ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ГРАСТИМ
(GRASTIM)
Загальна характеристика:
міжнародна назва: filgrastim;
основні фізико-хімічні властивості: прозора безбарвна рідина;
склад: 1 мл розчину містить людського гранулоцитарного колонієстимулюючогофактору (G-CSF) 0,3 мг ;
допоміжні речовини: сорбітол, полісорбат 80, натрію ацетату тригідрат, кислота оцтова льодяна, вода для ін’єкцій.
Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.
Фармакотерапевтична група. Цитокіни та імуномодулятори. Колонієстимулюючі фактори. КодАТС L03А A02.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Філграстим –високо очищений неглікозидований білок, який складається з 175 амін окислот. Він виробляється лабораторним штамом бактерії Escherichia coli, в яку методами генної інженерії введений ген гранулоцитарного колонієстимулюючого фактору людини.
Людський гранулоцитарний колонієстимулюючийфактор – глікопротеїн – регулює створення функціонально активних нейтрофільнихгранулоцитів та їх вихід у кров з кісткового мозку. Філграстим значно збільшує число нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові вже протягом перших 24годин після введення і одночасно викликає деяке збільшення числа моноцитів.
Збільшення кількості нейтрофільнихгранулоцитів при застосуванні препарату в діапазоні рекомендованих доз залежить від величини дози. Їх функціональні властивості нормальні або посилені, про що свідчать результати дослідження хемотаксису і фагоцитозу. По закінченні лікування препаратом число нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові знижується на 50 % протягом 1 – 2 днів і до нормального рівня - протягом 1 – 7 днів.
Застосування філграстиму значно зменшує частоту, тяжкість та тривалість нейтропенії у хворих після хіміотерапіїцитостатиками або мієлоаблативної терапії з наступною пересадкою кісткового мозку.
Застосування філграстиму, як первинне, так іпісля хіміотерапії, активує клітини-попередники гемоцитів периферичної крові (КПГПК). Ці ауто логічні КПГПК можно забирати у хворого і вводити йому після лікуванняцитостатиками у високих дозах або замість пересадки кісткового мозку, або як доповнення до неї. Введення КПГПК прискорює відновлення кровотворення, зменшує небезпеку геморагічних ускладнень і потребу в переливанні тромбоцитарної маси.
У дітей та дорослих з тяжкою хронічноюнейтропенією філграстим стабільно збільшує число нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові та знижує частоту інфекційних ускладнень.
Фармакокінетика. Всмоктування: як при внутрішньо венному, такі при підшкірному введенні препарату спостерігається позитивна лінійна залежність його концентрації в плазмі крові від дози. Після підшкірного введення рекомендованих доз препарату концентрація в сиворотці крові перевищує 10 нг/мл протягом 8 – 16 годин; об’єм розподілення в крові становить близько 150 мл/кг.
Виведення: як після підшкірного, так і після внутрішньо венного введення елімінація препарату з організму відповідає кінетиці 1-го порядку. Середнє значення періоду напів виведення філграстиму із сироватки крові становить близько 3,5 годин, а швидкість кліренса дорівнює приблизно 0,6 мл/хв. на 1 кг. Безперервне введення шляхом інфузії протягом 28 днів хворим, що одужують після ауто логічної пересадки кісткового мозку, не супроводжувалося ознаками кумуляції і збільшення періоду напів виведення препарату.
Показання для застосування. Для зменшення тривалості і частоти виникнення нейтропенії, яка супроводжується фебрильною реакцією у хворих, що отримують хіміотерапію цито токсичними засобами з приводу не мієлоїдних злоякісних захворювань, а також для скорочення тривалості нейтропенічнихклінічних наслідків у хворих, що отримують мієлоаблативну терапію з наступною пересадкою кісткового мозку.
Мобілізація ауто логічних КПГКП, у тому числі після мієлосупресивної терапії, для прискорення відновлення гемопоезу шляхом введення цих клітин після мієлосупресії або мієлоаблації.
Довготривала терапія, спрямована на збільшення кількості нейтрофільних гранулоцитів, зниження частоти і тривалості інфекційних ускладнень у дітей і дорослих з тяжкою уродженою, періодичною або злоякісною нейтропенією (абсолютне число нейтрофільних гранулоцитів < 500 в 1 мм2) та тяжкими або рецидивуючими інфекціями в анамнезі.
Спосіб застосування та дози. Режим дозування дорослим та дітям визначається лікарем індівідуально залежно від стану хворого.
При проведенні цитотоксичної хіміотерапії за стандартними схемами препарат призначають по 500 000 ОД (5 мкг) на 1 кг маситіла, 1 раз на добу.
Грастим можна вводити щоденно шляхом підшкірних ін’єкцій у дозі 5-12 мкг на кг маси тіла або нетривалих (30хвилинних) внутрішньо венних крапельних інфузій в 5 % розчині глюкози в дозі 5-10 мкг на кг маси тіла.
Грастим можна вводити щоденно доти, доки кількість нейтрофільних гранулоцитів не досягне очікуваних нормальних значень. Тривалість лікування може становити до 14 днів залежно від типу, доз і схеми проведення цитотоксичної хіміотерапії.
На фоні проведення цитотоксичної хіміотерапії збільшення числа нейтрофільних гранулоцитів спостерігається звичайно через 1 – 2 дні після початку лікування Грастимом. Однак для досягнення стабільного терапевтичного ефекту необхідно продовжувати терапію доти, доки кількість нейтрофільних гранулоцитів не досягне нормальних значень. Не рекомендується відміняти Грастим передчасно, до досягнення необхідного мінімального значення кількості нейтрофільних гранулоцитів.
При мієлоаблативній терапії з послідуючою пересадкою кісткового мозку початкову дозу 1 000 000 ОД (10 мкг)/кг на добу вводять внутрішньо венно крапельно протягом 30 хвилин або 24 годин або 1 000 000ОД (10 мкг)/кг на добу шляхом безперервної підшкірної інфузії протягом 24годин. Грастим необхідно розвести в 20 мл 5 % розчину глюкози; першу дозу слід вводити не раніше ніж через 24 години після цитотоксичної хіміотерапії або пересадки кісткового мозку. Ефективність і безпека застосування Грастиму понад 28 днів у хворих після пересадки кісткового мозку і у хворих, що отримують цитотоксичну хіміотерапію, не встановлені.
Після того, як пройде момент максимального зниження числа нейтрофільних гранулоцитів, добову дозу слід від корегувати залежно від динаміки їх кількості: якщо кількість нейтрофільних гранулоцитів перевищує 1000 в 1 мм3 протягом 3 днів поспіль, дозу Грастимузнижують до 500 000 ОД (5 мкг)/кг на добу; потім, якщо абсолютне числонейтрофільних гранулоцитів перевищує 1000 в 1 мм3 також протягом 3днів, Грастимом припиняють. Якщо у процесі лікування абсолютне числонейтрофільних гранулоцитів знижується < 1000 в 1 мм3, дозуГрастиму слід підвищити знову відповідно до приведеної схеми.
Для активації КПГКП, яка проводиться як самостійна терапія, вводять по 1 000 000 ОД (10 мкг)/кг на добу шляхом безперервної 24-годинної внутрішньо венної інфузії або підшкірного введення 1раз на добу, протягом 6 днів поспіль (для інфузій Грастим розводять у 20 мл 5 % розчину глюкози). Рекомендується проводити три лейкоферези поспіль – на 5-й,6-й та 7-й дні.
Для мобілізації КПГКП після мієлосупресивноїхіміотерапії вводять по 500 000 ОД (5 мкг)/кг на добу шляхом щоденних ін’єкцій, починаючи з 1-го дня після завершення хіміотерапії доти, доки числонейтрофільних гранулоцитів не пройде очікуваний мінімум і не досягне нормальних значень. Лейкаферез слід проводити протягом періоду, коли абсолютне числонейтрофільних гранулоцитів збільшується з < 500 до > 5000 в 1 мм3. Хворим, яким не проводилася інтенсивна хіміотерапія, достатньо одноголейкафереза. В інших випадках рекомендується проводити додаткові лейкоферези.
При вродженій нейтропенії Грастим вводять у початковій дозі 1 200 000 ОД (12 мкг)/кг на добу підшкірно, одноразово або розподіляючи добову дозу на декілька введень.
При ідеопатичній або періодичній нейтропенії– по 500 000 ОД (5 мкг)/кг на добу підшкірно одноразово або за декілька введень.
Хворим з тяжкою хронічною нейтропенієюГрастим слід вводити щоденно підшкірно доти, доки число нейтрофільнихгранулоцитів не буде стабільно перевищувати 1500 в 1 мм3. Після досягнення терапевтичного ефекту слід визначити мінімальну ефективну підтримуючу дозу. Для підтримки необхідного числа нейтрофільних гранулоцитів потрібне тривале щоденне введення препарату. Через 1 – 2 тижні лікування початкову дозу можна подвоїти або удвічі знизити залежно від реакції хворого натерапію. У подальшому кожні 1 - 2 тижні можна проводити індивідуальну корекцію дози для підтримки середнього числа нейтрофільних гранулоцитів у діапазоні 1500- 10 000 в 1 мм3. У хворих з тяжкими інфекціями можна застосовувати схему з більш швидким підвищенням дози. У клінічних дослідженнях у 97 % хворих, які позитивно реагували на лікування, повний терапевтичний ефект спостерігався при застосуванні препарату в дозах до 24 мкг/кг на добу. Не встановлена безпека застосування Грастиму при тривалому лікуванні хворих з тяжкою формою хронічноїнейтропенії в дозах, які перевищують 24 мкг/кг на добу.
Грастим не слід розбавляти сольовими розчинами; при необхідності можна розводити в 5 % розчині глюкози. РозведенийГрастим може адсорбуватися склом і пластмасами; однак правильно розведений препарат сумісний зі склом і деякими пластмасами, у тому числі полівінілхлоридом, поліолефіном (сополімер поліпропілену і поліетилену) і поліпропіленом. Якщо Грастим розводять до концентрації менше 1 500 000 ОД (15мкг) в 1 мл, то в розчин слід додати альбумін сироватки крові людини, щоб кінцева концентрація становила 2 мг/мл. Наприклад, при кінцевому об’ємі розчину 20 мл сумарні дози Грастиму менше 30 000 00 ОД (300 мкг) слід вводити з додаванням 0,2 мл розчину альбуміну сироватки крові людини. Ні в якому разі не рекомендується розводити препарат до кінцевої концентрації менше 200 000 ОД (2мкг) в 1 мл.
Розведені розчини Грастиму слід готувати нераніше ніж за 24 години до використання і зберігати в холодильнику при температурі 2 - 8 оС. Флакони з препаратом можна використовувати лише для одноразового введення.
Побічна дія. У хворих, що отримують цитотоксичну хіміотерапію, лікування Грастимом часто супроводжується болем у кістках та м’язах. У більшості випадків біль знімається прийомом звичайних аналгетиків. Упо одиночних випадках побічні ефекти проявляються розладом сечовиведення. Єокремі повідомлення про зниження артеріального тиску.
Часто може спостерігатися оборотне, дозозалежне і, як правило, слабо- або помірно виражене підвищення концентрації лактатдегідрогенази, лужної фосфатази, рівня сечової кислоти іg-глутамілтрансфер ази в крові.
Число лейкоцитів 100 000 в 1 мм3і вище спостерігалося менше ніж у 5 % хворих, які отримували Грастим у дозах вищих за 300 000 ОД (3 мкг) на добу. Про будь-які негативні ефекти, безпосередньо пов’язані з таким високим лейкоцитозом, не повідомлялось.
Грастим не збільшував частоту побічних реакцій при цитотоксичній хіміотерапії. Побічні ефекти, такі як нудота, блювання, алопеція, діарея, анорексія, запалення слизових оболонок, головний біль, кашель, висипи на шкірі, загальна слабкість, біль у горлі, запор, з однаковою частотою відмічались у хворих, які отримували Грастим і хіміотерапію абоплацебо і хіміотерапію.
Інколи у хворих, які отримували високодозовухіміотерапію з наступною ауто логічною пересадкою кісткового мозку, відмічалисьсудинні порушення (венооклюзивна хвороба і порушення водно-електролітного обміну), але не встановлений зв’язок їх виникнення з застосуванням Грастиму.
Відомі поодинокі випадки розвитку реакції алергічного типу, причому половина з них були пов’язані з введенням першої дози. Ці випадки частіше спостерігалися після внутрішньо венного застосування препарату. Іноді повторне лікування супроводжувалося рецидивом симптомів алергії.
У хворих з тяжкою формою хронічноїнейтропенії описані побічні реакції на Грастим.
Найбільш частими побічними реакціями єбіль у кістках і генералізований кістково-м’язовий біль, збільшення розмірів селезінки, тромбоцит опенія; головний біль і діарея на початку лікуванняГрастимом та анемія і носові кровотечі при тривалому використанні препарату.
Побічні ефекти, можливо, обумовлені застосуванням Грастиму, відмічалися у менше ніж 2 % хворих з тяжкою формою хронічної нейтропенії і проявлялися реакціями в місці ін’єкції, збільшенням розмірів печінки, болю в суглобах, випаданням волосся, остеопорозом, висипаннями на шкірі, васкулітом , протеїнурією та гематурією.
Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату або його компонентів; тяжка вроджена нейтропенія (синдром Костмана) з цитогенетичними порушеннями.
Передозування. Симптоми передозування Грастиму невідомі. Через 1 –2 дні після припинення лікування препаратом кількість циркулюючих нейтрофільнихгранулоцитів звичайно знижується на 50 %, а через 1 – 7 днів – повертається до нормальних показників.
Особливості застосування. Людський гранулоцитарний колонієстимулюючийфактор сприяє росту мієлоїдних клітин in vitro. Аналогічний ефект in vitro може спостерігатися і у деяких не мієлоїдних клітинах. Безпека і ефективність застосування Грастиму у хворих з мієлодисплазією, гострим і хронічним мієлолейкозом не встановлена. Через можливе потенціювання пухлинного росту застосовувати Грастим при злоякісних захворюваннях мієлоїдного характеру та прибудь-якому мієлопроліферативно му захворюванні слід з обережністю.
У клінічних дослідженнях Грастиму брала участь невелика кількість хворих похилого віку, але спеціальних досліджень уцій віковій групі не проводилося, тому дати рекомендації щодо дозування препарату у хворих похилого віку неможливо.
Під час лікування Грастимом необхідно регулярно контролю вати кількість лейкоцитів: якщо вона перевищить 50 000 в 1 мм3, лікування препаратом слід негайно припинити. Якщо препарат застосовують для мобілізації КПГКП, лікування припиняють при числі лейкоцитів вище 100 000 в 1мм3.
Особливої обережності слід дотримуватись при лікуванні хворих, які отримують високодозову хіміотерапію. Моно терапіяГрастимом не запобігає тромбоцит опенії і анемії, обумовлених мієлосупресивноюхіміотерапією, проте дає змогу застосовувати більш високі дози хіміопрепаратів, внаслідок чого у хворого виникає високий ризик розвитку тромбоцит опенії і анемії. Рекомендується регулярно визначати кількість тромбоцитів і показник гематокриту. Особливу обережність слід проявляти при застосуванні однокомпонентних схем, які здатні викликати глибоку тромбоцит опенію.
Особливу увагу слід приділяти діагностиці тяжких форм хронічної нейтропенії. Перед лікуванням показано проведення розгорнутого аналізу крові з підрахунком лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, а також дослідження морфологічного складу кісткового мозку і каріотипу.
Якщо у хворих з синдромом Костнеравиявляються цитогенетичні порушення, слід ретельно зважити ризик і користь від продовження терапії Грастимом; при виявленні мієлодиспластичного синдрому або лейкозу лікування препаратом слід припинити. Хворим з синдромом Костнерарекомендується кожні 12 місяців проводити морфологічні і цитогенетичні дослідження кісткового мозку.
Необхідно ретельно контролю вати кількість тромбоцитів у периферичній крові. Особливо під час перших тижнів лікуванняГрастимом. Якщо у хворого виявлена тромбоцит опенія (число тромбоцитів стабільно нижче 100 000 в 1 мм3), то слід вирішити питання про тимчасове припинення лікування або зниження дози.
Збільшення розмірів селезінки є прямим наслідком лікування Грастимом, тому необхідно регулярно проводити пальпацію живота. При зниженні дози препарату збільшення розмірів селезінки гальмується іне прогресує; 3 % хворих потребували проведення спленектомії.
У невеликої кількості хворих виявляли гематурію і протеїнурію. Для контролю за ними необхідно регулярно проводи тилабораторне дослідження сечі.
Безпека і ефективність застосування препарату у новонароджених і хворих з ауто імунною нейтропенією не встановлена.
У хворих, яким у минулому проводили активнумієлосупресивну терапію, може не відбуватися достатньої активації КПГКП до рекомендованого рівня (2×106 CD34-позитивних клітин/кг) або прискорення нормалізації числа тромбоцитів.
Деякі цитостатики мають особливу токсичність відносно КПГКП і можуть негативно впливати на їх мобілізацію. Такі засоби, якмелфалан, кармустин (BCNU) і карбоплатин, якщо їх призначали протягом тривалого часу до спроби мобілізації КПГКП, можуть знижувати її ефективність. Проте застосування мелфалану, карму стину і карбоплатину разом з Грастимом виявилося ефективним при активації КПГКП. Якщо планується пересадка КПГКП, рекомендується проведення мобілізації стволових клітин на початку курсу лікування. Особливу увагу слід звернути на число клітин-попередників, активованих у таких хворих до застосування високодозової хіміотерапії. Якщо результати мобілізації відповідно до вищенаведених критеріїв недостатні, слід розглянути альтернативні методи лікування, які не потребують використання клітин-попередників.
Хворим на остеопороз і супутню патологію кісток, які отримують постійне лікування Грастимом протягом 6 місяців і більше, показано проведення контролю за густиною кісткової речовини.
Дослідження із застосування Грастиму ухворих з тяжкими порушеннями функції нирок або печінки не проводили, тому його застосування для лікування цієї групи хворих не рекомендується.
Дію Грастиму у хворих зі значно зниженою кількістю мелоїдних клітин-попередників не вивчали. Грастим збільшує числонейтрофільних гранулоцитів шляхом дії перш за все на їх клітини-попередники. Тому у хворих зі зниженим вмістом клітин-попередників (наприклад, які отримували інтенсивну променеву хіміотерапію) ступінь підвищення числанейтрофільних гранулоцитів може бути нижчий.
Вплив Грастиму на реакцію “трансплантат проти хазяїна” не встановлений.
Безпека застосування Грастиму під час вагітності не встановлена. В експериментальних дослідженнях на тваринах не отримано даних щодо тератогенності Грастиму, хоча спостерігалася підвищена частота викиднів; однак аномалій розвитку не виявлено. При призначенні Грастимувагітним слід спів ставити очікуваний терапевтичний ефект для майбутньої матеріз можливим ризиком для плода. Невідомо чи проникає Грастим у грудне молоко, тому застосовувати його в період годування груддю не рекомендується.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Не встановлена безпека та ефективність введенняГрастиму в один день з мієлосупресивними цито токсичними хіміо препаратами. Зважаючи на чутливість мієлоїдних клітин, які швидко діляться, домієлосупресивної цитотоксичної хіміотерапії, призначати Грастим в інтервалі 24години до і після введення цих препаратів не рекомендується. Клінічні дослідження можливої взаємодії з іншими гемопоетичними факторами росту іцитокінами не проводились.
Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці, при температурі 2-8 °С. Не заморожувати. Источник
Термін придатності – 2 роки.