ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЕКВОРАЛ

(EQUORAL)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: ciclosporin;

основні фізико-хімічні властивості: масляниста рідина від жовтуватого дожовто-коричневого кольору;

склад: 1 мл розчину містить 100 мг циклоспорину;

допоміжні речовини: етанол безводний, полігліцерол (3) олеат, полігліцерол (10) олеат, гідрогенорициномакрогол 2 000.

Форма випуску. Розчин для перорального застосування.

Фармакотерапевтична група. Імунодепресанти. Код АТС: L04АА 01.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка.Імунодепресивна дія циклоспорину полягає в його здатності блокувати ранню активацію

Т-лімфоцитів та інгібувати синтезцитокинів (особливо інтерлейкіну-2) або активацію їх генів на рівні транскрипції. Дослідження механізму дії довело, що циклоспорин діє як неактивний попередник лікарського препарату. У сполученні із своїм внутрішньоклітинним зв’язуючим протеїном (циклофіліном) він утворює комплекс, який зв’язується з внутрішньоклітинною фосфатазою (кальцинейрин) та інгібує її активність, яка є необхідною для активації цитоплазматичної субодиницінуклеарного фактора активованих Т-лімфоцитів (NFAT). Неактивована клітинна складова NFAT не може проникнути до ядра, в результаті чого є блокованими дозрівання NFAT і транскрипція гена для IL-2.

Циклоспорин є сильнимімунодепресивним засобом, специфічним для Т- лімфоцитів. Циклоспорин інгібуєімунні реакції на алотрансплантат, шкірні реакції повільної гіпер чутливості, реакцію трансплантат проти хазяїна (РТПХ), а також залежне від Т-клітину творення антитіл. Циклоспорин діє на лімфоцити специфічно та оборотно. Навідміну від цитостатичних засобів, він не впливає негативно на гемопоез іфункцію фагоцитів. Пацієнти, яких лікують циклоспорином, мають меншу схильність до інфекцій в порівнянні з пацієнтами, які застосовують інші імунодепресивнізасоби.

Циклоспорин сприяє також приживанню трансплантованих тканин, особливо шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кісткового мозку і легень.

Ефективність терапії була доведена також при лікуванні різних станів, про які відомо або припускається що вонимають ауто імунне походження.

Фармакокінетика. АБСОРБЦІЯ ТА БІОЛОГІЧНАДОСТУПНІСТЬ.

Фармакокінетика циклоспорину відзначається значною індивідуальною мінливістю. На фармакокінетику має значний вплив форма лікарського препарату. Циклоспорин після перорального застосування абсорбується в дванадцяти палій та порожній кишках, після того відбувається абсорбція зклубової та товстої кишок. Середня біологічна доступність у здорових волонтері встановила приблизно 30%. Концентрація циклоспорину в крові після орального застосування досягає максимуму в крові через 1-6 годин. У деяких пацієнтів можна спостерігати криву з двома піками, яка виникла через прискорену абсорбцію після прийому їжі або в результаті кишково-печінкової циркуляції. Присутність цитохрому СУР 3А у стінці кишки викликає зниження біологічної доступності, томущо не здійснюється метаболізм циклоспорину перед досягненням системної циркуляції. Абсорбція циклоспорину знижується внаслідок діареї та підвищується при збільшенні швидкості очищення шлунка. На абсорбцію циклоспорину значно впливає довжина тонкої кишки. У дітей знижується доза, необхідна для підтримання терапевтичних рівнів, тому що впродовж їх росту подовжується тонка кишка. Абсорбція циклоспорину знижується внаслідок змін функції кишечнику при порожньо-клубовому анастамозі, хворобі Крона, недостатній секреції жовчи, ентериті, який викликаний хіміотерапією та терапією опромінюванням та РТПХкишечнику. Кількість абсорбованого циклоспорину менше у пацієнтів з чорною шкірою (приблизно 30%) в порівнянні з пацієнтами, які є представниками білоїраси ( приблизно 39%). При підвищеному рівні три гліцеридів у сироватці біологічна доступність підвищується, а при підвищеному рівні гемоглобіну знижується. Їжа звисоким вмістом жиру може сприяти індукції ліпази печінки, внаслідок чого підвищується концентрація циклоспорину в крові. Біологічна доступністьциклоспорину, який орально застосовується у дітей, значно підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину та альфа-токоферил-поліетилен-гліколю 100(TRGS) –форми вітаміну Е, розчинної у воді.

РОЗПОДІЛ. Приблизно 33-37% циклоспорину знаходяться у плазмі, з них близько 90% зв’язані з плазматичними протеїнами, насамперед з ліпопротеїнами. 4-9% циклоспорину знаходяться у лімфоцитах, 5-12% - у гранулоцитах та 41-58% - в еритроцитах. Циклоспоринвідноситься до жиророзчинних речовин, тому він накопи чується в жирах. Печінка, підшлункова залоза та нирки містять більшу кількість циклоспорину в порівнянні з плазмою. Циклоспорин міститься також у ретикулоендотеліальній та ендокринній системах. Він розподіляється у багатьох органах та тканинах людини і проникає у материнське молоко. Найбільші концентрації циклоспоринуспостерігаються у жирових тканинах та підшлунковій залозі, їх велика кількість міститься також у нирках, печінці, селезінці, кістковому мозку, серці, аорті, шкірі, очах та в синовіальній рідині. Об’єм розподілу циклоспорину коливається у діапазоні 3,5-13 л/кг. У жінок об’єм розподілу трохи вище, ніж у чоловіків, внаслідок більшого вмісту жиру в тілі. У пацієнтів після трансплантації нирки визначався об’єм розподілу 4,5 л/кг, у пацієнтів із захворюваннями печінки –3,9л/кг та у дітей із серцевою недостатністю – 0,9 л/кг. Об’єм розподілу удітей, хворих на діабет, високий – приблизно 15 л/кг. Об’єм розподілуциклоспорину у пацієнтів після трансплантації кісткового мозку змінюється впродовж лікування. На початку терапії його середня величина становила 27,2л/кг, після трьох тижнів спостерігалося її зниження до 21,8 л/кг.

БІОТРАНСФОРМАЦІЯ. Циклоспорин в організмі людини повністю метаболізується ферментною системою монооксигеназ, які каталізовані цитохромом СУР 3А у велику кількість первинних метаболітів. Поки що їх хімічно ідентифіковано понад 25. Ферменти, які беруть участь убіо трансформації циклоспорину, знаходяться, головним чином, в ендоплазматичномуретикулумі клітин печінки, а також у травному тракті. Метаболізм ініціюється утворенням трьох первинних метаболітів, з яких два є моно гідроксильнимипохідними (АМ 1 та АМ 9), а третій – N-дим етиловим похідним (АМ 4N) вихідногоциклоспорину. Внаслідок наступного окислення наведених метаболітів утворюється друга група первинних метаболітів на стереоспецифічних точках 1, 4, 6 та 9амін окислоти циклічного ундека пептиду. Вторинні метаболіти, які є глукуроновимиі сульфатними кон’югатами, виникають на гідроксильній групі бета-С першоїамін окислоти циклоспорину. Наступні гідроксильні та карбоксильні групи, які придатні для кон’югаційної реакції, утворюються на первинних метаболітах. Незважаючи на існування значнихіндивідуальних відмінностей, у людини найчастіше зустрічаються метаболіти АМ 1, АМ 9, АМ 1с таАМ 4N. Імунодепресивна активність метаболітів циклоспорину значно нижче у порівнянні з основною речовиною. У найбільш активного метаболіту АМ 1зберігається 10-20% первинної активності, при підвищенні полярності метаболітів їх імунодепресивна активність відповідно зменшується. Розподіл метаболітівциклоспорину в тканині нерівномірний. У порівнянні з кров’ю, суттєво більш високі концентрації знаходяться у жирових тканинах та підшлунковій залозі (у 40разів більше), а найвищі концентрації знаходяться у печінці та нирках (у 190разів більше). Хоча токсичність метаболітів циклоспорину, яка виявлена під час досліджень на тваринах, низька, не можна однозначно сказати, що вона не бере участь в гепатотоксичності та нефротоксичності циклоспорину.

Одночасне застосування лікарських препаратів, які реагують з цитохромною системою Р- 450, може вплинути наметаболізм циклоспорину. Індуктори цитохрому Р- 450 зменшують концентраціюциклоспорину в крові, між тим як інгібітори цитохрому Р- 450 її підвищують. Грейпфрутовий сік також впливає на метаболізм циклоспорину, і пацієнтам не рекомендують його вживати.

ВИВЕДЕННЯ. Кліренс циклоспоринуколивається у діапазоні з 0,28 до 3 л/год/кг. Циклоспорин виводиться, головним чином, з жовчю. Частина циклоспорину, яка виділяється з жовчю, повторно абсорбується. Виведення циклоспорину з крові здійснюється у двох фазах. Кінцевий біологічний період напів виведення препарату Екворал коливається у діапазоні від 8 до 18 годин (в середньому 8,4 години). Циклоспорин проникає у материнське молоко. Виявлені концентрації циклоспорину в молоці коливаються у діапазоні від 16 до 263 нг/мл. Тому не рекомендується годування груддю пацієнткам, які застосовують циклоспорин. Невелика кількість циклоспоринувиводиться нирками (0,1-6% дози) без змін. У пацієнтів з тяжкими опіками виявлено біологічний період напів виведення 1-2 години. Більш низький біологічний період напів виведення виявлено у пацієнтів з розладами функцій печінки та нирок, у дітей, у пацієнтів похилого віку та у хворих на діабет. Гемодіаліз не має значного впливу на кліренс циклоспорину. В діалізаті виявлено менш ніж 1% дози циклоспорину. Плазмаферез має незначний вплив на кліренсциклоспорину.

Препарат Екворал – нова пероральна комбінація циклоспорину, після введення якої в водне середовище відбувається дисперсія часток гелю. Нове сполучення сприяє підвищенню біологічної доступності та зменшенню мінливості фармакокінетики циклоспорину. Крім того, під час підтримуючої терапії не спостерігаються значні коливання рівнівциклоспорину в крові.

Показання для застосування.

Трансплантації

- Трансплантація паренхіматозних органів.

Профілактика та лікування відторгнення тканин після трансплантації нирки, печінки, серця, легень, підшлункової залози абопісля комбінованої трансплантації серця та легень.

- Трансплантація кісткового мозку.

Профілактика відторгнення тканин після трансплантації кісткового

мозку.

Профілактика або лікування захворювання, спричиненого реакцією

" трансплантат проти хазяїна".

Показання, не пов'язані з трансплантаціями

Ендогенний увеїт

Після виключення інфекційної етіології (panuveіtis,uveіtis posterior, тяжкі форми uveіtis intermedialіs, увеїти, які спостерігаються при системних захворюваннях, наприклад, хвороба Бехчета, ювенільний ревматичний поліартрит, симпатична офтальмопатія) у випадках, коли результати класичного лікування є недостатніми або його побічні дії є неприйнятними.

Системний червоний вовчак, полі міозит, дерматоміозіт.

Активні форми захворювань з ураженням вісцеральних органів, резистентні до лікування кортикостероїдами та цитостатичними лікарськими препаратами або з неприйнятними побічними діями, які спостерігаються в разі класичного лікування.

Нефротичний синдром.

Резистентний до стероїдів і залежний від стероїдів нефротичний синдром у дорослих та дітей, який виник в результаті ушкодження клубочків нефропатією з мінімальними змінами, вогнищевим і сегментарним гломерулосклерозом або мембранозним гломерулонефритом. ПрепаратЕкворал можна застосовувати для досягнення та підтримання ремісій, а також для підтримання ремісії, досягнутої за рахунок прийому стероїдів, що дозволяє навіть припинити їх прийом.

Ревматичний артрит.

Лікування тяжкого, високо активного ревматичного артриту у пацієнтів в тому разі, якщо класичне лікування за допомогою повільно діючих протиревматичних лікарських препаратів є неефективним або недоцільним.

Псоріаз.

Лікування пацієнтів, які хворіють на тяжку форму псоріазу і в яких

класичне лікування виявилося неефективним або недоцільним.

Атопічний дерматит.

Короткочасне лікування (8 тижнів) пацієнтів, хворих на тяжку форму а топічного дерматиту, в яких класичне лікування виявилося неефективним або недоцільним.

Спосіб застосування та дози. Добову дозу препаратуЕкворал доцільно завжди ділити на дві окремі дози, які слід застосовувати з інтервалом 12 годин (вранці і ввечері). Необхідно регулярно контролю вати рівніциклоспорину в крові. Отримані величини служать у окремих пацієнтів длявизначення відповідного режиму дозування, необхідного для досягнення потрібних цільових концентрацій. Через відмінності у біологічній доступності різних формциклоспорину для перорального застосування не можна переводити пацієнтів зоднієї форми на іншу без достатнього контролю рівнів циклоспорину в крові, креатині ну в сироватці крові та кров'яного тиску.

Трансплантація паренхіматозних органів

Застосування лікарського препарату Екворалдоцільно розпочинати не пізніше як за 12 годин до операції, причому слід застосовувати дозу 10-15мг/кг/доба, розділену на дві частини (вранці та ввечері). Наведену добову дозу необхідно застосовувати протягом 1 - 2 тижнів з моменту операції, і після цього дозу слід поступово знижувати - в залежності від рівнівциклоспорину в крові - до досягнення підтримуючої дози 2-6 мг/кг/доба, якузнову треба розділяти на дві часткові дози, які приймаються вранці і ввечері. Корекцію та зміни дозування слід проводити на підставі динамичногоспостереження за рівнями циклоспорину в крові та функцією нирок.

В разі, якщо лікарський препарат Екворалзастосовують разом з іншими імунодепресивними препаратами (наприклад, кортикостероїдами або як складову частину комбінації з трьох або чотирьох лікарських препаратів), можна на початку лікування приймати більш низькі дози препарату Екворал (3-6 мг/кг/доба, знову розділені на два прийоми вранці іввечері).

Трансплантація кісткового мозку

У більшості випадків перевага надаєтьсявнутрішньо венній інфузії циклоспорину; рекомендована доза становить 3-5мг/кг/доба. Вказану дозу продовжують застосовувати у вигляді інфузіїбезпосередньо після трансплантації протягом періоду до двох тижнів, і тільки після цього слід починати прийом оральної підтримуючої дози, яка становить близько 12,5 мг/кг/доба. У випадку розладів з боку травного тракту, які можуть сприяти зниженню абсорбції, можна приймати перорально більш високі дози або застосовувати циклоспорин внутрішньо венно.

У випадку, якщо препарат приймають на початку лікування перорально, рекомендована доза препарату Екворал становить 12,5 - 15мг/кг/доба; прийом починають за один день до трансплантації і продовжують приймати підтримуючу дозу не менше 3 місяців (краще 6 місяців). Після цьогослід поступово знижувати дозу протягом одного року з моменту трансплантації ітільки потім припинити застосування препарату.

У деяких пацієнтів після припинення прийому лікарського препарату Екворал виникає реакція “трансплантат проти хазяїна" (РТПХ). Реакція організму на повторне продовження лікування звичайно позитивна. Для лікування помірно вираженого хронічного захворювання, спричиненого РТПХ, застосовуються низькі дози лікарського препарату.

Ендогенний увеїт

Для досягнення ремісії рекомендується застосовувати початкову дозу 5 мг/кг/доба, розділену на дві часткові дози, які приймаються з інтервалом 12 годин. Після досягнення терапевтичного ефекту дозуможна знижувати на 0,5 -1 мг/кг/доба. В тому разі, коли клінічний стан пацієнта не погіршується, можна продовжувати зниження доз протягом 4-тижневих інтервалів до досягнення дози 2,5 мг/кг/доба.

У випадку, якщо активність запалення підвищується після зниження дози, слід підвищити дозу до того рівня, на якому запалення було можливо ще утримувати під контролем. У тих пацієнтів, в яких дія одного препарату Екворал є незадовільною, рекомендується застосовувати даний препарат разом з кортикоїдами. Якщо протягом 3 місяців застосування препарату Екворал не спостерігається покращення стану пацієнта, необхідно розпочати альтернативне лікування.

Системний червоний вовчак, полі міозит, дерматоміозит

На початку лікування рекомендується застосовувати дозу 3,5-5мг/кг/доба, розділену на два прийоми з 12-годинними інтервалами (вранці-ввечері). В тому разі, якщо клінічний ефект лікування є недостатнім, можна поступово збільшувати добову дозу в залежності від індивідуальної чутливості пацієнта; проте доза не повинна перевищувати 7,5 мг/кг/доба. Для підтримуючого лікування необхідно визначити дозу індивідуально в залежності відстану та толерантності пацієнта. Препарат Екворал можна застосовувати одночасно із низькими дозами кортикоїдів або/чи не стероїдними протиревматичними лікарськими засобами. Для досягнення повного ефекту лікування препаратом Екворал може тривати 12 тижнів.

Нефротичний синдром

У випадку, якщо функції нирок пацієнта, за винятком протеїнурії, нормальні, для досягнення ремісії рекомендується застосовувати у дорослих пацієнтів і дітей дозу 5 мг/кг/доба та 6 мг/кг/доба, відповідно. В тому разі, якщо у пацієнта спостерігається розлад функцій нирок, початкова доза не повинна перевищувати

2,5 мг/кг/доба. Пацієнтам, у яких ефект від застосуванняЕкворалу незадовільний, а передусім пацієнтам, резистентним до стероїдів, рекомендується застосовувати препарат Екворал разом з низькими пероральними дозами кортикостероїдів Якщо після 3 місяців лікування не був досягнутий задовільний терапевтичний ефект у пацієнтів, хворих на гломерулонефрит з мінімальними змінами та фокальний сегментарний гломерулосклероз, лікування препаратом Екворал слід припинити.

В тому разі, якщо після 6 місяців лікування небув досягнутий задовільний терапевтичний ефект у пацієнтів, хворих намембранозний гломерулонефрит, лікування препаратом Екворал слід припинити.

Дозу необхідно підбирати індивідуально для підтримування найнижчої дози відповідно до ефективності препарата (протеінурія) і його безпеки (насамперед відповідно до показників креатині ну в сироватці крові). Однак дози не повинні перевищувати 5 мг/кг/доба та 6 мг/кг/доба удорослих пацієнтів і дітей відповідно.

Ревматичний артрит

Доцільно, щоб початкова терапія тривала протягом 12 тижнів. Дозу 2,5 мг/кг/доба, розділену на два прийоми (вранці – ввечері), рекомендують застосовувати протягом перших 6 тижнів. Якщо клінічний ефект лікування є недостатнім, добову дозу можна поступово підвищувати у відповідності до індивідуальної чутливості пацієнта; однак, доза не повинна перевищувати 4 мг/кг/доба. Дозу для підтримуючого лікування слід визначити індивідуально в залежності від чутливості пацієнта.

Препарат Екворал можна застосовувати разом знизькими дозами кортикостероїдів або не стероїдних протиревматичних препаратів. В разі комбінованої терапії необхідно брати до уваги фармакодинамічну взаємодіюциклоспорину та не стероїдних протиревматичних засобів.

Псоріаз

Для досягнення ремісії рекомендується застосовувати початкову дозу 2,5 мг/кг/доба, розділену на дві часткові дози (вранці-ввечері). Якщо після лікування протягом одного місяця покращення стану пацієнта не спостерігається, добову дозу можна поступово підвищувати; однакдоза не повинна перевищувати 5 мг/кг/доба. У тих пацієнтів, в яких протягом 6тижнів не відбулося відповідне покращення стану при застосуванні дози 5мг/кг/доба, або в яких активна доза не відповідає наведеним вимогам безпеки, лікування препаратом Екворал слід припинити.

У пацієнтів, стан яких потребує швидкого поліпшення, необхідно застосовувати початкові дози 5 мг/кг/доба. Як тільки досягається задовільний терапевтичний результат, лікування препаратом Екворалможна припинити.

В разі наступного виникнення рецидиву, слід повторно розпочати лікування препаратом Екворал із застосуванням вже визначеної ефективної дози.

Однак деякі пацієнти потребують постійної терапії. Для підтримуючого лікування необхідно індивідуально визначити дози з дотриманням найнижчої ефективної дози, яка протене повинна перевищувати 5 мг/кг/доба.

Атопічний дерматит

Лікування має відповідати мінливості захворювання, і дози слід визначати суворо індивідуально.

Рекомендується застосовувати добові дози 2,5-5,0мг/кг, розділені на дві часткові дози, протягом не більше 8 тижнів. Якщо після застосування початкової дози

2,5 мг/кг/доба задовільний лікувальний ефект не спостерігається протягом 2 тижнів, дозу можна швидко підвищити до максимальної величини 5,0 мг/кг/доба. В особливо тяжких випадках можна досягти швидкого терапевтичного ефекту, починаючи лікування негайно з дози 0,5 мг/кг/доба. Після досягнення задовільного терапевтичного ефекту слід поступово знижувати дозу; якщо стан пацієнта дозволить повністю припинити застосування препарату Екворал, лікування слід закінчити. З можливим наступним рецидивом можна впоратися за рахунок нового курсу лікування.

Діти.Дозування удітей є аналогічним до дозування у дорослих пацієнтів. Розчин можна застосовувати у дітей віком від 1 року.

Пацієнти літнього віку.У пацієнтів літнього віку відмічається збільшена ймовірність підвищення тиску крові і креатині ну в сироватці крові на більше, ніж 50% від початкової величини після лікування протягом 3-4 місяців. Тому рекомендується, з врахуванням віку пацієнтів, додержуватися підвищеної обережності при дозуванні з одночасним спостереженням за рівнями креатині ну і циклоспорину в крові.

Пацієнти і діаліз. Дози препарату не потребують корекції впродовж та після діалізу.

Дози увипадку наявності деяких патологічних станів. Пацієнти, хворі на кістозний фіброз легень тадіабет, потребують більш високих доз препарату, ніж інші пацієнти. Циклоспоринспричиняє розвиток токсичності для центральної нервової системи у пацієнтів, хворих на гіпохолестеринемію. Тому рекомендується застосовувати нижчі дози (дозу слід зменшити на 50% у випадку зниження холестерину в сироватці крові на 50%). Повним пацієнтам слід застосовувати дози на основі розрахунку їх ідеальної ваги тіла, а не на основі їх дійсної ваги.

Спосіб застосування. Препарат застосовують перорально.

Препарат слід приймати регулярно кожні 12 годин, завжди однаково по відношенню до часу прийому їжі (перед їдою, до їди або між прийомами їжі).

Протягом однієї години перед і після застосування препарату не рекомендується пити грейпфрутовий сік.

Спостереження за рівнямициклоскпорину в крові.

Спостереження за рівнями циклоспорину в крові єневід'ємною складовою частиною лікування, яке проводиться. Для спостереження зарівнями циклоспорину у цільній крові перевага віддається застосуванню методів, які використовують специфічні моноклональні антитіла (вимірювання рівнів оригінального лікарського засобу), хоча для вказаної мети можна застосовувати також метод ВПРХ. Початкове спостереження у паціентів безпосередньо після трансплантації можна проводити або за допомогою специфічних моноклональнихантитіл, або шляхом одночасної оцінки як специфічними, так і неспецифічнимимоноклональними антитілами з метою забезпечення дозування, яке гарантує відповідну імуносупресію. На практиці звичайно визначають концентраціїциклоспорину методом RІА в пробах цільної крові, а саме під час наявності найнижчих рівнів, тобто перед застосуванням наступної дози. Методом RІА з використанням неспецифічних моноклональних антитіл визначається концентраціяциклоспорину та його метаболітів. Терапевтичні діапазони рівнів точно невизначені, стандартний діапазон визначає завод-виробник, який постачає набори. Рівні циклоспорину визначаються протягом перших двох тижнів після трансплантації двічі на добу, протягом третього- шостого тижня - раз натиждень, під час амбулаторного спостереження пацієнта - раз в 2-3 місяці. Увипадку зміни дози контроль проводять не раніше ніж через два дні. Терапевтичний діапазон у хворих з ауто імунними захворюваннями є не уніфікованим, а індивідуальним. Концентрація циклоспорину в крові є лише однимз багатьох факторів, які визначають клінічний стан пацієнта, і тому наведені результати разом з рештою клінічних параметрів є лише даними, якими керуються при зміні дозування.

Побічна дія. Побічна дія, як правило, залежить від дозування і при його зниженні спостерігається позитивна реакція. Найчастіше з’являються гіпертрихоз, тремтіння, розлад функцій нирок, гіпертензія (особливо у пацієнтів після трансплантації серця), порушення функцій печінки, втомленість, гіпертрофія ясен, розлади функції травного тракту (відсутність апетиту, нудота, блювання, біль у животі, діарея) та пекучий більв кінцівках (звичайно протягом першого тижня лікування).

Нефро токсичність циклоспорину може досягти різного ступеня тяжкості. Вона звичайно розвивається через 2-3 місяці після трансплантації і зникає, як правило, після зниження дози. Більш виразнанефротоксичность із швидким підвищенням рівня сечовини та креатині ну, яку необхідно відрізняти від відторгнення тканини, може спостерігатися через порівняно короткий час після трансплантації. Лише у деяких пацієнтів одночасно може спостерігатися нефро токсичність разом з відторгненням, які також позитивно реагують на зниження дози. Протягом лікування циклоспорином може спостерігатися також хронічна прогресуюча нефро токсичність, яка відзначається виразним розладом функцій нирок та їх морфологічними змінами (інтерстиціальний фіброз з одночасною атрофією канальців). Іноді спостерігаються також токсичнатубулопатія, перитубулярний капілярний застій, артеріолопатія та фокальнийінтерстиціальний фіброз з одночасною атрофією канальців. Симптоми хронічноїнефротоксичності виникають звичайно в результаті тривалого застосування високих доз, а також у випадку тривалої наявності високих постійних рівнів (troughlevels) циклоспорину в крові, причому вони можуть стати необоротними.

Наявність гіпертензії (11,2-50%) залежить від багатьох факторів, і на неї впливають стан здоров’я пацієнта (стан функцій нирок, супутнє захворювання серця) та лікарські препарати, які одночасно застосовуються (стероїди та ін.). Тому важко визначити причиннийзв’язок між наявністю гіпертензії і лікуванням циклоспорином. Гіпертензія спостерігається приблизно в 50% пацієнтів після трансплантації нирки і у більшості пацієнтів після трансплантації серця.

Крім нефротоксичності і гіпертензії до найчастіших побічних ефектів належать гіпертрихоз і тремор. Тремор і гірсутизм спостерігаються в 21-55% пацієнтів після трансплантації нирки, печінки і серця.

Гіперплазія ясен спостерігається в 4-16% пацієнтів після трансплантації. Після припинення лікування циклоспориномвідбувається регресія або симптоми повністю зникають через 1-2 місяці.

Гепато токсичність (4%) спостерігалася при застосуванні високих доз циклоспорину. Тимчасове підвищення білірубіну в сироватці крові протягом перших місяців лікування відбувалося в 20% пацієнтів після трансплантації нирки. Підвищення рівня ферментів печінки спостерігається не так часто. Підвищення рівня білірубіну і ферментів печінки спостерігається у сполученні з концентраціями циклоспорину, які перевищують 500ng/ml, та пероральними дозами понад 17 мг/кг/доба. Клінічне значеннягепатотоксичності, спричиненої циклоспорином, є набагато меншим в порівнянні з клінічним значенням нефротоксичності.

Не дуже часто спостерігаються головний біль, акне, висипання алергічного походження, розлади функцій печінки (несимптоматична гепато токсичність), гіперкаліємія (розгубленість, аритмії, відчуття відсутності чутливості та набрякання рук, ніг або губ, утруднене дихання, нервозність, втомленість і слабкість, відчуття важких нижніх кінцівок), гіперурикемія, гіпомагніємія (судоми), розлади травного тракту (відсутність апетиту, нудота, блювання, більш рідкий кал), підвищення вагитіла, набряки, панкреатит та малігнізація (передусім шкіри). Аритмія буває, якправило, першим симптомом гіперкаліємії, і її можна виявити за допомогою ЕКГобстеження. Гіперкаліємія іноді може бути пов’язана з гіперхлоремічнимметаболічним ацидозом. У виняткових випадках лейкопенія, тромбоцит опені іноді можуть бути пов’язані з мікроангіопатичною гемолітичною анемією, гіперліпідемію, лімфопроліферативними розладами, симптомами енцефалопатії (розгубленість, порушення зору, слуху, рухливості, зниження розпізнавальної здатності).

Спостерігали також наявність злоякісних новоутворень і лімфопроліферативних розладів (передусім лімфом,1%-6%), однак їх частота і розподіл були подібними до частоти і розподілу, які спостерігаються у пацієнтів, котрих лікували класичним способом. При лікуванніциклоспорином спостерігали, крім того, значну кількість злоякісних новоутворень шкіри, включаючи базаліому, епідермоїдний рак, саркому Капоші, кератоакантомита злоякісну меланому. При розвитку лімфопроліферативних розладів у пацієнтів з псоріазом відмічалося їх досить швидке усунення після припинення терапії.

Протипоказання. Підвищена чутливість доциклоспорину або інших компонентів препарату. Застосування у дітей віком до 1року.

У випадку показань, не пов’язаних з трансплантаціями, препарат заборонено застосовувати у пацієнтів з тяжкими розладами функцій нирок (за винятком нефротичного синдрому) або печінки, у пацієнтів з гіпертензією, в яких спостерігається недостатня реакція на відповідне лікування, у пацієнтів з інфекціями, які не піддаються контролю (головним чином, оперізувальний лишай з ризиком генералізації захворювання івітряна віспа), а також у пацієнтів із злоякісними пухлинами. У випадку ревматичного артриту препарат не слід призначати пацієнтам віком до 18 років.

Одночасне лікування препаратами, які містятьтакролімус.

Передозування. Досвід з гострим передозуванням циклоспорину мінімальний.

Слід почати з симптоматичного лікування і проводити звичайні підтримуючі заходи, як і при передозуванні іншими лікарськими засобами. Циклоспорин можна усунути з тіла людини тільки неспецифічними прийомами, включаючи промивання шлунка, тому що досягти цього неможна шляхом діалізу або гемоперфузії при застосуванні активованого вугілля. Симптоми нефротоксичності або гепатотоксичності у більшості випадків зникнуть після зниження дози.

Особливості застосування.

Вагітність і лактація

Враховуючи те, що поки немає у розпорядженні результатів контрольованих досліджень увагітних пацієнток, препарат Екворал слід застосовувати під час вагітності тільки в обгрунтованих випадках. Циклоспорин проникає через плацентарний бар’єр. Ретроспективні дослідження, проведені у 116 вагітних жінок, які одержували циклоспорин під час вагітності, показали, що передчасні пологи відбулися в 47% обстежених жінок. 90% жінок були після трансплантації, і більшість з них приймала циклоспорин протягом всієї вагітності. В більшості вагітностей спостерігалися ускладнення (пре еклампсія та еклампсія, вади плодів, в результаті яких у 2 випадках відбулася втрата плода (1,7%). Відмічалися також ускладнення у новонароджених (27%). Проте зв’язок з лікуванням циклоспорином небув доведений.

Циклоспорин проникає у материнське молоко. Тому при лікуванні препаратом Екворал слід припинити годування груддю через потенційний ризик значних негативних впливів на дитину (гіпертензія, нефро токсичність, аномалії розвитку).

Препарат не впливає негативно навиди діяльності, які потребують підвищеної зосередженості.

Взаємодія з їжею

У випадку прийому циклоспоринуразом з їжею може спостерігатися зниження або підвищення концентраціїциклоспорину в крові в результаті впливу на абсорбцію. У деяких випадках абсорбція залишиться без змін. Щоб забезпечити однакову абсорбцію протягом застосування циклоспорину, необхідно приймати препарат завжди однаково по відношенню до часу прийому їжі.

Їжа з високим вмістом жиру може сприяти індукції ліпази печінки, в результаті чого підвищується концентраціяциклоспорину в крові.

Флавонові речовини, які є вгейпфрутовому соку, діють на цитохром СУР 3А. Через це не рекомендується питигрейпфрутовий сік за одну годину до прийому препарату та одну годину по тому.

Вживання великої кількості сильно концентрованих алкогольних напоїв може сприяти підвищенню рівнів циклоспорину вкрові у пацієнтів після трансплантації нирки.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Лікарські засоби, які здатні підвищуватинефро токсичність циклоспорину.

Аміно глікозидні антибіотики, амфотерицин Б, кетоконазол, триметоприм, мелфалан, ципрофлоксацин, колхіцин, цефалоспоринові антибіотики, не стероїдніпротизапальні засоби, і АСЕ інгібітори, циметидин, ранітидин, такролімус.

Лікарські препарати, які здатні підвищувати дію циклоспорину

Хінідин і його деривати, теофілін ійого деривати, валпроат натрію і його деривати.

Лікарські препарати, які здатні підвищувати концентрацію циклоспорину в крові за рахунок інгібування ферментів (головним чином, цитохрому СУР ІІІ А), які беруть участь у його метаболізмі і виділенні.

Пероральні протизаплідні засоби, глюкокортикоїди, макролідові антибіотики (еритроміцин, іосаміцин, кларитроміцин), імідазолові і триазолові протигрибкові засоби (метронідазол, флюконазол, ітраконазол, кетоконазол), антагоністи

Н₂ -рецепторів (ранітидин, циметидин), антагоністи кальцію (дильтиазем, нифедипін, нимодипін, никардипін, верапаміл), флюорохінолон, пристонаміцин, доксициклін, пропафенон, алопуринол, бромокриптин, даназол, метоклопрамід.

При одночасному застосуванні вищезгаданих лікарських засобів і циклоспорину спостерігається підвищена частота побічних ефектів, насамперед нефро токсичність.

Лікарські препарати, які здатні знижувати концентрацію циклоспорину в крові за рахунок індукції ферментів, насамперед цитохрому СУР 3А, які відповідають за метаболізм і виділенняциклоспорину

Проти епілептичні засобинебарбітуратного походження (фенітоїн, карбамазепін), барбітурати, бензодіазепіни, бутирофенон і його деривати, гестагени і естрогени, включаю чиїх сполуки, октреотид, тіклопідин, аміноглютетимід, фенотіазин, рифампіцин, ізоніазид, метамізол, триметоприм і сульфамідин, який вводиться внутрішньо венно, а також препарати, які містять Hypericum perforatum (звіробій пронзеннолистий).

Слід обережно одночасно застосувати вищенаведені лікарські засоби іпрепарат Екворал, при їх застосуванні необхідно частіше спостерігати за рівнямициклоспорину в крові і рівенями креатині ну в сироватці крові.

Лікарські препарати, що підвищують ризик появи міопатії при їх одночасному застосуванні з циклоспорином

Лов астатин, колхіцин.

При одночасному прийоміциклоспорину з колхіцином і лов астатином підвищується ризик появи міопатій. Увипадку, якщо при застосуванні комбінації вищезгаданих препаратів з’явиться біль у м’язах або м’язова слабкість, необхідно визначити рівень креатинкінази, бо існує ризик виникнення рабдоміолізу і гострої ниркової недостатності.

З урахуванням того, що ніфедипінможе спричинити гіпертрофію ясен, його не слід застосовувати у пацієнтів, вяких ясна були уражені під час лікування циклоспорином.

При лікуванні циклоспорином може знизитися ефективність вакцинації. Тому при лікуванні препаратом Екворал слід уникати застосування живих, ослаблених вакцин.

З оглядом на те, що препаратЕкворал може іноді викликати гіперкаліємію або може спричинити загострення вже існуючої гіперкаліємії, слід приділяти підвищену увагу прийому препаратів, якімістять калій, або препаратів, що сприяють підвищенню рівня калію в сироватці. Через це рекомендується слідкувати за рівнями калію в сироватці особливо у пацієнтів із значним порушеннями функції нирок.

При прийомі комбінації препарартівциклоспорин/ іміпенем/ циластатин необхідно брати до уваги підвищення концентрації циклоспорину, який викликає симптоми невротоксичності (розгубленість, тремтіння, збудження). Тому необхідно частіше слідкувати зарівнем циклоспорину в крові при застосуванні вищенаведеної комбінації препаратів, а також спостерігати за загальним станом пацієнта з метою попередження можливих розладів центральної нервової системи.

При одночасному прийоміциклоспорину і інших імунодепресивних препаратів підвищується ризик виникнення інфекційних і лімфопроліферативних захворювань. Тому не слід застосовуватициклоспорин одночасно з вищенаведеними лікарськими препаратами, за виняткомкортикоїдів (низькі дози препарату преднізон) і азатіоприну. При одночасному прийомі циклоспорину і вищенаведених лікарських препаратів необхідно відповідно знизити дози циклоспорину. У випадку застосування комбінації всіх трьох препаратів необхідно вести спостереження за пацієнтом з урахуванням вищезгаданого ризику.

Умови та термін зберігання. Препарат зберігати при температурі 20 - 25 º С в недоступному для дітей місці. При температурі, нижчій 20º С, розчин може помутніти. В такому випадку рекомедуєтьсяпрепарат підігріти до 25º С, щоб досягти його попереднього стану. Можливе помутніння не впливає на дію та дозування препарату.

Забороняється зберігати препарат у прохолодному місці, його слід берегти від замерзання.

Термін зберігання – 2 роки. Источник

Після першого відкриття флакону препарат необхідно використати впродовж 2 місяців.