, які приймали таблетку з комбінацією “етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг”, було помічено збільшення виведення ламотриджину приблизно в два рази, що, у свою чергу, спричинило зменшення площі під кривою “концентрація-час” та C_max ламотриджинуу середньому на 52% та 39% відповідно. Концентація ламотриджину у сироватці поступово зростала протягом тижневої перерви, досягаючи концентрації ближче докінця тижневої перерви у середньому приблизно у 2 рази вище, ніж при сумісному застосуванні препаратів.

Вплив ламотриджину на фармакокінетику гормональних контрацептивів

За даними досліджень 16 жінок-добровольців, незмінна доза ламотриджину 300 мг не впливала на фармакокінетику етинілест радіолу, який є частиною комбінованої таблетки перорального контрацептиву. Спостерігалось постійна невелике збільшення виведення левоноргестрелю, що, усвою чергу, спричиняло зменшення площі під кривою “концентрація-час” та C_maxлевоногестрелю у середньому на 19% та 12% відповідно. Виміри сироваткового рівня фолікулостимулюючого гормону та лютеїнізуючого гормону таест радіолу протягом дослідження показало пригнічення яєчникової гормональної активності у деяких жінок, хоча виміри рівня прогестерону у сироватці крові показали, що немає ніяких гормональних симптомів овуляції в жодної із 16 жінок. Вплив змін рівня сироваткових фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів та незначного збільшення виведення левоноргестрелю на активність яєчникової овуляції невідомий. Вплив ламотриджину у добовій дозі більше 300 мг не досліджувався. Дослідження інших гормональних контрацептивів також не проводились.

Взаємодія з іншими ліками

У дослідженні за участі 10 чоловіків-добровольців, які приймалирифампіцин, збільшувався рівень виведення та зменшувався період напіврозпадуламотриджину внаслідок індукції печінкових ферментів, відповідальних заглюкуронізацію. У пацієнтів, які отримують супутню терапію рифампіцином, повинен застосовуватись режим лікування, рекомендований для лікуванняламотриджином і відповідними індукторами глюкуронізації.

Умови та термін зберігання. Источник

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі до 30°С. Термін придатності – 3 роки.